抗體偶聯(lián)藥物（ADC）投資研究框架

1、核心觀點(diǎn)ADC已成抗體藥研發(fā)新熱門，靶向遞送毒性小分子實(shí)現(xiàn)臨床優(yōu)效抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外抗體藥物研發(fā)的新熱門方向，截至2020.09共有9款A(yù)DC藥物獲批上市，2019年Adcetris銷售額6.28億美元（同比+32%），Kadcyla銷售額13.93億 瑞郎（同比+42%）。ADC是將毒素小分子偶聯(lián)到抗體上，從而實(shí)現(xiàn)抗體的高靶向性與細(xì)胞毒藥物的高毒性相結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)更高效、精準(zhǔn)地殺傷腫瘤。ADC在特定適應(yīng)癥上已顯示出更加優(yōu) 秀的臨床療效，如Kadcyla用于HER2+乳腺癌二線治療優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)用卡培他濱、輔助治療優(yōu)于曲妥珠單抗；Adcetris用于cHL等多種血液瘤優(yōu)于化療

2、；且不良反應(yīng)可控，安全性可接受。技術(shù)進(jìn)步解除桎梏，ADC應(yīng)用潛力大傳統(tǒng)ADC藥物治療窗窄、適應(yīng)癥范圍小，多用于血液瘤和小部分實(shí)體瘤，限制了該類藥物的放量。新一代ADC技術(shù)演化方向是通過(guò)尋找新靶點(diǎn)、新毒性小分子，優(yōu)化linker設(shè)計(jì)、均一化 DAR等思路實(shí)現(xiàn)應(yīng)用范圍的擴(kuò)大和治療窗的拓寬。技術(shù)逐步成熟之后，ADC有望成為適用瘤種豐富、高效、低毒的新型抗體藥，應(yīng)用潛力巨大。部分國(guó)內(nèi)ADC先鋒介紹國(guó)內(nèi)ADC藥物研發(fā)火熱，數(shù)十家企業(yè)布局，進(jìn)度快者已推進(jìn)至臨床后期，其中不乏潛力先鋒。恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403為抗c-Met的新靶點(diǎn)ADC，具有肺癌、肝癌、胃食管癌等多個(gè)癌種的開 發(fā)前景，且有克服EGFR-

3、TKI耐藥的潛力，目前正在開展國(guó)內(nèi)I期臨床試驗(yàn)，且已獲批美國(guó)臨床；浙江醫(yī)藥早于2013年就與美國(guó)Ambrx公司達(dá)成合作，借助其蛋白質(zhì)藥物平臺(tái)開發(fā)具有me- better潛力的HER2-ADCARX788和新穎靶點(diǎn)的抗CD70-ADCARX305，其抗HER2-ADC已進(jìn)入II/III期臨床；榮昌生物提交了國(guó)內(nèi)首個(gè)HER2-ADC的上市申請(qǐng)，并且在適應(yīng)癥差異 化布局方面頗有建樹。投資建議：人無(wú)我有，人有我優(yōu)ADC類藥物已經(jīng)成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外抗體藥研發(fā)的熱門方向，部分熱門靶點(diǎn)賽道擁擠，若要?jiǎng)俪鰟t需要具有差異化的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，包括：人無(wú)我有：即開發(fā)新靶點(diǎn)，或?qū)σ延邪悬c(diǎn)開發(fā)差異化的臨床適應(yīng)癥；人有我優(yōu)：擁有先

4、進(jìn)的技術(shù)平臺(tái)，可以通過(guò)技術(shù)升級(jí)實(shí)現(xiàn)已有靶點(diǎn)的Me-better或Me-best，研發(fā)出同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥中具最佳有效性或安全性的藥物。風(fēng)險(xiǎn)分析研發(fā)、審批進(jìn)度不達(dá)預(yù)期；藥品降價(jià)超預(yù)期。請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明21、靶向遞送毒性小分子的“生物導(dǎo)彈”成為熱門新方向1.1、案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADCKadcyla1.2、案例2：血液瘤ADC代表Adcetris1.3、近期獲批上市ADC藥物巡禮2、多種技術(shù)改進(jìn)方案持續(xù)優(yōu)化ADC3、國(guó)內(nèi)部分ADC先鋒4、投資建議5、風(fēng)險(xiǎn)分析靶向遞送毒性小分子的“生物導(dǎo)彈”成為熱門新方向SeattleAdcetrisBrentuximab Vedotin2011/8/19

5、請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明4CD30MMAE羅氏（Genentech）Kadcylaado-Trastuzumab2013/2/22HER2DM16.28億美元（同 比+32%）13.93億瑞郎Emtansine（同比+42%）輝瑞（Wyeth）BesponsaInotuzumab Ozogamicin2017/8/17761040B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）CD22N-acetyl-gamma-NA calicheamicin輝瑞（Wyeth）MylotargGemtuzumab Ozogamicin2017/9/1761060CD33陽(yáng)性的急性髓性白血?。ˋML）CD33N-a

6、cetyl gammaNA calicheamicin阿斯利康LumoxitiMoxetumomab Pasudotox-tdfk2018/9/13761104毛細(xì)胞白血?。℉CL）CD22PE38NA羅氏（Genentech）PolivyPolatuzumab Vedotin-piiq2019/6/10761121彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤CD79bMMAE0.51億瑞郎安斯泰來(lái)/SeattlePadcevEnfortumab Vedotin-ejfv2019/12/18761137局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）Nectin-4MMAENA第一三共/阿斯利康Enhertufam-Trastu

7、zumab Deruxtecan-nxki2019/12/20761139不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌HER2DXdNAImmunomedicsTrodelvySacituzumab govitecan2020/4/22761115難治性/復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌（TNBC）TROP2SN-38NA公司商品名通用名FDA批準(zhǔn)日期 批準(zhǔn)文號(hào)適應(yīng)癥靶點(diǎn)小分子2019年銷售額經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）125388 或CD30陽(yáng)性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）；原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞 淋巴瘤（pcALCL）或CD20陽(yáng)性的蕈狀真菌?。∕F）125427HER2陽(yáng)

8、性乳腺癌抗體偶聯(lián)藥物（AntibodyDrug Conjugates，ADCs）已經(jīng)成為當(dāng)前全球抗體藥物研發(fā)的熱門方向。截至2020.09，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了9款A(yù)DC藥 物上市，包括Seattle的Adcetris、Genentech的Kadcyla和Polivy、Wyeth的Besponsa和Mylotarg，阿斯利康的Lumoxiti和Enhertu， Immunomedics的Trodelvy。其中的代表產(chǎn)品抗CD30的Adcetris在2019年實(shí)現(xiàn)銷售收入6.28億美元（同比+32%），抗HER2的Kadcyla則 實(shí)現(xiàn)銷售收入13.93億瑞士法郎（同比+42%）。該類藥物的優(yōu)點(diǎn)是能夠

9、將抗體的高特異性與細(xì)胞毒藥物的高殺傷力相結(jié)合，對(duì)部分腫瘤展現(xiàn)出優(yōu)秀的療效，具有獨(dú)特的臨床價(jià)值。表：FDA批準(zhǔn)上市的ADC類藥物（截至2020.09.21）資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所ADC行業(yè)授權(quán)、合作、并購(gòu)成為國(guó)際創(chuàng)新藥熱門方向請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明5近期著名ADC國(guó)際合作或并購(gòu)案例：2019年3月，阿斯利康與第一三共簽訂抗HER2抗體偶聯(lián)藥物DS-8201的全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，其中第一三共保留日本的權(quán)益，阿斯利康獲得 全球其他地區(qū)的權(quán)益，第一三共全權(quán)負(fù)責(zé)制造和供應(yīng)；在日本以外的地區(qū)，阿斯利康和第一三共平均分擔(dān)開發(fā)和商業(yè)化的成本及利潤(rùn)。阿斯利康 將向第一三共支付：預(yù)付款

10、：13.5億美元；監(jiān)管和其他里程碑付款：38億美元；銷售里程碑付款：17.5億美元。2020年7月，阿斯利康與第一三共簽訂抗TROP2抗體偶聯(lián)藥物DS-1062的全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，其中第一三共保留日本的權(quán)益，阿斯利康獲 得全球其他地區(qū)的權(quán)益，兩家公司將在全球范圍內(nèi)平均分?jǐn)偱cDS-1062相關(guān)的開發(fā)和商業(yè)化費(fèi)用以及利潤(rùn)。第一三共將制造和供應(yīng)DS-1062。阿 斯利康將向第一三共支付：預(yù)付10億美元的分期付款：3.5億美元將在協(xié)議完成后到期，其中從協(xié)議生效之日起12個(gè)月后為3.25億美元，在24 個(gè)月后為3.25億美元；監(jiān)管里程碑付款最高為10億美元；銷售里程碑付款最高40億美元。2020年9

11、月，吉利德宣布將以約210億美元的價(jià)格收購(gòu)Immunomedics，通過(guò)手頭上約150億美元現(xiàn)金和60億美元新發(fā)行債務(wù)提供資金，后者 主要產(chǎn)品是Trodelvy全球首個(gè)上市的靶向TROP2的抗體偶聯(lián)物。2020年9月，MSD與Seattle Genetics簽訂抗LIV-1抗體偶聯(lián)藥物L(fēng)adiratuzumab Vedotin的合作開發(fā)與商業(yè)化協(xié)議，該藥物目前正在開發(fā)乳腺 癌和其他實(shí)體瘤的2期臨床試驗(yàn)，合作協(xié)議包括評(píng)估該藥物單藥或聯(lián)合Keytruda用于三陰性乳腺癌，激素受體陽(yáng)性乳腺癌和其他表達(dá)LIV-1的實(shí)體 瘤。Seattle將獲得：6億美元的預(yù)付款；MSD以每股200美元的價(jià)格對(duì)500萬(wàn)

12、股普通股進(jìn)行10億美元的股權(quán)投資；26億美元的與進(jìn)度相關(guān) 的里程碑付款；兩家公司在全球范圍內(nèi)以50:50的比例共同開發(fā)和共享Ladiratuzumab Vedotin的未來(lái)成本和利潤(rùn)，Seattle負(fù)責(zé)美國(guó)和加拿大， MSD負(fù)責(zé)世界其他地區(qū)。ADC的設(shè)計(jì)思路是將抗體的特異性與小分子的高毒性相結(jié)合資料來(lái)源：Takashi Nakada等The Latest Research and Development into the AntibodyDrug Conjugate, fam- Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy

13、、光大證券 研究所圖：ADC類藥物結(jié)構(gòu)示意圖資料來(lái)源：Anish Thomas等Antibodydrug conjugates for cancer therapy、光大證券研究所圖：ADC藥物的發(fā)展歷程資料來(lái)源：宋洪彬 等抗體偶聯(lián)藥物發(fā)展與進(jìn)展、光大證券研究所抗體偶聯(lián)藥物的設(shè)計(jì)思路是將抗體與細(xì)胞毒藥物進(jìn)行偶聯(lián)，從而同時(shí) 發(fā)揮抗體高特異性與細(xì)胞毒小分子的高毒性，利用抗體-抗原的高度靶 向結(jié)合將藥物輸送至腫瘤部位，將細(xì)胞毒藥物強(qiáng)大的細(xì)胞殺傷能力集中 于腫瘤細(xì)胞，降低正常組織的毒副作用。隨著技術(shù)進(jìn)步，ADC類藥物毒性逐漸可控、安全性逐步提升。2011 年獲批的Adcetris和2013年獲批的Ka

14、dcyla催化ADC研發(fā)熱度升溫，全 球數(shù)十個(gè)藥物陸續(xù)投入研發(fā)。隨著ADC的技術(shù)進(jìn)步，該類藥物趨向于均 一性和穩(wěn)定性提升，藥效增強(qiáng)。圖：ADC藥物作用機(jī)制請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明6拓寬治療窗是ADC技術(shù)前進(jìn)的目標(biāo)ADC類藥物的技術(shù)關(guān)鍵要點(diǎn)：毒性小分子選擇：由于ADC的小分子要求高毒性、親和性，同時(shí)要對(duì)多藥耐藥蛋白（MDR1）介導(dǎo)的外排的低敏感性，導(dǎo)致適用的分子較少， 目前多為auristatins和maytansinoids家族的衍生物，其他小分子的研發(fā)多以失敗告終。Linker設(shè)計(jì)：連接抗體和毒素的linker必須在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，以免毒性小分子釋放到血液中產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，而進(jìn)入癌

15、細(xì)胞后又必須 有效釋放毒性小分子進(jìn)行殺傷。第二代ADC所采用的馬來(lái)酰亞胺類linker有在血清中早期解離的風(fēng)險(xiǎn)，因而第三代ADC對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行改良?？贵w改造：對(duì)IgG分子進(jìn)行改造以使其適合連接藥物，并獲得盡可能高的均一性。傳統(tǒng)ADC所采用的TDC技術(shù)（THIOMAB drug conjugates） 有在血液中解離的風(fēng)險(xiǎn)，因而該問(wèn)題成為新一代ADC需要重點(diǎn)解決的技術(shù)關(guān)鍵。圖：ADC的發(fā)展逐步拓寬治療窗MMAE或MMAF；DM1或DM4通過(guò)單抗上的賴氨酸結(jié)合減少鉸鏈區(qū)半胱氨酸的結(jié)合DAR=2或4（無(wú)未結(jié)合的單抗）穩(wěn)定性提升藥代動(dòng)力學(xué)提升減緩解離效力提升低抗原表達(dá)水平的細(xì)胞活性雙特異性可能包含分枝l

16、inker可能通過(guò)正交化學(xué)設(shè)計(jì)用 藥 劑 量化療第二代ADC第三代ADC最大耐受劑量最小有效劑量資料來(lái)源：Alain Beck 等Strategies and challenges for the next generation of antibodydrug conjugates、光大證券研究所（注：用藥劑量過(guò)低無(wú)法產(chǎn)生治療效果，劑量過(guò)高則會(huì)產(chǎn)生難以耐受的 不良反應(yīng)，二者間的合理范圍即為“治療窗”）最大耐受劑量最大耐受劑量最小有效劑量最小有效劑量治 療 窗請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明7案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADCKadcyla62756782701469826039144565381846219

17、6277359316876983191497913933522-50%0%50%0500010000Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)是由靶向HER2的曲妥珠單抗，與微管抑制劑DM1（一種美登素衍生物）通過(guò)MCC linker連接而成的 ADC藥物。平均每個(gè)抗體上連接3.5個(gè)DM1。該藥物于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，原研企業(yè)為羅氏旗下的Genentech。截至2020年9月，Kadcyla 獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為單藥治療：接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類藥物分別或聯(lián)合治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，患者需滿足以下條件之一：接受過(guò)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的前線治療，或在輔助

18、治療期間或完成后六個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；在紫杉類和曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后有剩余侵襲性病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療。 2019年，Kadcyla實(shí)現(xiàn)銷售收入13.93億瑞士法郎，同比+42%，在羅氏抗HER2抗體組合中占比13%。圖：Kadcyla化學(xué)結(jié)構(gòu)圖：羅氏抗HER2抗體組合歷年銷售額（百萬(wàn)瑞郎）15000100%2014201720192016Perjeta2015Herceptin Herceptin YOYPerjeta YOY2018Kadcyla Kadcyla YOY資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所資料來(lái)源：羅氏年報(bào)、光大證券研究所請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明

19、8案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADCKadcylaHER2+乳腺癌早期/可手術(shù)復(fù)發(fā)/晚期/不可 手術(shù)系統(tǒng)性全身治療新輔助/輔助治療曲妥珠單抗+化療 帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化 療目前，羅氏已經(jīng)憑借曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+Kadcyla完備構(gòu)建了包含新輔助/輔助/一線/二線全流程的抗HER2靶向治療，其中Kadcyla即定位于早期剩余侵襲性病灶的輔助治療和轉(zhuǎn)移性患者的二線治療，競(jìng)爭(zhēng)格局良好，臨床剛需強(qiáng)勁。圖：HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療路徑曲妥珠單抗（蒽環(huán)類之后）T-DM1Neratinib曲妥珠單抗T-DM1拉帕替尼+卡培他濱化療 曲妥珠單抗+紫杉醇帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多 西他賽拉帕替尼+來(lái)曲唑（HR

20、+）資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所總結(jié)（注：T-DM1即為Kadcyla的縮寫）請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明9案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADCKadcyla圖：Kadcyla的緩解率指標(biāo)優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)用卡培他濱（%）圖：Kadcyla的生存期指標(biāo)優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)用卡培他濱（月）403020100中位PFS中位DORKadcyla中位OS拉帕替尼+卡培他濱50.0%40.0%30.0%20.0%10.0%0.0%Kadcyla拉帕替尼+卡培他濱資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所（注：ORR=Objective Response Rate，客觀緩解率）圖：Kadcyla的3年無(wú)侵襲性疾病

21、率高于曲妥珠單抗資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所（注：PFS=Progression-Free Survival，無(wú)進(jìn)展生存 期；OS=Overall Survival，總生存期；DOR=Duration of Objective Response，客觀緩解時(shí)間）圖：Kadcyla發(fā)生侵襲性疾病患者比例低于曲妥珠單抗25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%Kadcyla資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所曲妥珠單抗100.0%80.0%60.0%40.0%20.0%0.0%請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明10Kadcyla資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所曲

22、妥珠單抗案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADCKadcyla不良反應(yīng)KADCYLA(3.6 mg/kg)n=490拉帕替尼 (1250 mg) +卡培他濱 (2000mg/m2)n=488所有級(jí)別(%)3-4級(jí)(%)所有級(jí)別(%)3-4級(jí)(%)血液和淋巴系統(tǒng)血小板減少311530.4貧血144.1112.5胃腸功能紊亂惡心400.8452.5便秘270.4110腹瀉241.68021嘔吐190.8304.5腹痛190.8181.6口干17050.2口腔炎140.2332.5一般疾病疲勞362.5283.5發(fā)熱190.280.4虛弱180.4181.6化驗(yàn)轉(zhuǎn)氨酶增加298142.5代謝與營(yíng)養(yǎng)失調(diào)低鉀血癥102

23、.794.7肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病肌肉骨骼疼痛361.8311.4關(guān)節(jié)痛190.680肌痛140.640神經(jīng)系統(tǒng)疾病頭痛280.8150.8周圍神經(jīng)病變212.2140.2頭暈100.4110.2精神病失眠120.490.2呼吸系統(tǒng)，胸腔和縱隔疾病鼻出血230.280咳嗽180.2130.2呼吸困難120.880.4皮膚和皮下組織疾病皮疹120281.8血管疾病出血321.8160.8請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明11表：EMILIA試驗(yàn)中發(fā)生率10%的不良反應(yīng)情況資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所案例1：首個(gè)實(shí)體瘤ADCKadcyla乳腺癌發(fā)病人數(shù)（萬(wàn)人）30.4HER2陽(yáng)性比例25%

24、HER2陽(yáng)性乳腺癌新發(fā)病人數(shù)（萬(wàn)人）7.6患者狀態(tài)可手術(shù)（早期）不可手術(shù)（晚期路徑比例60%40%患者人數(shù)（萬(wàn)人）4.63.0抗HER2治療率90%進(jìn)入二線治療或有新輔助后的殘余病灶比例30%55%HER2-ADC滲透率70%50%HER2-ADC使用患者數(shù)（萬(wàn)人）0.90.8用藥費(fèi)用（萬(wàn)元/年）1012市場(chǎng)規(guī)模（億元）89請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明12）表：國(guó)內(nèi)HER2-ADC市場(chǎng)空間測(cè)算資料來(lái)源：鄭榮壽 等2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析、光大證券研究所測(cè)算（注： 此處僅測(cè)算每年新發(fā)病的增量空間，考慮存量患者的實(shí)際空間應(yīng)更大）我們對(duì)國(guó)內(nèi)HER2-ADC類藥物的市場(chǎng)空間進(jìn)行測(cè)算，關(guān)鍵假設(shè)

25、：根據(jù)2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析，我國(guó)乳腺癌發(fā)病人數(shù)為30.4萬(wàn) 人/年；乳腺癌中HER2陽(yáng)性的比例約為25%；乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)比例相對(duì)較高，假設(shè)可手術(shù)/不可手術(shù)的比例為60%/40%； 未來(lái)隨著國(guó)產(chǎn)抗HER2藥物陸續(xù)上市和醫(yī)保覆蓋，抗HER2治療的滲透率將逐 步提升，假設(shè)達(dá)到90%； 參考曲妥珠單抗一線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的ORR為45%，因此假設(shè)55%的 患者需推進(jìn)至二線；參考曲妥珠單抗輔助治療早期乳腺癌患者的3年無(wú)侵襲 性疾病率為77%，因此假設(shè)有殘余病灶的比例是30%；在輔助治療中的潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是來(lái)那替尼，競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)緩和，假設(shè)滲透率為 70%；在二線治療的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是吡咯替尼、拉帕

26、替尼，競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)激烈，假設(shè) 滲透率達(dá)到50%；用藥價(jià)格參考曲妥珠單抗，假設(shè)二線治療持續(xù)用藥為12萬(wàn)元/年；輔助治療 的用藥方案為21天/周期，共14周期，對(duì)應(yīng)用藥費(fèi)用約為10萬(wàn)元；綜合以上假設(shè)，我們測(cè)算國(guó)內(nèi)HER2-ADC用于新發(fā)乳腺癌的輔助治療市場(chǎng)空間約 為8億元，二線治療市場(chǎng)空間約為9億元，合計(jì)空間約為17億元。（考慮到乳腺 癌存量患者較多，實(shí)際市場(chǎng)空間應(yīng)更大）案例2：血液瘤ADC代表Adcetris圖：Adcetris分子結(jié)構(gòu)資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所圖：Adcetris上市后收入情況Adcetris (Brentuximab Vedotin)結(jié)構(gòu)包括：1）靶向CD30的嵌

27、合 IgG1抗體cAC10；2）微管抑制劑MMAE；3）共價(jià)連接前兩者的、可 由蛋白酶剪切的linker。截至2019.10，Adcetris得FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥包 括：聯(lián)用多柔比星、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪一線治療IIIIV期經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；自體造血干細(xì)胞移植后高復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；自體造血干細(xì)胞移植失敗，或不適用自體造血干細(xì)胞移植而經(jīng)歷至少 兩線多藥化療的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；聯(lián)用環(huán)磷酰胺、多柔比星和強(qiáng)的松一線治療系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴 瘤（sALCL），或其他CD30陽(yáng)性的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），包括血 管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞和其他未另說(shuō)明的PT

28、CL；至少一線多藥化療失敗后的系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）；已經(jīng)接受過(guò)前線系統(tǒng)性治療的原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（pcALCL）或CD30陽(yáng)性的蕈樣肉芽腫（MF）；在2011年獲批上市后， Adcetris銷售額持續(xù)增長(zhǎng)，其中原研企業(yè) Seattle負(fù)責(zé)美國(guó)、加拿大的銷售，2019年實(shí)現(xiàn)銷售收入6.28億美元； 授權(quán)武田進(jìn)行全球其他地區(qū)的銷售，2019年實(shí)現(xiàn)銷售收入527億日元。43178308477628138451451362292262762663013854295270%100%200%300%0200400600800201120122013201420152016201

29、720182019Seattle（百萬(wàn)美元）武田（億日元）Seattle YOY武田YOY 資料來(lái)源：Seattle Genetics年報(bào)、武田年報(bào)、光大證券研究所請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明13案例2：血液瘤ADC代表Adcetris圖：Adcetris一線治療IIIIV期經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的無(wú)進(jìn)展生存情況優(yōu)于化療疾病進(jìn)展比例資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所（注：AVD=多柔比星+長(zhǎng)春堿+達(dá)卡巴嗪；ABVD=多柔 比星+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春堿+達(dá)卡巴嗪）圖：Adcetris可提高CD30+PTCL患者的緩解率（%）圖：Adcetris一線治療IIIIV期經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的發(fā)生事件、疾病

30、進(jìn)展情況優(yōu)于化療30%20%10%0%發(fā)生事件比例Adcetris+AVDABVD資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所（注：AVD=多柔比星+長(zhǎng)春堿+達(dá)卡巴嗪；ABVD=多柔 比星+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）圖：Adcetris可延長(zhǎng)CD30+PTCL患者的無(wú)進(jìn)展生存期（月）6040200中位PFSsALCL的中位PFSAdcetris+CHPCHOP資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所（注：sALCL=Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma，系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤；PFS=Progression-Free-Survival，無(wú)進(jìn)展生存

31、期； CHP=環(huán)磷酰胺+多柔比星+強(qiáng)的松；CHOP=環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松）0%50%100%CRORRAdcetris+CHPCHOP資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所（注：CR=Complete Response，完全緩解； ORR=Objective Response Rate，客觀緩解率；CHP=環(huán)磷酰胺+多柔比星+強(qiáng)的松；CHOP=環(huán)磷 酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松）請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明14案例2：血液瘤ADC代表Adcetris身體不良反應(yīng)Adcetris + AVDABVD所有級(jí)別血液和淋巴系統(tǒng)紊亂貧血981119261中性粒細(xì)胞減少912062

32、893142發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少19136862腸胃疾病便秘422-3711嘔吐333-281-腹瀉2731181-口腔炎212-161-腹痛213-101-神經(jīng)系統(tǒng)紊亂周圍感覺(jué)神經(jīng)病變65101412-周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變112-41-一般疾病和注射部位反應(yīng)發(fā)熱2731222-肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病骨痛191-101-背痛131-7-皮膚和皮下組織疾病皮疹131181-呼吸、胸、縱隔疾病呼吸困難121-192-化驗(yàn)體重減輕221-61-ALT上升103-41-新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)食欲下降181-121-精神疾病失眠191-121-請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明15表：Adcetris一線治療IIII

33、V期CHL不良反應(yīng)可控（%）資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所案例2：血液瘤ADC代表Adcetris淋巴瘤總發(fā)病人數(shù)（萬(wàn)人）10適用患者比例14%適用人群（萬(wàn)人）1.3滲透率40%50%60%用藥費(fèi)用（萬(wàn)元/年)12市場(chǎng)規(guī)模（億元）圖：Adcetris適應(yīng)癥亞型占比8.0%2.5%2.7%0.2%0.2%86.5%經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤間變性大細(xì)胞淋巴瘤血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤皮膚CD30+淋巴組織增生性疾 病蕈樣肉芽腫和Sezary綜合征Adcetris已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥包括經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴 瘤、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞

34、淋巴瘤 或CD30陽(yáng)性的蕈樣肉芽腫。以上適應(yīng)癥在中國(guó)淋巴瘤患者中的占比合 計(jì)約為14%。關(guān)鍵假設(shè)：請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明16其他 資料來(lái)源：李小秋 等中國(guó)淋巴瘤亞型分布：國(guó)內(nèi)多中心性病例10002例分析、光 大證券研究所（注：病例樣本為2010年內(nèi)診斷為惡性淋巴瘤）參考淋巴瘤診療規(guī)范（2018年版），我國(guó)淋巴瘤2015年預(yù)計(jì) 發(fā)病率為6.89/10 萬(wàn)人；根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，2018年末我國(guó)總?cè)丝?13.95億人，可測(cè)算我國(guó)淋巴瘤每年新發(fā)病約10萬(wàn)人；參考右圖，假設(shè)CD30-ADC的適用患者占淋巴瘤的比例約為14%；Adcetris臨床療效優(yōu)秀，但是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等適應(yīng)癥有跟抗 PD-1

35、類單抗、化療等競(jìng)爭(zhēng)的壓力，其市場(chǎng)滲透率分別按照40%、 50%、60%三種情形進(jìn)行測(cè)算；參考適應(yīng)癥為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的兩個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗定價(jià)，假設(shè) 表：抗CD30-ADC市場(chǎng)空間測(cè)算年用藥費(fèi)用為12萬(wàn)元；綜合以上假設(shè)，取測(cè)算范圍的中位數(shù)，我們預(yù)計(jì)抗CD30-ADC在國(guó)內(nèi)的 市場(chǎng)空間約為8億元。資料來(lái)源：國(guó)家統(tǒng)計(jì)局、淋巴瘤診療規(guī)范（2018 年版）、光大證券研究所測(cè)算ADC前沿尋蹤：POLIVY（polatuzumab vedotin-piiq）Polivy由Genetech研發(fā)，于2019.6.10獲FDA批準(zhǔn)上市；于2018年1月在國(guó)內(nèi)提交臨床申請(qǐng)，國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)于2019.

36、01入組國(guó)內(nèi)首例受試者。適應(yīng)癥：聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗，用于至少在經(jīng)過(guò)兩次以上的治療后復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的成年患者。Polivy是靶向CD79b的抗體-藥物偶聯(lián)物，具有抗分裂B細(xì)胞的活性。小分子MMAE是通過(guò)可裂解的linker共價(jià)附于抗體的抗有絲分裂劑。單抗與B 細(xì)胞特異性表面蛋白CD79b 結(jié)合后，將Polivy內(nèi)化，并通過(guò)溶酶體蛋白酶切割linker，以實(shí)現(xiàn)MMAE的細(xì)胞內(nèi)遞送。 MMAE結(jié)合微管并通過(guò)抑制 細(xì)胞分裂并誘導(dǎo)凋亡來(lái)殺死分裂中的細(xì)胞。DAR=3.5。在臨床試驗(yàn)GO29365 (NCT02257567)中，Polivy組將ORR提升到了45%，CR提升到了4

37、0%。通過(guò)不同通路的聯(lián)合治療，Polivy有力的賦能了 利妥昔單抗，將患者的應(yīng)答水平大幅度提升，將有力的鞏固羅氏在血液瘤領(lǐng)域的龍頭地位。圖：Polivy分子結(jié)構(gòu)圖：Polivy聯(lián)合BR顯著提升了患者的緩解率45%40%18%18%10%0%20%40%30%50%ORRCRPolivy+BRBR資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所（注：BR=苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）17ADC前沿尋蹤：PADCEV（enfortumab vedotin-ejfv）Padcev由安斯泰來(lái)/Seattle聯(lián)合開發(fā)，于2019.12.18獲F

38、DA批準(zhǔn)上市，用于治療先前已在新輔助/輔助治療、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的治療中接受過(guò)PD-1/L1和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成年患者 。Padcev抗體是針對(duì)細(xì)胞表面的粘附蛋白Nectin-4的人IgG1。小分子MMAE是一種微管破壞劑，通過(guò)蛋白酶可裂解的linker與抗體連接。臨床前數(shù) 據(jù)表明，Padcev的抗癌活性是由于ADC與表達(dá)Nectin-4的細(xì)胞結(jié)合，隨后ADC-Nectin-4復(fù)合物內(nèi)化，通過(guò)蛋白水解切割釋放MMAE，釋放破壞 了細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò)，隨后誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。DAR=4。在臨床試驗(yàn)EV-201 (NCT03219333)中，招募患者中有46%接受過(guò)PD-

39、1，42%接受過(guò)PD-L1，全部125名患者的ORR達(dá)到44%，其中CR有 12%，PR為32%。Padcev對(duì)于PD-1/L1耐藥患者展現(xiàn)出優(yōu)秀的療效，在腫瘤免疫大時(shí)代中有望發(fā)揮舉足輕重的作用。圖：Padcev分子結(jié)構(gòu)圖：Padcev在PD-1/L1耐藥患者中實(shí)現(xiàn)良好的緩解50%44%40%32%30%20%12%10%0%ORR資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所CRPR資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明18ADC前沿尋蹤：ENHERTU（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）4%0%ORR資料來(lái)源：DrugsFDA、光大

40、證券研究所CRPR資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明1956%10%50%40%30%20%60%Enhertu由第一三共/阿斯利康聯(lián)合開發(fā)，于2019.12.20獲FDA批準(zhǔn)上市；于2018.11提交國(guó)內(nèi)臨床申請(qǐng)，國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)于2019.10入組首例國(guó)內(nèi)受試者。適應(yīng)癥：用于治療接受了兩種或多種先前的基于抗HER2的治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的成年患者。Enhertu是靶向HER2的抗體-藥物偶聯(lián)物。 該抗體是人源化抗HER2 IgG1。小分子DXd是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過(guò)可裂解的linker與抗體連接。 與腫瘤細(xì)胞上的HE

41、R2結(jié)合后，Enhertu內(nèi)化后被溶酶體酶裂解linker釋放DXd后，可透膜的DXd會(huì)造成DNA損傷和細(xì)胞凋亡。DAR=8。在臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast01 (NCT03248492)中，對(duì)于至少接受過(guò)2線抗HER2治療的184名患者，Enhertu將其ORR提升到了60%，其中4% 是CR，取得非常優(yōu)秀的臨床獲益，為HER2患者的末線治療提供了新的希望。目前該藥物正在開發(fā)針對(duì)其他HER2陽(yáng)性腫瘤的適應(yīng)癥，并與 Kadcyla進(jìn)行頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)。圖：Enhertu分子結(jié)構(gòu)圖：Enhertu在三線以上HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中實(shí)現(xiàn)良好的緩解70%60%ADC前沿尋蹤：TRODE

42、LVY (sacituzumab govitecan-hziy)Trodelvy由Immunomedics開發(fā)，于2020.4.22獲FDA批準(zhǔn)上市；于2020.01提交國(guó)內(nèi)臨床申請(qǐng)，并在2020.05公示國(guó)內(nèi)IIb期臨床試驗(yàn)方案。適應(yīng)癥：用于治療已接受至少兩種先前的轉(zhuǎn)移性疾病療法的三陰性乳腺癌（mTNBC）的成年患者。Trodelvy是靶向Trop-2的抗體-藥物偶聯(lián)物。 Sacituzumab是可識(shí)別Trop-2的人源化抗體。小分子SN-38是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過(guò)linker共價(jià) 附于抗體。藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明，Trodelvy與表達(dá)Trop-2的癌細(xì)胞結(jié)合內(nèi)化，并在隨后通過(guò)linker水解

43、釋放SN-38。SN-38與拓?fù)洚悩?gòu)酶I相互作用并 阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶I誘導(dǎo)的單鏈斷裂的重新連接，產(chǎn)生的DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。該藥物降低了三陰性乳腺癌小鼠異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)。 DAR=78。在臨床試驗(yàn)IMMU-132-01 (NCT01631552)中，Trodelvy在三陰乳腺癌三線以上治療的108名患者中實(shí)現(xiàn)了33%的ORR，其中3%是CR。 Trodelvy的獲批上市為這批患者提供了新的臨床獲益，具有很高的臨床價(jià)值。圖：Trodelvy分子結(jié)構(gòu)圖：Trodelvy在三線以上三陰性乳腺癌患者中實(shí)現(xiàn)良好的緩解33%3%5%0%ORR資料來(lái)源：DrugsFDA、光大證券研究所CRPR資料來(lái)

44、源：DrugsFDA、光大證券研究所請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明2031%35%30%25%20%15%10%1、靶向遞送毒性小分子的“生物導(dǎo)彈”成為熱門新方向2、多種技術(shù)改進(jìn)方案持續(xù)優(yōu)化ADC2.1、尋找新靶點(diǎn)，擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍2.2、尋找新毒性小分子，更加高效、安全2.3、優(yōu)化linker設(shè)計(jì)，循環(huán)穩(wěn)定瘤內(nèi)殺傷2.4、均一化DAR等其他改進(jìn)思路3、國(guó)內(nèi)部分ADC先鋒4、投資建議5、風(fēng)險(xiǎn)分析尋找新靶點(diǎn)，擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍階段請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明222020.04獲批上市2019.12獲批上市2019.06獲批上市2016.03開始III期臨床2019.11開始III期臨床2020.03開始

45、III期臨床2020.07開始II期臨床適合ADC藥物的抗原靶點(diǎn)需具備以下特點(diǎn)：在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，在正常組織低表達(dá)或不表達(dá)；在細(xì)胞表面表達(dá)，可接觸到循環(huán)系統(tǒng)中的抗體；應(yīng)當(dāng)是內(nèi)化抗原，從而在結(jié)合后可使ADC藥物進(jìn)入細(xì)胞。由于靶點(diǎn)是將藥物導(dǎo)向癌細(xì)胞的關(guān)鍵，因此新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)成為ADC拓展新適應(yīng)癥、獲取更大市場(chǎng)空間的關(guān)鍵。表：部分新靶點(diǎn)ADC藥物研發(fā)進(jìn)展（截至2020.9.21）靶點(diǎn)瘤種藥物名公司TROP2三陰性乳腺癌TrodelvyImmunomedicsNectin-4PD-1/L1耐藥的尿路上皮癌PadcevSeattleCD79b彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤PolivyGenetech FOLR1上皮

46、性卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌Mirvetuximab SoravtansineImmunoGen BCMA多發(fā)性骨髓瘤Belantamab mafodotinGSKCEACAM5非小細(xì)胞肺癌SAR408701賽諾菲HER3結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌U3-1402第一三共資料來(lái)源：FDA、ClinicalT、光大證券研究所尋找新毒性小分子，更加高效、安全毒性小分子公司藥物名稱進(jìn)展Seattle Genetics/武田Brentuximab vedotin2011年上市Auristatin艾伯維Depatuxizumab mafodotin2015年開始II/III期臨床Gen

47、entech/羅氏Polatuzumab vedotin2017年開始III期臨床Genentech/羅氏Trastuzumab emtansine2013年上市Maytansinoid拜耳Anetumab Ravtansine2017年完成II期臨床賽諾菲SAR4087012020.03開始III期臨床PBDs艾伯維Rovalpituzumab tesirine2017年開始III期臨床IndolinobenzodiazepinesImmunoGenIMGN7792019年完成I期臨床請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明23Inotuzumab ozogamicin2017年上市SN38 (irin

48、otecan prodrug)ImmunomedicsSacituzumab Govitecan2020年上市DXd (exatecan derivative)第一三共Trastuzumab Deruxtecan2019年上市Calicheamicin (ozogamicin)Wyeth/輝瑞Gemtuzumab ozogamicin2017年上市資料來(lái)源：Alain Beck 等Strategies and challenges for the next generation of antibodydrug conjugates、ClinicalT、光大證券研究所由于腫瘤細(xì)

49、胞表面抗原數(shù)量有限，抗體連接的小分子藥物數(shù)量也有限，同時(shí)大分子穿過(guò)細(xì)胞膜的效率較低，因此能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的毒性小 分子數(shù)量有限，這就對(duì)小分子殺傷腫瘤細(xì)胞的效率要求較高。由于高毒性的要求，目前傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥組合ADC的試驗(yàn)多以失敗告終， 主流技術(shù)路線是采用auristatins和maytansinoids家族的衍生物，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后破壞DNA或者微管從而抑制其增殖。表：部分ADC藥物的毒性小分子優(yōu)化linker設(shè)計(jì)，循環(huán)穩(wěn)定瘤內(nèi)殺傷圖：ADC實(shí)現(xiàn)旁觀者殺傷原理示意圖資 料 來(lái) 源 ：Alexander H Staudacher 等 Antibody drug conjugates a

50、nd bystander killing: is antigen-dependent internalization required?、光大證券研 究所理想的ADC藥物應(yīng)當(dāng)在循環(huán)系統(tǒng)中保持穩(wěn)定，盡可能減少毒性小分子的 脫落以免造成過(guò)高不良反應(yīng)，同時(shí)在進(jìn)入腫瘤之后，又應(yīng)當(dāng)有效的釋放 毒性小分子以完成殺傷癌細(xì)胞的功能，兩種目標(biāo)的平衡則對(duì)linker的設(shè) 計(jì)有很高的要求。目前l(fā)inker的設(shè)計(jì)思路有以下幾種考慮：可剪切或不可剪切的設(shè)計(jì)：可剪切：對(duì)細(xì)胞內(nèi)的某些環(huán)境和酶敏感，如溶酶體蛋白酶或 酸性pH等，ADC在進(jìn)入細(xì)胞后linker斷裂釋放毒性小分子殺傷 腫瘤；不可剪切：在ADC發(fā)生蛋白質(zhì)降解后釋放

51、linker-藥物；旁觀者效應(yīng)（bystander effect）的增強(qiáng)和減弱：強(qiáng)化旁觀者殺傷：由于腫瘤的異質(zhì)性，若增強(qiáng)旁觀者殺傷能 力，則可對(duì)周圍抗原表達(dá)不同的腫瘤細(xì)胞也發(fā)揮抗癌效果。弱化旁觀者殺傷：對(duì)于抗原高表達(dá)、均一性較強(qiáng)的腫瘤，則不必采用旁觀者效應(yīng)即可有效殺傷腫瘤細(xì)胞。增強(qiáng)極性：腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)上調(diào)MDR1基因的表達(dá)而產(chǎn)生多藥耐藥 性(multidrug resistance，MDR)，帶電荷的或親水的linker可以增強(qiáng) ADC對(duì)MDR1+細(xì)胞的殺傷能力。請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明24均一化DAR等其他改進(jìn)思路圖：DAR過(guò)低或過(guò)高均會(huì)導(dǎo)致ADC的有效性降低資料來(lái)源：Takashi

52、Nakada等The Latest Research and Development into the AntibodyDrug Conjugate, fam- Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for除尋找新的靶點(diǎn)、新的毒性小分子和優(yōu)化linker設(shè)計(jì)之外，ADC類藥物開發(fā)的也有其他的改進(jìn)思路，如提升藥物/抗體比率（Drug-to- Antibody Ratio，DAR）的均一性。若每個(gè)抗體上結(jié)合的小分子藥物數(shù) 量波動(dòng)范圍較大，則裸抗體會(huì)與ADC競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，從而削弱治療效果； 優(yōu)化抗體分子與毒性小分子的結(jié)合，提升DAR的均一性有利于強(qiáng)化抗腫 瘤效果。HE

53、R2 Cancer Therapy、光大證券研究所請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明25綜合來(lái)看，ADC技術(shù)演化的方向是持續(xù)擴(kuò)大治療窗，通過(guò)更多的新靶點(diǎn)、 新的高效毒性小分子、優(yōu)化linker設(shè)計(jì)、均一化DAR等思路來(lái)進(jìn)一步加 強(qiáng)ADC殺傷腫瘤細(xì)胞的特異性和效率，降低不良反應(yīng)。1、靶向遞送毒性小分子的“生物導(dǎo)彈”成為熱門新方向2、多種技術(shù)改進(jìn)方案持續(xù)優(yōu)化ADC3、國(guó)內(nèi)部分ADC先鋒3.1、恒瑞醫(yī)藥：廣譜抗癌和克服EGFR-TKI耐藥潛力的SHR-A14033.2、浙江醫(yī)藥：與Ambrx合作開發(fā)me-better潛力的ADC3.3、榮昌生物：國(guó)內(nèi)首個(gè)提交上市申請(qǐng)的HER2-ADC3.4、其他ADC概覽

54、4、投資建議5、風(fēng)險(xiǎn)分析國(guó)內(nèi)ADC產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢(shì)以HER2-ADC為主的Me-too型創(chuàng)新初步追求差異 化成熟的冷門靶點(diǎn)熱門靶點(diǎn)的改進(jìn)同靶點(diǎn)適應(yīng)癥差 異化引領(lǐng)全球創(chuàng)新全新靶點(diǎn)探索新一代偶聯(lián)技術(shù)請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明27國(guó)內(nèi)的ADC產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢(shì)分為三個(gè)階段：I.起步階段（2010-2020）：隨著Adcetris、Kadcyla等第一批成熟的ADC藥物在國(guó)外 上市，國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)界部分先驅(qū)開始涉足ADC領(lǐng)域。但這一階 段的ADC研發(fā)多以HER2-ADC為主要方向，有一定同質(zhì)化 傾向；II.初步追求差異化階段（2020-）：隨著HER2競(jìng)爭(zhēng)的白熱化，部分企業(yè)開始布局其他相對(duì)成 熟、但競(jìng)爭(zhēng)格局更理想的

55、靶點(diǎn)，如Trop-2等；在HER2等熱門靶點(diǎn)的研發(fā)梯隊(duì)中涌現(xiàn)出具有Me-better潛 力的分子；針對(duì)HER2等熱門靶點(diǎn)進(jìn)行適應(yīng)癥差異化；III.引領(lǐng)全球創(chuàng)新階段（未來(lái)）：國(guó)內(nèi)企業(yè)將自主探索全新靶點(diǎn)；國(guó)內(nèi)企業(yè)自主開發(fā)新一代偶聯(lián)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)更理想的高效、 低毒。恒瑞醫(yī)藥：廣譜抗癌和克服EGFR-TKI耐藥潛力的SHR-A1403圖：c-Met信號(hào)通路原理資料來(lái)源：Hongli Zhang等HGF/c-MET: A Promising Therapeutic Target in the Digestive System Cancers、光大證券研究所階段公司類型靶點(diǎn)通用名適應(yīng)癥治療地位地區(qū)進(jìn)展III

56、期強(qiáng)生雙抗EGFR&c-MetAmivantamab晚期非小細(xì)胞肺癌1線國(guó)際多中心2020/08首次公示II期艾伯維 ADCC-MetTelisotuzumab vedotinc-Met +非小細(xì)胞肺癌2線國(guó)際多中心2018/10首例入組I/II期岸邁生物 雙抗EGFR&c-MetEMB-01晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤2線國(guó)際多中心2018/12首例入組I期恒瑞醫(yī)藥ADCc-MetSHR-A1403晚期實(shí)體瘤NA中國(guó)2019/02首例入組復(fù)宏漢霖 單抗c-MetHLX55c-Met陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤NA中國(guó)（臺(tái)灣）2020/03首例入組IND恒瑞醫(yī)藥ADCc-MetSHR-A1403晚期實(shí)體瘤NA美國(guó)20

57、17/01獲批臨床復(fù)宏漢霖 單抗c-MetHLX55復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤NA中國(guó)2019/10獲批臨床請(qǐng)務(wù)必參閱正文之后的重要聲明28c-MET/HGF通路調(diào)控異常會(huì)促進(jìn)腫瘤增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和耐藥。 因而該通路有較高的抗腫瘤成藥潛力，已上市的藥物包括克唑替尼、 Cabozantinib等小分子抑制劑；但是普通結(jié)構(gòu)的抗體會(huì)導(dǎo)致c-Met二聚 化，刺激下游信號(hào)從而影響抗腫瘤活性，目前尚無(wú)成功抗體藥上市。 ADC類藥物理論上可解決普通抗體在c-Met靶點(diǎn)的成藥性問(wèn)題。同時(shí)c- Met高表達(dá)的情況在30-50%的腫瘤類型中普遍存在，如肺癌、肝癌、 胃食管癌等，且正常組織表達(dá)量很低?？筩-Met的AD

58、C有望成為治療窗 大、安全性好的廣譜抗癌藥。恒瑞醫(yī)藥的抗c-Met-ADC藥物SHR-A1403于2019年2月入組國(guó)內(nèi)I期臨 床首例患者；且該藥物于2017年1月獲批在美國(guó)開展臨床試驗(yàn)。表：國(guó)內(nèi)部分開展或獲批臨床的抗c-Met抗體藥物研發(fā)進(jìn)展（截至2020.9.21）資料來(lái)源：CDE、各公司公告、光大證券研究所（注：未標(biāo)注“臺(tái)灣”的“中國(guó)”是指中國(guó)大陸）恒瑞醫(yī)藥：廣譜抗癌和克服EGFR-TKI耐藥潛力的SHR-A1403圖：SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌異種移植模型小鼠中顯示出抗腫瘤活性3在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中，SHR-A1403在肝癌、肺腺 癌、胃癌等多種腫瘤細(xì)胞系中顯示出抗腫瘤活性，

59、 ADC相比對(duì)照組和裸抗體組顯示出更加強(qiáng)大的抑制 腫瘤生長(zhǎng)的能力，未來(lái)有在多癌種的臨床試驗(yàn)中實(shí) 現(xiàn)抗腫瘤效果的潛力。對(duì)于EGFR陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者， EGFR-TKI治療普遍存在耐藥問(wèn)題，而大多數(shù)耐藥腫 瘤細(xì)胞中都會(huì)過(guò)表達(dá)c-Met，SHR-A1403則在臨床 前動(dòng)物試驗(yàn)中克服了該耐藥問(wèn)題。未來(lái)SHR-1403 有望成為EGFR-TKI耐藥后c-Met陽(yáng)性患者的新治療 選擇。資料來(lái)源：Chang-yong Yang等SHR-A1403, a novel c-Met antibody-drug conjugate, exerts encouraging anti-tumor a

60、ctivity in c-Met-overexpressing models、光大證券研究所（注：HCCLM3=人高轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞系；NCI-H1993=人肺腺癌 細(xì)胞系；MKN-45=人胃癌細(xì)胞系）圖：SHR-A1403顯著抑制了EGFR-TKI耐藥肺癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)且安全性良好資料來(lái)源：Mengya Tong等SHR-A1403, a novel c-mesenchymal-epithelial transition factor (c-Met) antibody-drug conjugate, overcomes AZD9291 resistance in non-small cell l