mRNA疫苗究竟是“何方神圣”

1、耐受性和安全性。mRNA 疫苗國(guó)內(nèi)外頭部企業(yè)有哪些？ 國(guó)外企業(yè)以美國(guó) Moderna Therapeutics、德國(guó) BioNTech 及德國(guó) CureVac 為主。國(guó)內(nèi)起步相對(duì)較慢，領(lǐng)先企業(yè)有斯微生物。（1）Moderna：行業(yè)先行者，已有 3 個(gè)候選產(chǎn)品進(jìn)入臨床期，獲批首個(gè)新冠病毒 mRNA 疫苗臨床。參考目前公布的臨床試驗(yàn)方案，預(yù)計(jì)有望在 2020 年 6 月完成全部受試者接種，2021 年 6 月完成整體臨床試驗(yàn)。（2）BioNTech：4 大免疫療法平臺(tái)，進(jìn)度最快的產(chǎn)品已進(jìn)入臨床期。其新冠疫苗產(chǎn)品 BNT162 與輝瑞、復(fù)星醫(yī)藥分別簽署合作協(xié)議，預(yù)計(jì)在 4 月下旬啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。（3）

2、CureVac AG：老牌 mRNA 疫苗研發(fā)企業(yè)，3 個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床期。其新冠疫苗產(chǎn)品預(yù)計(jì)到 6-7 月申報(bào)臨床。（4）斯微生物：新冠病毒 mRNA 疫苗處在臨床前階段。（5）復(fù)星醫(yī)藥：引進(jìn) BioNTech 的 mRNA 技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)新冠病毒疫苗，臨床前階段。投資建議：如果新冠病毒疫苗能夠成功研發(fā)并順利實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，將為民眾提供新型冠狀病毒免疫選擇，同時(shí)為國(guó)家疾病預(yù)防控制貢獻(xiàn)力量，建議關(guān)注相關(guān)企業(yè)復(fù)星醫(yī)藥、智飛生物、康泰生物、康希諾生物-B 等。長(zhǎng)期來(lái)看， 2020 年起重磅爆款國(guó)產(chǎn) 13 價(jià)肺炎疫苗、2 價(jià) HPV 疫苗逐步上市，疫苗認(rèn)知度持續(xù)提升，推動(dòng)行業(yè)繼續(xù)保持較快增長(zhǎng)，推薦智飛生物、

3、康泰生物、華蘭生物。風(fēng)險(xiǎn)提示：新冠肺炎臨床試驗(yàn)進(jìn)展不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)，同類(lèi)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)加劇風(fēng)險(xiǎn)，政策擾動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)容目錄什么是 mRNA 疫苗？ . - 5 -mRNA 疫苗的組成. - 5 -mRNA 疫苗是如何發(fā)揮作用的？. - 5 -mRNA 疫苗技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在哪里？ . - 6 -疫苗研發(fā)的技術(shù)路線(xiàn)有哪些？ . - 6 -mRNA 疫苗的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)？ . - 7 -mRNA 疫苗的生產(chǎn)流程和關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)是什么？ . - 8 -mRNA 疫苗的生產(chǎn)流程 . - 8 -mRNA 的合成修飾提高穩(wěn)定性. - 8 -mRNA 的遞送提高免疫效果. - 10 -mRNA 疫苗主要應(yīng)用在哪些領(lǐng)域？ . - 11

4、 -抗腫瘤mRNA 疫苗. - 11 -傳染病mRNA 疫苗. - 11 -針對(duì)罕見(jiàn)病的mRNA 疫苗. - 12 -mRNA 疫苗的臨床安全性如何？ . - 12 -部分產(chǎn)品已公布臨床期數(shù)據(jù)，顯示良好的耐受性和安全性. - 12 -mRNA 疫苗國(guó)內(nèi)外主要企業(yè)有哪些？. - 13 -Moderna Therapeutics：行業(yè)先行者，獲批首個(gè)新冠病毒 mRNA 疫苗臨床- 13 - BioNTech：4 大免疫療法平臺(tái)，進(jìn)度最快的產(chǎn)品已進(jìn)入臨床期. - 15 - CureVac AG：老牌mRNA 疫苗研發(fā)企業(yè)，3 個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床期. - 16 -國(guó)內(nèi)mRNA 疫苗領(lǐng)先企業(yè)斯微（上海）生物

5、科技有限公司. - 18 -投資建議. - 18 -剛需行業(yè)，2020 年國(guó)產(chǎn)大品種進(jìn)入放量期 . - 18 -風(fēng)險(xiǎn)提示. - 19 -新冠肺炎疫苗臨床試驗(yàn)進(jìn)展不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn) . - 19 -同類(lèi)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)加劇風(fēng)險(xiǎn). - 19 -政策擾動(dòng)風(fēng)險(xiǎn). - 19 -圖表目錄圖表 1：mRNA 在 DNA 與蛋白質(zhì)之間充當(dāng)橋梁的作用 . - 5 -圖表 2：mRNA 疫苗在人體內(nèi)的作用機(jī)理. - 6 -圖表 3：常見(jiàn)疫苗研發(fā)技術(shù)路線(xiàn). - 7 -圖表 4：不同疫苗技術(shù)路線(xiàn)的特性對(duì)比. - 8 -圖表 5：mRNA 疫苗研發(fā)生產(chǎn)流程示意圖. - 8 -圖表 6：mRNA 疫苗的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì) . - 9 -圖

6、表 7：mRNA 的修飾合成的步驟. - 9 -圖表 8：經(jīng)脂質(zhì)體遞送的 mRNA 疫苗在體內(nèi)的釋放過(guò)程 . - 10 -圖表 9：主要抗腫瘤 mRNA 疫苗的研發(fā)情況一覽 . - 11 -圖表 10：主要傳染病 mRNA 疫苗的研發(fā)情況一覽 . - 12 -圖表 11：部分已完成的 mRNA 疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)果. - 13 -圖表 12：Moderna Therapeutics 在研產(chǎn)品管線(xiàn)一覽 . - 14 -圖表 13：Moderna 開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)新冠病毒疫苗 mRNA-1273 臨床試驗(yàn)方案- 15 -圖表 14：BioNTech 的 mRNA 疫苗研發(fā)管線(xiàn). - 16 -圖表 15：

7、CureVac 研發(fā)管線(xiàn)一覽. - 17 -圖表 16：斯微生物研發(fā)管線(xiàn). - 18 -圖表 17：A 股疫苗相關(guān)業(yè)務(wù)公司一覽. - 19 -什么是 mRNA 疫苗？mRNA 疫苗的組成mRNA 又稱(chēng)為信使 RNA，在遺傳過(guò)程中充當(dāng) DNA 與蛋白質(zhì)之間的橋梁。顧名思義，mRNA 疫苗就是以病原體抗原蛋白對(duì)應(yīng)的 mRNA 結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過(guò)不同的遞送方式遞送至人體細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)翻譯后能刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗原蛋白、引發(fā)機(jī)體特異性免疫反應(yīng)的疫苗產(chǎn)品。圖表 1：mRNA 在 DNA 與蛋白質(zhì)之間充當(dāng)橋梁的作用來(lái)源：CureVac AG 官網(wǎng)，中泰證券研究所mRNA 疫苗的發(fā)現(xiàn)始于 20 世紀(jì) 90 年代，美國(guó)科

8、學(xué)家 Jon Wolff 團(tuán)隊(duì)將體外合成的mRNA 經(jīng)肌肉注射至小鼠骨骼肌內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在骨骼肌細(xì)胞內(nèi)有特定表達(dá)的蛋白生成，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。之后，mRNA 相關(guān)診療方式開(kāi)始研究應(yīng)用。起初，mRNA 因其高免疫原性、低穩(wěn)定性和生產(chǎn)制備的局限性受到限制。近年來(lái)隨著 mRNA 合成、化學(xué)修飾和遞送技術(shù)的發(fā)展， mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯效率大幅提高，免疫原性逐步可控，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域和突發(fā)傳染病領(lǐng)域顯示出巨大的商業(yè)價(jià)值。mRNA 疫苗是如何發(fā)揮作用的？mRNA 疫苗是通過(guò)以下步驟發(fā)揮免疫作用：（1）基于已獲得的病原體抗原序列制備出對(duì)應(yīng)的 mRNA，通過(guò)各種脂質(zhì)體遞送載體包裹mRNA；（2）將其注射至人體；（

9、3）mRNA 在細(xì)胞內(nèi)釋放表達(dá)抗原蛋白，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別這些特異性抗原，刺激人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。圖表 2：mRNA 疫苗在人體內(nèi)的作用機(jī)理脂質(zhì)體載體1、通過(guò)各種脂質(zhì)體遞送載體包裹mRNA，可以保護(hù) mRNA且模仿病毒滲入細(xì)胞的機(jī)制遞送系統(tǒng)巨噬細(xì)胞血清核酸內(nèi)切酶2、注射進(jìn)入人體胞外屏障3、包裹mRNA的脂質(zhì)體胞吞進(jìn)入細(xì)胞胞內(nèi)屏障胞吞作用表達(dá)抗原蛋白細(xì)胞內(nèi)4、mRNA在細(xì)胞內(nèi)釋放，利用人體的細(xì)胞器翻譯表達(dá)抗原蛋白，刺激人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)核糖體來(lái)源：Molecular Therapy Vol. 27 No 4 April 2019，中泰證券研究所mRNA 疫苗技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在哪里？疫苗研發(fā)的技術(shù)路線(xiàn)有哪

10、些？傳統(tǒng)的滅活和減毒疫苗：優(yōu)點(diǎn)是免疫力持久、產(chǎn)量相對(duì)較高，但研發(fā)速度慢、篩選難度高，針對(duì)新型傳染病抗原體存在未知的不良反應(yīng)以及高風(fēng)險(xiǎn)。重組蛋白疫苗（基因工程亞單位疫苗的一種）：是將可以表達(dá)病毒表面抗原的基因序列通過(guò)基因工程方式轉(zhuǎn)入原核生物等表達(dá)系統(tǒng)中，在其表達(dá)抗原蛋白后進(jìn)行提取純化進(jìn)而用于接種。優(yōu)點(diǎn)在于生產(chǎn)工藝非常成熟，圖表 3：常見(jiàn)疫苗研發(fā)技術(shù)路線(xiàn)安全性和穩(wěn)定性都很好；缺點(diǎn)是免疫原性相對(duì)較弱、需要添加佐劑，且生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜。重組蛋白疫苗是目前最為常用的疫苗開(kāi)發(fā)技術(shù)，多個(gè)疫苗大品種是采用這個(gè)技術(shù)路線(xiàn)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。病毒載體疫苗（基因工程活載體疫苗）：利用非致病性微生物搭載編碼抗原蛋白的基因序列，直

11、接遞送至人體內(nèi)，利用人體細(xì)胞生產(chǎn)病毒抗原并引起機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)。病毒載體疫苗具有相關(guān)的突發(fā)傳染病疫苗的成功經(jīng)驗(yàn)，目前的代表性品種是埃博拉病毒疫苗。核酸疫苗（包括 DNA 疫苗、mRNA 疫苗）：將編碼抗原蛋白的基因序列與相關(guān)載體組合，直接遞送至人體內(nèi)，利用人體細(xì)胞生產(chǎn)病毒抗原蛋白并引起機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)。DNA 疫苗和 mRNA 疫苗在遞送方式相對(duì)簡(jiǎn)單，且不會(huì)因?yàn)檩d體而引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)。但目前尚無(wú)用于人體的疫苗產(chǎn)品獲批上市，因此對(duì)于該類(lèi)疫苗的認(rèn)知尚不夠充分。分類(lèi)類(lèi)別代表品種原理優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)傳統(tǒng)疫苗滅活疫苗百日咳、乙腦、脊灰滅活苗等滅活病原體病毒不具有感染性，安全；保存方便，工藝簡(jiǎn)單免疫效果一

12、般低于減毒活疫 苗，需要多次接種，需要添加佐劑減毒疫苗脊灰減毒苗、水痘疫苗等人工致弱或自然篩選弱毒株培養(yǎng)后制備誘導(dǎo)包括體液免疫和細(xì)胞免 疫，具有較強(qiáng)和持續(xù)長(zhǎng)期的的免疫力；接種方式多樣仍保留有一定的毒力，可能出現(xiàn)病毒毒力回復(fù)；通常采用真空凍干工藝，對(duì)保存和運(yùn)輸?shù)囊筝^高亞單位疫苗A群腦膜炎多糖疫苗、流感亞單位疫苗提取或合成細(xì)菌、病毒外殼的特殊結(jié)構(gòu)，即抗原決定簇制成的疫苗可以去除病毒顆粒中一些引起不良反應(yīng)的成分，安全性和穩(wěn)定性好體積較小，免疫原性差，有些甚至是半抗原，需要與蛋白載體偶聯(lián)后使用新型疫苗基因工程亞單位疫苗乙肝疫苗、HPV疫苗將編碼目標(biāo)抗原的基因和載體質(zhì)粒重組后轉(zhuǎn)入受體中使之表達(dá)，提取表

13、達(dá)的蛋白制成疫 苗，包括病毒樣顆粒疫苗（VLP）安全性好，穩(wěn)定性高生產(chǎn)工藝復(fù)雜基因工程活載體疫苗埃博拉病毒疫苗使用非致病性微生物，通過(guò)基因工程插入特點(diǎn)病原體抗原決定簇基因，如腺病毒載體疫苗、痘病毒載體疫苗等相對(duì)安全，可同時(shí)攜帶幾種病原體基因進(jìn)而同時(shí)免疫接種者對(duì)病毒載體產(chǎn)生免疫反應(yīng)核酸疫苗暫無(wú)上市品種將病原體抗原的基因與相關(guān)載體直接重組，注射入人體，如 DNA疫苗、mRNA疫苗制備簡(jiǎn)單快速，免疫力持久安全性尚有爭(zhēng)議來(lái)源：CNKI、智飛生物招股說(shuō)明書(shū)，中泰證券研究所mRNA 疫苗的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)？相比于第一二代疫苗，mRNA 疫苗具有研發(fā)周期短（3-5 年）、相對(duì)安全性、免疫應(yīng)答時(shí)間長(zhǎng)、生產(chǎn)周期短（4

14、0 天）等優(yōu)勢(shì)。mRNA 疫苗的開(kāi)發(fā)及臨床研究進(jìn)展等文獻(xiàn)認(rèn)為，mRNA 疫苗保持了 DNA 疫苗能夠表達(dá)胞內(nèi)抗原的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)克服了其免疫原性低、可能產(chǎn)生抗載體的非特異性免疫的缺點(diǎn)，且沒(méi)有整合到宿主 DNA 的風(fēng)險(xiǎn)。但同時(shí)，mRNA 疫苗的應(yīng)用需要解決其穩(wěn)定性較差、容易被降解的問(wèn)題。疫苗種類(lèi)免疫原性 安全性 抗體特異性成分制備工藝研發(fā)周期生產(chǎn)周期 免疫應(yīng)答特征適應(yīng)范圍圖表 4：不同疫苗技術(shù)路線(xiàn)的特性對(duì)比減毒/滅活疫苗強(qiáng)低低不明確簡(jiǎn)單8年以上56個(gè)月細(xì)胞免疫、體液免疫預(yù)防性疫苗亞單位疫苗弱高高明確佐劑胞免疫，與佐治療性疫苗核酸疫苗DNA弱有爭(zhēng)議低明確簡(jiǎn)單35年40天胞內(nèi)菌感染預(yù)體液免疫、細(xì) 防及治

15、療性疫mRNA疫苗高高高明確簡(jiǎn)單35年40天胞免疫苗、腫瘤治療性疫苗復(fù)雜，需要8年以上56個(gè)月體液免疫或細(xì)劑有關(guān)預(yù)防性疫苗、來(lái)源：China Biotechnology 2019，39( 11)，中泰證券研究所mRNA 疫苗的生產(chǎn)流程和關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)是什么？mRNA 疫苗的生產(chǎn)流程mRNA 疫苗的生產(chǎn)流程包括 mRNA 的合成修飾、遞送和放大生產(chǎn)三個(gè)部分。其中，最核心的開(kāi)發(fā)難點(diǎn)和關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)在于合成修飾（提高 mRNA分子的穩(wěn)定性，防降解）和遞送系統(tǒng)（提高進(jìn)入人體細(xì)胞的效率，使得產(chǎn)生抗原刺激人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)）。圖表 5：mRNA 疫苗研發(fā)生產(chǎn)流程示意圖目標(biāo)病原體配方和測(cè)試mRNA生產(chǎn)和純化預(yù)防接種G

16、MP車(chē)間生產(chǎn)mRNA疫苗試驗(yàn)級(jí)mRNA疫苗的生產(chǎn)和純化疫苗設(shè)計(jì)傳輸序列，共享基因組測(cè)序來(lái)源：Molecular Therapy Vol. 27 No 4 April 2019，中泰證券研究所mRNA 的合成修飾提高穩(wěn)定性（1）利用基因工程制備出用于轉(zhuǎn)錄的質(zhì)粒 DNA，以編碼特定 mRNA序列，關(guān)系到 mRNA 的穩(wěn)定性。一般質(zhì)粒 DNA 的分子結(jié)構(gòu)包括 5帽子圖表 6：mRNA 疫苗的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)（Cap），5非翻譯區(qū)（UTR），信號(hào)肽區(qū)（SP），編碼病原體抗原蛋白的開(kāi)放閱讀框(ORF)、里面包括抗原目的基因 DNA（GOI）的配對(duì)序列，3非翻譯區(qū)（UTR）和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴

17、結(jié)構(gòu)。其中 5帽子結(jié)構(gòu)和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴結(jié)構(gòu)用以增強(qiáng) mRNA 疫苗的穩(wěn)定性，使其可以在在 5-25中暴露數(shù)周至 36 個(gè)月仍能保持其全部生物活性。通過(guò)修飾 5非翻譯區(qū)和 3非翻譯區(qū)結(jié)構(gòu)可以增強(qiáng)mRNA 疫苗的半衰期，延長(zhǎng)疫苗的作用時(shí)間。信號(hào)肽3非翻譯區(qū)開(kāi)放閱讀框帽子結(jié)構(gòu)多聚腺苷酸尾巴結(jié)構(gòu)5非翻譯區(qū)延長(zhǎng)mRNA的半衰期增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性延長(zhǎng)mRNA的半衰期針對(duì)病原體抗原的DNA配對(duì)序列增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性來(lái)源：Vaccines 2019, 7, 122，中泰證券研究所圖表 7：mRNA 的修飾合成的步驟（2）以DNA 為模板轉(zhuǎn)錄 RNA，獲得初始的mRNA 分子。（3）將帽子結(jié)

18、構(gòu)（Cap）添加至mRNA 的 5端完成 mRNA 的合成，提高mRNA 的穩(wěn)定性；（4）將合成的mRNA 放入色譜柱中進(jìn)行純化，除去雜質(zhì)。加Cap結(jié)構(gòu)以克隆轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定mRNA純化來(lái)源：Vaccines 2019, 7, 122，中泰證券研究所mRNA 的遞送提高免疫效果（1）利用載體遞送：早期 mRNA 疫苗主要利用病毒作為載體進(jìn)行遞送，但由于病毒本身也會(huì)刺激人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，可能會(huì)限制其運(yùn)載能力。近年來(lái)非病毒載體如脂質(zhì)體納米顆粒（LNPs）、樹(shù)狀大分子、無(wú)機(jī)納米粒子、陽(yáng)離子細(xì)胞穿膜肽等應(yīng)用廣泛。其中，脂質(zhì)體納米顆粒（LNPs）具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：1）為球形囊泡，可將 mRNA 包裹在內(nèi)，防止核酸

19、酶的水解。2）結(jié)構(gòu)類(lèi)似于細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，易與細(xì)胞融合，轉(zhuǎn)染效率高。3）載樣量大，可遞送各種大小片段的mRNA。4）不具有生物特性，不產(chǎn)生免疫反應(yīng)。因此，脂質(zhì)體遞送是目前最常用的 mRNA 疫苗遞送手段。圖表 8：經(jīng)脂質(zhì)體遞送的 mRNA 疫苗在體內(nèi)的釋放過(guò)程裸露的mRNA外源性抗原脂質(zhì)納米顆粒胞外胞內(nèi)表達(dá)抗原外源性mRNA來(lái)源：Ther. Deliv. (2016) 7(5)，中泰證券研究所（2）原位注射：是直接將裸露的 mRNA 注射在皮下、淋巴結(jié)、瘤內(nèi)等部位。（3）物理遞送：除了以上兩種方法，還有使用物理方法使得 mRNA 穿透細(xì)胞膜，比如電基因槍、電穿孔法等。mRNA 疫苗主要應(yīng)用

20、在哪些領(lǐng)域？抗腫瘤 mRNA 疫苗抗腫瘤mRNA 疫苗根據(jù)作用機(jī)理一般分為兩類(lèi)，基于樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）給藥的 mRNA 疫苗和直接注射的 mRNA 疫苗。（1）DC 疫苗：通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄后的 mRNA 轉(zhuǎn)染至 DC 后，在細(xì)胞質(zhì)中翻譯形成抗原，和 DC細(xì)胞作用激活 DC 細(xì)胞。將已激活的 DC 細(xì)胞注入人體，激發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)應(yīng)答，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。（2）直接注射的 mRNA 疫苗：以粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）作為佐劑，將編碼相關(guān)抗原的mRNA 皮下注射入患者體內(nèi)，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生抗原抗體，抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)。目前臨床上抗腫瘤 mRNA 疫苗主要有 Moderna Thera

21、peutics 、 BioNTech SE 及CureVac AG 三家企業(yè)在研，其中Moderna 的針對(duì)實(shí)體瘤的 mRNA-4157 與 BioNTech 的針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的 BNT122 進(jìn)展最快，均已開(kāi)展臨床期試驗(yàn)。圖表 9：主要抗腫瘤 mRNA 疫苗的研發(fā)情況一覽公司名稱(chēng) 候選藥物項(xiàng)目?jī)?nèi)容適應(yīng)癥臨床前臨床期 臨床期 臨床期上市mRNA-4157個(gè)體化腫瘤疫苗實(shí)體瘤mRNA-5671KRAS疫苗結(jié)直腸癌， 非小細(xì)胞肺癌， 胰腺癌Moderna mRNA-2416OX40L疫苗實(shí)體瘤或淋巴瘤，晚期卵巢癌mRNA-2752OX40L、IL-23、IL-36疫苗實(shí)體瘤或淋巴瘤MEDI11

22、91IL-12實(shí)體瘤BNT111晚期黑色素瘤BNT112前列腺癌BNT113HPV16陽(yáng)性的頭頸癌FixVAC（多種癌癥抗原聯(lián)合）BNT114三陰性乳腺癌BioNTech BNT115卵巢癌BNT116NSCLCRO7198457 (BNT122)iNeST（病人特異性抗原）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤SAR441000 (BNT131)IL-12sc，IL-15sushi， GM-CSF， IFN疫苗實(shí)體瘤CV8102自佐劑mRNA疫苗黑色素瘤，腺樣囊性癌，皮膚/頭頸部鱗狀細(xì)胞癌CV0903瘤內(nèi)混合物雞尾酒療法實(shí)體瘤CureVAC禮來(lái)合作新抗原（未披露）-CV9202TLR7/8/

23、RIG-1疫苗非小細(xì)胞肺癌(BI1361849)來(lái)源：Clinical Trials，公司主頁(yè)，中泰證券研究所傳染病 mRNA 疫苗針對(duì)傳染性病原體開(kāi)發(fā)預(yù)防性疫苗是控制和阻止流行病大規(guī)模爆發(fā)的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的疫苗通常建立在整個(gè)病毒株的基礎(chǔ)之上，包括減毒疫苗、滅活疫苗，也有基于病毒蛋白亞單位的重組蛋白疫苗。雖然這些傳統(tǒng)疫苗在許多疾病的預(yù)防上起到了重要作用，但是面對(duì)急性暴發(fā)的傳染病，例如此次的新型冠狀病毒，傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)周期太長(zhǎng)，難以滿(mǎn)足控制疫情的需要，因此我們需要更加有效、更加通用的疫苗開(kāi)發(fā)平臺(tái)，而mRNA 疫苗就是破局的一個(gè)潛在方案。mRNA 疫苗能夠靶定病毒的保守區(qū)域，直接在細(xì)胞中表達(dá)產(chǎn)生

24、特定抗原，激活機(jī)體的免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體，從而達(dá)到預(yù)防傳染性疾病的目的。目前開(kāi)發(fā)的傳染病 mRNA 疫苗主要針對(duì)流感、呼吸道合胞病毒 RSV、 HIV 等，其中進(jìn)度最快的為 Moderna 針對(duì)巨細(xì)胞病毒的 mRNA-1647，處于臨床期。此外，針對(duì) 2019 年新冠病毒也開(kāi)發(fā)了相關(guān)疫苗。圖表 10：主要傳染病 mRNA 疫苗的研發(fā)情況一覽公司名稱(chēng)候選藥物針對(duì)病原體臨床前臨床期臨床期臨床期上市mRNA-1647巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus）mRNA-1893Zika病毒mRNA-1172老年人呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA-1777老年人呼吸道合胞病毒（RSV）Moderna mR

25、NA-1653人偏肺病毒和副流感病毒3型mRNA-1345兒童呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA-1851H7N9流感mRNA-1189EB病毒mRNA-12732019新冠病毒(SARS-CoV-2)BNT161流感BioNTech BNT1622019新冠病毒(SARS-CoV-2)暫未定HIV暫未定結(jié)核桿菌CV7202狂犬病病毒CureVAC CV7301流感CEPI贊助2019新冠病毒(SARS-CoV-2)來(lái)源：公司主頁(yè)，中泰證券研究所針對(duì)罕見(jiàn)病的 mRNA 疫苗除腫瘤和傳染性病外，mRNA 疫苗同樣應(yīng)用于罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域，如 Moderna 公司用于治療甲基丙二酸血癥（MMA）的 mR

26、NA-3704 和治療丙酸血癥（propionic acidemia，PA）的 mRNA-3927 等。mRNA-3927 項(xiàng)目：丙酸血癥是一種罕見(jiàn)的遺傳性代謝紊亂，由線(xiàn)粒體酶丙酰輔酶 A 羧化酶（PCC）缺陷所致，患者呈現(xiàn)包括肌肉張力弱、喂養(yǎng)不良、嘔吐以及更嚴(yán)重的心臟異常，癲癇和昏迷等癥狀。重癥患者唯一有效的治療方法是肝臟移植。由于 PCC 酶的復(fù)雜性需要線(xiàn)粒體定位，目前還沒(méi)有批準(zhǔn)可治療丙酸血癥的根治性療法。mRNA-3927 通過(guò)編碼線(xiàn)粒體酶丙酰輔酶A 羧化酶的和亞基，經(jīng)由脂質(zhì)納米顆粒遞送進(jìn)患者體內(nèi)，嘗試使機(jī)體恢復(fù) PCC 酶表達(dá)功能。該產(chǎn)品計(jì)劃在美國(guó)和歐洲啟動(dòng)一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、劑量遞

27、增/期臨床試驗(yàn)。mRNA 疫苗的臨床安全性如何？部分產(chǎn)品已公布臨床期數(shù)據(jù)，顯示良好的耐受性和安全性CureVac 公司的mRNA 腫瘤疫苗 BI1361849(CV9202) I (b)期數(shù)據(jù)：在入組的 26 位患者中僅有 4 位患者（15.4%）出現(xiàn)了3 級(jí)不良反應(yīng)事件 (AEs)，其中兩例為疲勞癥狀，一例吞咽困難，一例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。達(dá)到預(yù)先設(shè)定患者的3 級(jí)不良反應(yīng)事件率30%的主要終點(diǎn)，且沒(méi)有患者出現(xiàn)免疫細(xì)胞因子風(fēng)暴或死亡等臨床緊急不良反應(yīng)事件(TEAEs)。試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。Moderna 公司的針對(duì) H10N8 流感的mRNA 疫苗臨床期數(shù)據(jù)：201 位受試者中有 124 位(61.7

28、%)出現(xiàn)了上呼吸道感染，背痛，咽炎和口痛等輕微不良反應(yīng)，沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(SAEs)發(fā)生。試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。Moderna 公司的針對(duì)H7N9 流感的mRNA 疫苗（mRNA-1851）臨床期數(shù)據(jù)：156 位受試者中僅有 4 例嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件發(fā)生(SAEs)。兩例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，一例天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，一例出現(xiàn)血小板數(shù)目減少。但這些指標(biāo)異常的受試者均沒(méi)有表現(xiàn)出癥狀，無(wú)需干預(yù)便恢復(fù)正常了。試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。圖表 11：部分已完成的 mRNA 疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)藥物公司試驗(yàn)名稱(chēng)適應(yīng)癥試驗(yàn)階段試驗(yàn)人數(shù)終點(diǎn)指標(biāo)臨床結(jié)果臨床編號(hào)BI1361849 (CV9202)CureVacmRNA腫瘤疫

29、苗聯(lián)合局部放療治療IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）臨床期 26名與治療相關(guān)的 = 3級(jí)不良事件（AE）的參與者人數(shù)。4位患者（15.4%）出現(xiàn)了3級(jí)不良反應(yīng)事件，其中兩例為 NCT01915524疲勞癥狀，一例吞咽困難，一例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀嚴(yán)重不良事件（SAE）， 201位受試者中有124位VAL-506440在健康成H10N8流行特殊關(guān)注的不良事件(61.7%)出現(xiàn)了上呼吸道感VAL-506440Moderna人受試者中的安全性， 性感冒臨床期 201名染，背痛，咽炎和口痛等輕微 NCT03076385（AESI）的類(lèi)型，頻率和耐受性和免疫原性嚴(yán)重性不良反應(yīng)，沒(méi)有

30、嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）， 4例嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件發(fā)VAL-339851VAL-339851在健康成H7N9流行性特殊關(guān)注不良事件生，兩例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，（mRNA-1851） Moderna人受試者中的安全性， 感冒臨床期 156名（AESI），醫(yī)療照護(hù)AENCT03345043一例天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，一耐受性和免疫原性來(lái)源：Clinical Trials，中泰證券研究所以及新的慢性疾病發(fā)作的 例出現(xiàn)血小板數(shù)目減少頻率mRNA 疫苗國(guó)內(nèi)外主要企業(yè)有哪些？Moderna Therapeutics：行業(yè)先行者，獲批首個(gè)新冠病毒 mRNA 疫苗臨床Moderna 公司創(chuàng)立于 2

31、010 年，創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)來(lái)自哈佛，被稱(chēng)為 mRNA 藥物開(kāi)發(fā)的先行者。公司專(zhuān)注于 mRNA 藥物研發(fā)，涵蓋傳染病，腫瘤，心血管疾病和罕見(jiàn)遺傳疾病等領(lǐng)域。自 2014 年開(kāi)啟第一個(gè)項(xiàng)目以來(lái)， Moderna 和默克、阿斯利康、Vertex 等戰(zhàn)略合作伙伴推進(jìn) 24 項(xiàng)研發(fā)項(xiàng)目，其中 12 項(xiàng)已進(jìn)入臨床研究，進(jìn)度最快的為針對(duì)實(shí)體瘤的治療性腫瘤疫苗 mRNA-4157 與針對(duì)巨細(xì)胞病毒的預(yù)防性疫苗 mRNA-1647，處于臨床期。目前針對(duì)新型冠狀病毒的mRNA 疫苗研發(fā)進(jìn)度最快的便是Moderna 公司開(kāi)發(fā)的 mRNA-1273，針對(duì)新型冠狀病毒表面刺突蛋白（S 蛋白）。3月 11 日獲批進(jìn)入臨床期（

32、NCT04283461）。此臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估 3種劑量的mRNA-1273 疫苗接種對(duì)健康成人的安全性和免疫原性，以 28天的時(shí)間間隔接種兩次。參考目前公布的臨床試驗(yàn)方案，預(yù)計(jì)有望在2020 年 6 月完成全部受試者接種，2021 年 6 月完成整體臨床試驗(yàn)。圖表 12：Moderna Therapeutics 在研產(chǎn)品管線(xiàn)一覽來(lái)源：Moderna Therapeutics 官網(wǎng)，中泰證券研究所圖表 13：Moderna 開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)新冠病毒疫苗 mRNA-1273 臨床試驗(yàn)方案試驗(yàn)名稱(chēng)用于預(yù)防SARS-Cov-2感染的新冠病毒疫苗mRNA-1273的安全性和免疫原性研究試驗(yàn)編號(hào)NCT042

33、83461試驗(yàn)藥物mRNA疫苗mRNA-1273試驗(yàn)階段臨床期試驗(yàn)人數(shù)45名18至55歲的健康志愿者試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)分組分組1分組2分組3劑量（mcg微克）25 mcg100 mcg250 mcg接種方式及程序上臂注射，兩劑，間隔28天人數(shù)151515隨訪(fǎng)時(shí)間12個(gè)月終點(diǎn)指標(biāo)不良事件/反應(yīng)發(fā)生率，嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生情況，血清抗體效價(jià)等試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間2020年3月16日試驗(yàn)預(yù)計(jì)結(jié)束時(shí)間2021年6月1日來(lái)源：Clinical Trials，中泰證券研究所BioNTech：4 大免疫療法平臺(tái)，進(jìn)度最快的產(chǎn)品已進(jìn)入臨床期BioNTech SE 成立于 2008 年，結(jié)合了免疫學(xué)、尖端治療平臺(tái)以及各

34、種患者分析和生物信息學(xué)工具，開(kāi)發(fā)針對(duì)癌癥以及其他疾病的個(gè)體化免疫療法。BioNTech 擁有四大技術(shù)平臺(tái)，mRNA 療法平臺(tái)、細(xì)胞和基因治療平臺(tái)、蛋白質(zhì)療法平臺(tái)和小分子治療平臺(tái)，涵蓋腫瘤、傳染病和罕見(jiàn)疾病等治療領(lǐng)域。臨床管線(xiàn)主要集中在 mRNA 腫瘤治療方面，其中與 Genentech 公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的個(gè)體化 mRNA 腫瘤疫苗 iNeST（BNT122）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤進(jìn)展最快，處于臨床期。在新型冠狀病毒 mRNA 疫苗研發(fā)方面，BioNTech 新冠病毒候選疫苗BNT162 已與輝瑞、復(fù)星醫(yī)藥分別達(dá)成開(kāi)發(fā)合作協(xié)議。臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)有望在 4 月下旬啟動(dòng)。圖表 14：BioN

35、Tech 的 mRNA 疫苗研發(fā)管線(xiàn)來(lái)源：BioNTech SE 官網(wǎng)，中泰證券研究所CureVac AG：老牌 mRNA 疫苗研發(fā)企業(yè)，3 個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床期CureVac 成立于 2000 年，是最早利用 mRNA 進(jìn)行疾病預(yù)防和治療的生物制藥公司。公司擁有 4 種 RNA 技術(shù)平臺(tái)：RNActive、RNArt、 RNAntibody 和RNAdjuvant，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤、罕見(jiàn)病和傳染性疾病的療法mRNA 療法。2017 年 10 月，禮來(lái)與 CureVac 簽署 18 億美金的合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)新型 mRNA 癌癥疫苗。目前公司針對(duì)黑色素瘤等的腫瘤疫苗 CV8102、針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的腫瘤疫苗 CV9202 和針對(duì)狂犬病病毒的預(yù)防性疫苗CV7202 均已進(jìn)入臨床期。CureVac 的新冠病毒疫苗處于臨床前研發(fā)階段，預(yù)計(jì)到 2020 年 6-7 月申報(bào)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。圖表 15：CureVac 研發(fā)管線(xiàn)一覽來(lái)源：CureVac AG 官網(wǎng)，中泰證券研究所國(guó)內(nèi) mRNA 疫苗領(lǐng)先企業(yè)斯微（上海）生物科技有限公司圖表 16：斯微生物研發(fā)管線(xiàn)斯微生物 2016 年 5 月在上海成立，是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的 mRNA 藥物研發(fā)創(chuàng)新型企