肺動(dòng)脈高壓診斷和治療綜述

1、肺動(dòng)脈高壓診斷和治療綜述重要性：肺動(dòng)脈高壓（PAH）是PH（PH）的一個(gè)亞型，以肺動(dòng)脈重塑為特征。美國(guó)成人PAH的患病率約為10.6/100萬(wàn)。如果未經(jīng)治療，PAH會(huì)發(fā)展為右心衰甚至死亡。觀察：PAH是指平均肺動(dòng)脈壓20mmHg，根據(jù)病因、病理生理學(xué)和治療分為5個(gè)臨床組。PAH是其中的1組，通過(guò)插入右心導(dǎo)管確定血流動(dòng)力學(xué)特征，顯示平均肺動(dòng)脈壓20mmHg，肺動(dòng)脈楔壓15mmHg，肺血管阻力3個(gè)Wood單位。根據(jù)潛在病因，PAH進(jìn)一步分為幾個(gè)亞型，包括特發(fā)性PAH、遺傳性PAH、藥物和毒物相關(guān)性PAH、肺靜脈阻塞性疾病、鈣通道阻滯劑長(zhǎng)期應(yīng)答性PAH、新生兒持續(xù)性PH，以及與其他疾病相關(guān)性PAH包

2、括結(jié)締組織病、艾滋病和先天性心臟病。早期癥狀非特異性，通常包括勞力性呼吸困難和疲勞。目前已批準(zhǔn)的PAH治療藥物包括增強(qiáng)一氧化氮-環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸生物途徑的藥物（西地那非、他達(dá)拉非或利奧西呱）、前列環(huán)素途徑激動(dòng)劑（依前列醇或曲前列環(huán)素）和內(nèi)皮素途徑拮抗劑（波生坦和安貝生坦）。通過(guò)這些特異性治療，PAH患者的5年生存率從1991年的34%提高到2015年的60%以上。目前治療包括針對(duì)一種以上生物途徑的聯(lián)合藥物治療，如一氧化氮-環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸和內(nèi)皮素途徑藥物聯(lián)合（如安貝生坦和他達(dá)拉非），與以前的傳統(tǒng)單途徑靶向治療相比，其發(fā)病率和死亡率有明顯改善。結(jié)論和相關(guān)性：據(jù)估計(jì)，在美國(guó)每100萬(wàn)成年人中有10.6人患

3、有PAH，并且如果未經(jīng)治療，通常會(huì)發(fā)展為右心衰甚至死亡。以多種生物途徑為靶點(diǎn)，以藥物聯(lián)合為一線治療方法，可提高生存率。肺動(dòng)脈高壓（Pulmonaryarterialhypertension,PAH）是一種危及生命的疾病，其特征是肺血管阻力增加，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓升高。PAH的癥狀是非特異性的，但通常包括勞力性呼吸困難和疲勞。美國(guó)成年人PAH的患病率估計(jì)為10.6/100萬(wàn)。如果未經(jīng)治療，PAH通常會(huì)發(fā)展為右室衰竭甚至死亡。過(guò)去十年中，PAH的治療顯著改善了預(yù)后。出現(xiàn)任何不明原因的勞力性呼吸困難都應(yīng)考慮診斷PAH。本綜述總結(jié)了關(guān)于PAH診斷和治療的當(dāng)前證據(jù)。一、方法從PubMed中檢索1985年到20

4、21年12月30日的英文文獻(xiàn)，以“Pulmonaryarterialhypertension”為檢索詞，根據(jù)其與當(dāng)前臨床實(shí)踐的相關(guān)性選擇納入的文章。優(yōu)先考慮隨機(jī)臨床試驗(yàn)、大型縱向觀察研究和新發(fā)表文章。在檢索到文章的參考文獻(xiàn)中搜索其他相關(guān)文章。最后共納入99篇文章，包括23項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)、3項(xiàng)meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)、36項(xiàng)觀察性研究、16項(xiàng)基于注冊(cè)登記的研究，以及21項(xiàng)臨床實(shí)踐指南或其他報(bào)告。二、PH的定義和分類(lèi)PAH是肺高壓（pulmonaryhypertension，PH）的一個(gè)亞型，PH的臨床分類(lèi)對(duì)于理解PAH的診斷和治療方法非常重要。目前，PH的定義是：靜息狀態(tài)下、仰臥位，插入右心導(dǎo)管測(cè)

5、量平均肺動(dòng)脈壓大于20mmHg。該定義不同于之前的25mmHg或更高的臨界值，因?yàn)檎J(rèn)識(shí)到與平均肺動(dòng)脈壓為20mmHg或更低的患者相比，平均肺動(dòng)脈壓為21-24mmHg的患者死亡率和住院率更高。PH分為5組（圖1A）。第1組PH（PAH）定義為平均肺動(dòng)脈壓20mmHg，肺動(dòng)脈楔壓15mmHg，肺血管阻力3個(gè)Wood單位；第2組，是與左心疾病相關(guān)的PH；第3組，與慢性阻塞性肺疾病或特發(fā)性肺纖維化和/或缺氧等肺疾病相關(guān)的PH；第4組疾病是肺動(dòng)脈阻塞引起的PH，通常為慢性血栓栓塞性疾??；第5組是不明原因或多因素相關(guān)PH。因此，盡管所有PAH（本綜述主題）歸類(lèi)為PH，但只有第1組PH視為PAH。三、PA

6、H的病理生理學(xué)區(qū)分毛細(xì)血管前和毛細(xì)血管后異常導(dǎo)致的PH，對(duì)于理解PAH的病理生理學(xué)至關(guān)重要（圖1B）。PH是指肺動(dòng)脈壓升高。正常情況下，右心室泵出的血液流經(jīng)肺動(dòng)脈和小動(dòng)脈、肺毛細(xì)血管、肺小靜脈和靜脈，最終到達(dá)左心房。當(dāng)肺動(dòng)脈壓升高是由于肺毛細(xì)血管近端的肺動(dòng)脈阻力增加所致時(shí)，存在毛細(xì)血管前型PH，并且表現(xiàn)為PAH。PAH的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。血管病理學(xué)包括動(dòng)脈中膜和內(nèi)膜重塑、叢狀病變和彈性膜碎裂（圖1C）。血管重塑是指通過(guò)肥大或增生使血管壁增厚，導(dǎo)致肺血管阻力增加，隨后平均肺動(dòng)脈壓增加。血管收縮是PAH的重要組成部分，然而血管收縮空間是肺血管重構(gòu)的始發(fā)環(huán)節(jié)（刺激事件）還是它的并發(fā)癥，尚不確定

7、。最終毛細(xì)血管前動(dòng)脈和小動(dòng)脈被摧毀，導(dǎo)致PAH患者一氧化碳擴(kuò)散能力（diffusingcapacity for carbonmonoxide，DLCO）降低。因此，肺動(dòng)脈重塑和血管收縮是PAH的治療靶點(diǎn)。最初，右心室通過(guò)增加收縮力和心室壁厚度來(lái)代償后負(fù)荷的增加。最終，右心室擴(kuò)張并衰竭，如果不進(jìn)行治療，會(huì)由于右心衰而死亡。四、PAH流行病學(xué)和患者特征PAH很少見(jiàn)。法國(guó)注冊(cè)登記研究（n=674，2002-2003年）報(bào)告年發(fā)病率約2.4例/100萬(wàn)人和15例/100萬(wàn)成人。美國(guó)REVEAL注冊(cè)登記研究（n=2525，2006-2007年）是一項(xiàng)涉及54個(gè)中心的多中心前瞻性隊(duì)列研究，報(bào)告年發(fā)病率為2

8、.0例/100萬(wàn)人和10.6例/100萬(wàn)成人。不同注冊(cè)登記研究的患者特征也不同。與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）1981年發(fā)起（n=187）的研究結(jié)果相比，REVEAL研究的PAH患者年齡更大（診斷時(shí)平均年齡分別為50.1歲SD，14.4和35歲SD，15），且女性患者更多（女性與男比例分別為4.07:1和1.7:1）。目前尚不確定這些差異是否代表PAH患者特征的時(shí)間變化，或者是否與診斷治療意識(shí)增強(qiáng)相關(guān)。在進(jìn)行針對(duì)性治療之前，PAH確診后的5年生存率為34%（NIH研究）。而最近數(shù)據(jù)顯示，1年生存率約為61%（REVEAL注冊(cè)登記研究）和64%（FRENCH注冊(cè)登記研究）。五、PAH的亞組根據(jù)病

9、理生理學(xué)、病因和對(duì)治療的反應(yīng)性，PAH進(jìn)一步分為多個(gè)亞組。特發(fā)性PAH（1.1組）特發(fā)性PAH以前稱為原發(fā)性PAH，其符合PAH的血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，但與其他疾病過(guò)程無(wú)關(guān)，如膠原性血管病或肝臟疾病。根據(jù)REVEAL和FRENCH注冊(cè)登記研究報(bào)道，特發(fā)性PAH的發(fā)病率分別為46%和39%。遺傳性PAH（1.2組）遺傳性PAH（或家族性PAH）約占PAH患者的6%-10%。骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體-2基因（BMPR2）變異，占遺傳性PAH的近75%，并且與常染色體顯性/不完全外顯性遺傳模式相關(guān)。當(dāng)進(jìn)行基因分型時(shí)，初始診斷為特發(fā)性PAH的患者約25%存在BMPR2變異，這就強(qiáng)調(diào)了對(duì)遺傳性或特發(fā)性PAH患者進(jìn)行

10、遺傳詢問(wèn)的必要性。目前，在遺傳性PAH患者中發(fā)現(xiàn)了大約15種其他變異體，包括遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張的變異。與非遺傳性特發(fā)性PAH相比，由BMPR2變異引起的遺傳性PAH通常出現(xiàn)得更早（37歲VS.46歲），確診時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)更嚴(yán)重，并且治療反應(yīng)更差。藥物和毒物誘發(fā)性PAH（1.3組）PAH與接觸特殊藥物和毒物有關(guān)，如甲基苯丙胺、達(dá)沙替尼或芬氟拉明。一項(xiàng)針對(duì)2003-2015年住院患者的研究報(bào)告稱，按照國(guó)際疾病分類(lèi)編碼，使用甲基苯丙胺的PAH相關(guān)住院率是非使用組的2倍多（分別是984.6例/100萬(wàn)和373.2例/100萬(wàn)；RR是2.64；95%CI2.18-3.2；P值0.001）。在9

11、0例甲基苯丙胺相關(guān)PAH和97例特發(fā)性PAH患者中，前者的病情更嚴(yán)重，進(jìn)展更快（兩人群5年和10年無(wú)事件生存率分別為47.2%和25%vs.64.5%和45.7%）。達(dá)沙替尼是一種治療腫瘤的酪氨酸激酶抑制劑，與PAH發(fā)生有關(guān)。在FRENCH注冊(cè)登記研究中2900名接受達(dá)沙替尼治療患者，9名出現(xiàn)PH（診斷前平均治療時(shí)間為31個(gè)月8-48個(gè)月），研究者向法國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告了另外4例與達(dá)沙替尼相關(guān)的PH病例。因此，在有達(dá)沙替尼使用史的患者中，PH發(fā)生率最低估計(jì)為0.45%，而在不使用達(dá)沙替尼的人群中，為10-15例/100萬(wàn)。達(dá)沙替尼相關(guān)性PAH通常會(huì)隨著停藥而消失。在藥物預(yù)警數(shù)據(jù)庫(kù)中，36例達(dá)沙替尼

12、相關(guān)PAH患者中有34例在停藥后癥狀有所改善或緩解。其他疾病相關(guān)性PAH（1.4組）結(jié)締組織病相關(guān)性PAH（第1.4.1組）15%-25%的PAH與結(jié)締組織疾病相關(guān)，最常見(jiàn)的是硬皮病，盡管也發(fā)生在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征中。硬皮病患者的PAH患病率為8%-14%。與其他結(jié)締組織疾病相關(guān)性PAH相比，硬皮病相關(guān)性PAH患者的預(yù)后更差。與特發(fā)性PAH患者相比，心包積液患病率更高，6分鐘步行距離更短，一氧化碳擴(kuò)散能力（DLCO）更差。存在PAH的硬皮病患者死亡率高于無(wú)PAH患者（3年生存率，94%VS.56%；n=546）。世界PAH研討會(huì)（WSPH）建議硬皮病

13、患者每年進(jìn)行超聲心動(dòng)圖篩查，以促進(jìn)PAH早期診斷和治療。然而，沒(méi)有臨床試驗(yàn)表明這樣做可以改善預(yù)后。一項(xiàng)針對(duì)466名PAH高風(fēng)險(xiǎn)硬皮病患者的橫斷面國(guó)際研究發(fā)現(xiàn)，466名患者中有87名（19%）經(jīng)右心導(dǎo)管插入術(shù)證實(shí)患有PAH。HIV相關(guān)性PAH（1.4.2組）PAH是HIV感染的潛在并發(fā)癥，在7658例HIV感染者中，PAH的患病率為0.46%（95%CI，0.32%-0.64%），而在非HIV感染人群中，PAH的患病率為10-15/100萬(wàn)。世界PAH研討會(huì)建議對(duì)所有HIV感染患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖評(píng)估，包括不明原因的呼吸困難或無(wú)癥狀HIV感染者，這些患者具有其他風(fēng)險(xiǎn)因素，如女性、靜脈注射毒品或使用

14、可卡因、或丙型肝炎感染。然而并沒(méi)有證明這種方法能改善HIV患者預(yù)后。門(mén)靜脈高壓相關(guān)性PAH（第1.4.3組）門(mén)靜脈高壓相關(guān)的PAH，可發(fā)生在肝硬化、非肝硬化性門(mén)靜脈周?chē)w維化、門(mén)靜脈血栓形成、肝靜脈硬化和先天性門(mén)靜脈循環(huán)異常所致門(mén)靜脈高壓患者。當(dāng)存在肝硬化時(shí)，門(mén)脈性肺高壓患者的生存率更低。在一項(xiàng)對(duì)1235名接受肝移植評(píng)估患者的前瞻性研究中，5%診斷為PAH。門(mén)靜脈高壓與PAH之間的病生理聯(lián)系尚不清楚。據(jù)推測(cè)，在遺傳易感個(gè)體中，肝功能障礙和門(mén)體分流，使肺血管床暴露于異常雌激素信號(hào)，因而產(chǎn)生不利影響。實(shí)踐指南建議對(duì)所有門(mén)靜脈高壓癥患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，以評(píng)估PH，盡管這種方法尚未證明能改善臨床預(yù)

15、后。美國(guó)移植學(xué)會(huì)建議，將超聲心動(dòng)圖篩查門(mén)脈性肺高壓作為在肝移植前綜合評(píng)估的一部分。肝移植后，門(mén)脈性肺高壓可能會(huì)改善或緩解。對(duì)接受肝移植的門(mén)脈性肺高壓患者（n=27）10年隨訪研究中，45%PH有所緩解，而55%需要進(jìn)行肺血管擴(kuò)張劑治療。先天性心臟病相關(guān)性PAH（1.4.4組）先天性心臟病相關(guān)性PAH由多種病理生理學(xué)機(jī)制組成，包括4個(gè)亞型：艾森曼格綜合征、體-肺分流相關(guān)性PAH、伴有小缺損（如小的房間隔缺損或室間隔缺損）的PAH和心臟缺損封堵術(shù)后PAH。在192例先天性心臟病相關(guān)性PAH患者中，艾森曼格綜合征的20年生存率為87%，體-肺分流患者的20年生存率為86%，房間隔缺損和室間隔缺損等畸

16、形矯正患者的20年生存率為36%。艾森曼格綜合征患者的10年生存率優(yōu)于特發(fā)性PAH患者（89%VS. 46%），可能是因?yàn)榘窬C合征患者的右心室功能更好。血吸蟲(chóng)病相關(guān)性PAH（1.4.5組）血吸蟲(chóng)病相關(guān)性PAH是血吸蟲(chóng)病流行國(guó)家PAH的主要病因，因此可能是全世界PAH的最大負(fù)擔(dān)。在嚴(yán)重血吸蟲(chóng)性肝病患者中，約5%-8%的患者出現(xiàn)血吸蟲(chóng)病相關(guān)性PAH。來(lái)自流行地區(qū)、糞便中有血吸蟲(chóng)寄生蟲(chóng)卵、有血吸蟲(chóng)病治療史或肝脾血吸蟲(chóng)病超聲證據(jù)（如門(mén)靜脈高壓伴門(mén)靜脈纖維化、伴或不伴脾大）的PAH患者，應(yīng)考慮或懷疑血吸蟲(chóng)病相關(guān)性PAH。鈣通道阻滯劑長(zhǎng)期應(yīng)答性PAH（1.5組）2018年首次確認(rèn)，鈣通道阻滯劑的長(zhǎng)期

17、應(yīng)答者被定義為PAH患者，這些患者在吸入一氧化氮激發(fā)后表現(xiàn)出急性肺血管擴(kuò)張，紐約心臟協(xié)會(huì)功能分級(jí)（至I或II級(jí)）改善，在單獨(dú)使用鈣通道阻滯劑治療1年后血流動(dòng)力學(xué)保持不變或改善。在右心導(dǎo)管插入期間進(jìn)行急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，通常在吸入一氧化氮前或后測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)。也可使用吸入或靜脈注射依前列醇、腺苷或吸入伊洛前列素進(jìn)行檢測(cè)。陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果定義為平均肺動(dòng)脈壓下降10mmHg或低至40mmHg以下，而心輸出量未下降。在一項(xiàng)對(duì)557名PAH患者的研究中，12.5%的患者在服用鈣通道阻滯劑時(shí)出現(xiàn)急性血管擴(kuò)張反應(yīng)，6.8%的患者出現(xiàn)長(zhǎng)期持續(xù)改善效應(yīng)。對(duì)鈣通道阻滯劑有長(zhǎng)期反應(yīng)性的患者，肺成纖維細(xì)胞富含血管平滑肌基因

18、，這也是與特發(fā)性PAH區(qū)分的要點(diǎn)。對(duì)鈣通道阻滯劑有長(zhǎng)期反應(yīng)的PAH患者生存率更高。具有明顯靜脈/毛細(xì)血管受累特征性PAH（1.6組）肺靜脈阻塞性疾病和肺毛細(xì)血管瘤病，占初診特發(fā)性PAH患者的5%-10%（估計(jì)發(fā)病率為0.1-0.2例/100萬(wàn)；患病率為1例/100萬(wàn)）。肺靜脈阻塞性疾病或肺毛細(xì)血管瘤病患者的一氧化碳擴(kuò)散能力（DLCO）嚴(yán)重降低，嚴(yán)重缺氧和典型影像學(xué)表現(xiàn)包括彌漫性間隔增厚、小葉中心磨玻璃影和縱隔淋巴結(jié)病。肺靜脈阻塞性疾病和肺毛細(xì)血管瘤病之間的區(qū)別,一直存在爭(zhēng)議，因?yàn)閮烧叨季哂腥窝懿∽兊奶卣鳎憩F(xiàn)為顯著的間隔靜脈/小靜脈受累和毛細(xì)血管充血/增生，并有不同程度的小動(dòng)脈受累。與特發(fā)

19、性PAH不同，這兩種疾病都嚴(yán)重累及肺小動(dòng)脈遠(yuǎn)端的小血管，使用肺血管擴(kuò)張劑治療很危險(xiǎn)，因?yàn)橛姓T發(fā)肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)。遺傳性肺靜脈阻塞性疾病和肺毛細(xì)血管瘤病與EIF2AK4和BMPR2變異有關(guān)。新生兒持續(xù)性PH綜合征（1.7組）新生兒持續(xù)性PH綜合征，出生時(shí)胎兒循環(huán)未能從宮內(nèi)循環(huán)過(guò)渡到宮外循環(huán)，導(dǎo)致肺血管阻力持續(xù)升高，肺血流量減低，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和卵圓孔未閉，引起右向左分流以及嚴(yán)重缺氧。新生兒持續(xù)性PH綜合征的發(fā)生率為0.18%（每1781156例活產(chǎn)兒中有3277例），所有新生兒持續(xù)性PH綜合征的隨訪1年死亡率為7.6%。六、臨床表現(xiàn)PAH癥狀可能是非特異的，且起病隱匿（圖2）。在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（N

20、IH）登記的187名PAH患者中，60%以呼吸困難為首發(fā)癥狀，盡管98%的患者在診斷PAH時(shí)報(bào)告了呼吸困難。疲勞（19%）、近似暈厥（5%）、暈厥（8%）和胸痛（7%）也會(huì)發(fā)生（方框1）。對(duì)于晚期疾病，這些癥狀可能在輕微勞累或休息時(shí)出現(xiàn)。圖2.PAH的診斷和內(nèi)科處理措施注：a Gli等人定義的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；b安貝生坦和他達(dá)拉非的口服組合；將馬西替坦順序加入到西地那非；司來(lái)帕格順序加入到磷酸二酯酶-5抑制劑和/或內(nèi)皮素受體拮抗劑；或口服曲前列環(huán)素順序加入到磷酸二酯酶-5抑制劑和/或內(nèi)皮素受體拮抗劑；與安慰劑和/或單一療法相比，這些方法是有效的。c在極低風(fēng)險(xiǎn)人群或單藥治療穩(wěn)定超過(guò)1到2年的患者中，可考

21、慮單藥治療。在疾病早期只能發(fā)現(xiàn)細(xì)微的體征變化。在187名患者中，93%有第二心音增強(qiáng)，而其他特征性表現(xiàn)（右側(cè)第三心音、三尖瓣返流雜音、頸靜脈怒張、右心室隆起）通常只會(huì)在疾病晚期出現(xiàn)。隨著右心室功能不全的惡化，可能會(huì)出現(xiàn)下肢水腫、腹脹和腹水。PAH診斷往往會(huì)延遲：在REVEWL注冊(cè)登記研究（n=2967）中，21.1%的患者在PAH確診2年前就已出現(xiàn)癥狀。發(fā)病年齡?。?6歲）和合并常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缦妥枞运吆粑鼤和＃┮矔?huì)導(dǎo)致診斷延遲。PAH的預(yù)后與疾病出現(xiàn)時(shí)的嚴(yán)重程度有關(guān)。專(zhuān)家一致認(rèn)為，早期診斷和早期開(kāi)始治療可能會(huì)提高生存率。對(duì)于不明原因勞力性呼吸困難或疲勞的患者，需要高度臨床懷疑PA

22、H。七、評(píng)估和診斷對(duì)可能患有PH患者的評(píng)估應(yīng)側(cè)重于確定診斷，對(duì)PH的病因進(jìn)行分類(lèi)，并確定其嚴(yán)重程度（方框2）。如果詳盡的病史、體格檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、胸部X光和心電圖均不能解釋的呼吸困難，根據(jù)患者病史和風(fēng)險(xiǎn)因素，推薦檢查可能還包括肺功能檢查、心臟超聲心動(dòng)圖和心肌缺血的評(píng)估。慢性血栓栓塞性PH，定義為肺栓塞所致進(jìn)行性肺動(dòng)脈血管重構(gòu)而導(dǎo)致的PH，在診斷PAH之前，必須排除慢性血栓栓塞性PH。7.1心電圖在61例PAH患者中，13%的心電圖正常。典型異常表現(xiàn)包括電軸右偏（79%），右心室肥厚（87%），和右心室勞損（74%）。一項(xiàng)前瞻性診斷研究分析了251名接受右心導(dǎo)管插入術(shù)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PAH診

23、斷準(zhǔn)確性最高的心電圖指標(biāo)是心率和右心室應(yīng)變（敏感性79%；特異性60%）。7.2實(shí)驗(yàn)室檢查PAH和右心室功能不全NT-proBNP升高。NT-proBNP升高與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（n=2017；HR1.84；95%CI，1.62-2.10；P值1:160及其他相關(guān)自身抗體）相關(guān)性PAH，或門(mén)靜脈高壓相關(guān)性PAH（肝功能檢查異常）。7.3超聲心動(dòng)圖兩項(xiàng)meta分析（n=3947和n=4386）報(bào)告,超聲心動(dòng)圖評(píng)估PH的敏感性和特異性分別約為85%和70-74%。基于超聲心動(dòng)圖的壓力評(píng)估可能不精確，可能高估或低估真實(shí)值。在存在其他體征的情況下，包括三尖瓣返流速度增加和/或右心室壓力/容量超負(fù)荷體征（

24、如右心室擴(kuò)大或功能不全、室間隔偏曲或肺動(dòng)脈擴(kuò)張），應(yīng)考慮進(jìn)行右心導(dǎo)管插入術(shù)以準(zhǔn)確測(cè)量肺動(dòng)脈壓力。一項(xiàng)回顧性研究（n=1262）報(bào)道，右心導(dǎo)管插入術(shù)后2天內(nèi)進(jìn)行的經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的三尖瓣返流，其排除PH的陰性預(yù)測(cè)值為53%。這個(gè)研究不限于疑似PAH的患者，且經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖對(duì)PAH的陰性預(yù)測(cè)值尚不清楚。7.4肺功能檢查肺血管疾病的特征是肺活量結(jié)果正常，肺容量正常，以及由于肺血管系統(tǒng)破壞導(dǎo)致的一氧化碳擴(kuò)散能力（DLCO）降低。在連續(xù)記錄的79名PAH患者中，78%DLCO值較低。在對(duì)166例PAH患者的回顧性研究中，DLCO值45%的患者5年生存率為38%，而DLCO45%其5年生存

25、率為80%。7.5專(zhuān)科中心評(píng)估PAH患者的管理很復(fù)雜。臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮將可能患有PH的患者轉(zhuǎn)診到專(zhuān)科中心。在對(duì)40家醫(yī)院的580名患者進(jìn)行的回顧性觀察性研究中，調(diào)整年齡和合并癥后，專(zhuān)科中心的管理與再住院減少（HR0.68；P=0.01）和生存率增加（發(fā)病率0.54；P0.001）。這項(xiàng)研究的局限性是回顧性設(shè)計(jì)和缺乏轉(zhuǎn)診偏倚的具體信息。7.6右心導(dǎo)管插入術(shù)右心導(dǎo)管插入術(shù)是確診PAH和評(píng)估嚴(yán)重程度所必需的，這將指導(dǎo)治療（方框3）。在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行右心導(dǎo)管插入術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率（1.1%）和死亡率（0.055%）較低（n=7218）。該手術(shù)最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括穿刺部位血腫（0.0014%），伴有心

26、動(dòng)過(guò)緩和低血壓的迷走神經(jīng)反應(yīng)（0.0015%）和室上性心動(dòng)過(guò)速（0.001%）。八、PAH的內(nèi)科治療目前PAH肺血管擴(kuò)張劑治療靶點(diǎn)有3條途徑：刺激一氧化氮-環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸生物途徑；增加前列環(huán)素對(duì)受體的作用；以及拮抗內(nèi)皮素途徑（表1）。針對(duì)多種治療途徑的肺血管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療方案，能改善生存結(jié)局和臨床惡化時(shí)間。本綜述討論的PAH治療適用于第1組PH患者，特別不適于第2和第3組，對(duì)這些患者使用肺血管擴(kuò)張劑治療仍有爭(zhēng)議。表1.美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于第1組PAH的藥物磷酸二酯酶-5抑制劑內(nèi)皮素受體拮抗劑西地那非他達(dá)拉非波生坦安貝生坦馬西替坦作用機(jī)理增強(qiáng)一氧化氮-cGMP途徑，減少cGMP

27、降解；起到肺血管擴(kuò)張劑的作用增強(qiáng)一氧化氮-cGMP途徑，減少cGMP降解；起到肺血管擴(kuò)張劑的作用與A型和B型內(nèi)皮素受體結(jié)合；阻斷內(nèi)皮素介導(dǎo)的血管收縮與A型和某些B型內(nèi)皮素受體結(jié)合；阻斷內(nèi)皮素介導(dǎo)的血管收縮與A型和B型內(nèi)皮素受體結(jié)合；阻斷內(nèi)皮素介導(dǎo)的血管收縮常見(jiàn)不良反應(yīng)頭痛(16%-46%)、面色潮紅(10%-19%)、消化不良(3%-17%)、鼻出血(9%-13%)、低血壓(2%)頭痛(4%-42%)、面色潮紅(2%-13%)、惡心(11%)、肌痛(1%-14%)、低血壓(2%)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高(約12%；劑量依賴性)、水腫(11%)、呼吸道感染(22%)、液體潴留(3%)外周水腫(14%-38

28、%)、肝功能檢查異常(8正常上限：2%)服用方式口服、靜脈注射口服口服口服口服說(shuō) 明由于類(lèi)似的作用機(jī)制，禁止與利奧西呱聯(lián)合使用；謹(jǐn)慎用于腎功能衰竭由于類(lèi)似的作用機(jī)制，禁止與利奧西呱聯(lián)合使用；不推薦用于嚴(yán)重肝功能損害(Child-Pugh C級(jí))；謹(jǐn)慎用于腎功能衰竭致畸：在開(kāi)始使用前和每月使用期間要求妊娠試驗(yàn)陰性；要求每月監(jiān)測(cè)肝臟轉(zhuǎn)氨酶；避免用于中到重度肝功能損害(Child-Pugh B或C級(jí))致畸：在開(kāi)始使用前和每月使用期間要求妊娠試驗(yàn)陰性；在開(kāi)始治療前、治療1個(gè)月時(shí)和治療期間根據(jù)需要評(píng)估肝酶和血紅蛋白；避免在中到重度肝功能損害時(shí)使用(Child-Pugh B或C級(jí))致畸：在開(kāi)始使用前和每月

29、使用期間要求妊娠試驗(yàn)陰性；在開(kāi)始治療前、治療1個(gè)月時(shí)和治療期間根據(jù)需要評(píng)估肝酶和血紅蛋白；避免在中到重度肝功能損害時(shí)使用(Child-Pugh B或C級(jí))鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑：利奧西呱前列環(huán)素類(lèi)似物和前列環(huán)素受體激動(dòng)劑依前列醇曲前列腺素伊洛前列素司來(lái)帕格作用機(jī)理促進(jìn)cGMP的產(chǎn)生；起到血管擴(kuò)張劑的作用模擬內(nèi)源性前列環(huán)素；強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，抑制血小板聚集模擬內(nèi)源性前列環(huán)素；強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，抑制血小板聚集模擬內(nèi)源性前列環(huán)素；強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，抑制血小板聚集選擇性前列環(huán)素受體激動(dòng)劑；作為血管擴(kuò)張劑并抑制血小板聚集常見(jiàn)不良反應(yīng)低血壓(3%-10%)、頭痛(27%)、頭暈(20%)、呼吸道咯血(1%)、

30、鼻出血面色潮紅(23%-58%)、頭痛(46%-83%)、腹瀉(37%-50%)、下頜疼痛(54%-75%)、肌肉骨骼疼痛(3%-84%)、潛在的給藥途徑相關(guān)并發(fā)癥面色潮紅(15%-45%)、頭痛(27%-75%)、腹瀉(25%-69%)、下頜疼痛(11%-18%)、各種形式的肢體疼痛(14%-18%)；潛在的靜脈輸液相關(guān)并發(fā)癥、皮下輸液部位疼痛(83%)、吸入性咳嗽(54%)面色潮紅(27%)、頭痛(30%)、下頜疼痛(12%)、咳嗽(39%)面色潮紅(12%)、頭痛(65%)、腹瀉(42%)、下頜疼痛(26%)服用方式口服持續(xù)靜脈輸液持續(xù)靜脈輸液、持續(xù)皮下輸液、通過(guò)專(zhuān)用霧化器吸入通過(guò)專(zhuān)用霧

31、化器吸入口服說(shuō) 明致畸：在開(kāi)始使用前和每月使用期間要求妊娠試驗(yàn)陰性；由于類(lèi)似的作用機(jī)制，禁止與磷酸二酯酶-5抑制劑聯(lián)合使用；不建議用于腎功能衰竭或嚴(yán)重肝功能損害(Child-Pugh C級(jí))避免突然停藥或減少劑量，因?yàn)榭赡軙?huì)導(dǎo)致反跳性PAH；備用泵和藥物是必要的，以避免中斷避免突然停藥或減少劑量，因?yàn)榭赡軙?huì)導(dǎo)致反跳性PAH；備用泵/裝置和藥物是必要的，以避免中斷；嚴(yán)重肝功能損害時(shí)禁忌使用口服形式(Child-Pugh C級(jí))避免突然停藥或減少劑量，因?yàn)榭赡軙?huì)導(dǎo)致反跳性PAH；備用裝置和藥物是必要的，以避免中斷避免在嚴(yán)重肝功能損害時(shí)使用(Child-Pugh C級(jí))縮寫(xiě)：cGMP，環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸a

32、療效數(shù)據(jù)見(jiàn)表28.1磷酸二酯酶-5抑制劑磷酸二酯酶-5抑制劑，抑制磷酸二酯酶-5對(duì)環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸的降解，引起血管擴(kuò)張，尤其是肺血管。在一項(xiàng)針對(duì)278名PAH患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，西地那非使6分鐘步行距離增加了45-50m；28-42%的患者WHO功能分級(jí)改善至少1級(jí)；平均肺動(dòng)脈壓下降2.1-4.7mmHg。在一項(xiàng)405名患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，他達(dá)拉非使6分鐘步行距離提高了31米。8.2可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑，如口服利奧西呱，可促進(jìn)環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸的生成，引起血管擴(kuò)張。在一項(xiàng)對(duì)444名患者進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，利奧西呱改善了WHO的功

33、能等級(jí)（21%VS.14%；P=0.003），將6分鐘步行距離提高了30米（P0.001），并將肺血管阻力降低了223達(dá)因秒厘米5（P0.001）。利奧西呱和磷酸二酯酶-5抑制劑聯(lián)用可導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓，應(yīng)避免使用。8.3內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素-1是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑，在PAH患者的肺血管系統(tǒng)中過(guò)度表達(dá)。內(nèi)皮素受體拮抗劑，如波生坦和安貝生坦，阻斷內(nèi)皮素-1的活性，導(dǎo)致血管擴(kuò)張。在分別有32名和213名參與者的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，波生坦使6分鐘步行距離增加44-70m），約42%到43%的患者WHO功能分級(jí)得到改善。安貝生坦（n=500）緩解臨床惡化時(shí)間和增加6分鐘步行距離

34、，而馬西替坦只緩解臨床惡化時(shí)間。臨床惡化定義為PAH的惡化、需要開(kāi)始靜脈或皮下前列腺素類(lèi)藥物治療、肺移植或房間隔造口術(shù)。8.4前列環(huán)素和前列環(huán)素激動(dòng)劑前列環(huán)素是一種有效的肺動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑，由內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)源性產(chǎn)生。合成性的前列環(huán)素（依前列醇、曲前列環(huán)素和伊洛前列素）也會(huì)引起血管擴(kuò)張。在隨機(jī)接受依前列醇或安慰劑的82名患者的臨床試驗(yàn)中，依前列醇仍然是唯一顯示死亡獲益的肺血管擴(kuò)張劑（死亡率0%VS.5%；P=0.003）。曲前列環(huán)素延長(zhǎng)了臨床惡化時(shí)間，改善了癥狀和6分鐘步行距離。司來(lái)帕格是一種口服選擇性前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，可延長(zhǎng)臨床惡化的時(shí)間。8.5單藥療法與聯(lián)合療法三項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，與單

35、藥治療相比，初始采用聯(lián)合治療更能改善臨床預(yù)后（表2）。肺血管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療包括同時(shí)開(kāi)始多種治療,或在基線開(kāi)始單一藥物的基礎(chǔ)上連續(xù)數(shù)周添加一種或多種藥物。表2聯(lián)合療法治療PAH的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)源試驗(yàn)名稱參與者(NO.)PAH基線治療治療組對(duì)照組持續(xù)時(shí)間主要終點(diǎn)結(jié)果絕對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果差異P值干預(yù)組對(duì)照組Gali et al，2015AMBITION500無(wú)a安貝生坦和他達(dá)拉非安貝生坦或他達(dá)拉非24周臨床失敗的第一個(gè)事件發(fā)生的時(shí)間終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為18%終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為31%b風(fēng)險(xiǎn)比，0.50(95%CI，0.35-0.72)0.001Humbert et al，2004BREATHE-233無(wú)a依

36、前列醇和波生坦依前列醇和安慰劑16周總肺阻力均值變化，36.3%(誤差，4.3%)均值變化，22.6%(誤差，6.2%)0.08Hoeper et al，2006COMBI40波生坦（100%）吸入型伊洛前列素?zé)oc12周6分鐘步行距離均值變化，9 m(SD，100 m)均值變化，1m（SD，2 7m）10m0.49McLaughlin et al，2015COMPASS-2334西地那非（100%）波生坦安慰劑114周d臨床失敗的第一個(gè)事件發(fā)生的時(shí)間終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為42.8%終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為51.4%風(fēng)險(xiǎn)比，0.83(95%CI，0.58-1.19)0.25Gali et al，200

37、8EARLY185無(wú)(84%)；西地那非(16%)波生坦安慰劑26周肺血管阻力和6分鐘步行實(shí)驗(yàn)肺血管阻力的幾何均數(shù)變化：83.2%；6分鐘步行實(shí)驗(yàn)的均值變化：11.2m肺血管阻力的幾何均數(shù)變化：107.5%；6分鐘步行實(shí)驗(yàn)的均值變化：-7.9m肺血管阻力：22.6%(95%CI，33.5%到10.0%)；6分鐘步行實(shí)驗(yàn)：19.1m(95%CI，3.6-41.8m)肺血管阻力：0.001；6分鐘步行實(shí)驗(yàn)：0.08Tapson et al，2012FREEDOM-C350內(nèi)皮素受體拮抗劑(30%)；磷酸二酯酶-5抑制劑(25%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑(45%)口服曲前列環(huán)素安慰劑

38、16周6分鐘步行距離中位數(shù)，14.5m(四分位距，10到47.0m)中位數(shù)，4.8m(四分位距，22.0m到35.5m)11m(95%CI，0.0-22.0m)0.07Tapson et al，2013FREEDOM-C2310內(nèi)皮素受體拮抗劑(17%)；磷酸二酯酶-5抑制劑(43%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑(40%)口服曲前列環(huán)素安慰劑16周6分鐘步行距離中位數(shù)差異，10.0m(95%CI，2至22m)0.09White et al，2020FREEDOM-EV690磷酸二酯酶-5抑制劑或可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(72%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑(28%)口服曲前列環(huán)素安慰劑60周臨床失

39、敗的第一個(gè)事件發(fā)生的時(shí)間終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為26%終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為36%風(fēng)險(xiǎn)比，0.74(95%CI，0.56-0.97)0.28eSitbon et al，2015GRIPHON1156無(wú)(20%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑(15%)；磷酸二酯酶-5抑制劑(32%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑(33%)司來(lái)帕格安慰劑70.7周臨床失敗的第一個(gè)事件發(fā)生的時(shí)間終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為27%終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為41.6%風(fēng)險(xiǎn)比，0.60(95%CI，0.46-0.78)0.001eSimonneau et al，2008PACES267靜脈注射依前列醇(100%)西地那非安慰劑16周6分鐘步行

40、距離均值變化，29.8m均值變化，1.0m28.8m(95%CI，13.9-43.8m)0.001Ghofrani et al，2013PATENT-1443無(wú)(50%)；內(nèi)皮素受體拮抗劑(44%)；前列環(huán)素(6%)利奧西呱安慰劑12周6分鐘步行距離均值變化，30m均值變化，6 m36m(95%CI，20-52m)0.001eGali et al，2009PHIRST405無(wú)(47%)；波生坦(53%)他達(dá)拉非安慰劑16周6分鐘步行距離33m(95%CI，15-50m)f0.01Pulido et al，2013SERAPHIN742無(wú)(36%)；磷酸二酯酶-5抑制劑(61%)；口服/吸入前列

41、環(huán)素(5%)馬西替坦安慰劑115周臨床失敗的第一個(gè)事件發(fā)生的時(shí)間終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為31.4%g終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為46.4%風(fēng)險(xiǎn)比，0.55(95%CI，0.39-0.76)g0.001eMcLaughlin et al，2006STEP67波生坦(100%)吸入型伊洛前列素安慰劑12周6分鐘步行距離均值變化，30m均值變化，4m26m0.051Chin et al，2021TRITON247無(wú)a馬西替坦、他達(dá)拉非和司來(lái)帕格馬西替坦和他達(dá)拉非26周肺血管阻力變化，54%變化，52%幾何均數(shù)比率，0.096(95%CI，0.86到1.07)h0.42McLaughlin et al，2010T

42、RIUMPH235波生坦(70%)；西地那非(30%)吸入型曲前列環(huán)素安慰劑12周6分鐘步行距離中位數(shù)，21.6m(四分位距，8.0m到54.0m)中位數(shù)，21.6m(四分位距，8.0m到54.0m)20.0m(95%CI，8.0到32.8m)0.001Zhuang et al，2014124安貝生坦(100%)他達(dá)拉非安慰劑16周6分鐘步行距離均值變化，54.4m均值變化，18.3m0.05縮寫(xiě)：ERA，內(nèi)皮素受體拮抗劑；HR，危險(xiǎn)比；6MWD，6分鐘步行距離；PAH，PAH；PDE5，磷酸二酯酶-5；PVR，肺血管阻力a對(duì)未接受治療者初始聯(lián)合治療 b單藥療法 c接受波生坦和吸入型伊洛前列素

43、或僅接受波生坦 d平均波生坦治療時(shí)間 e接受背景治療的亞組與總體結(jié)果一致f安慰劑-40mg他達(dá)拉非的平均校正治療差異g 10mg馬西替坦h數(shù)據(jù)來(lái)自初步研究在一項(xiàng)500名參與者隨機(jī)接受安貝生坦與他達(dá)拉非聯(lián)合、安貝生坦單用或他達(dá)拉非單用的臨床試驗(yàn)中，與任何一種藥物單藥治療相比，聯(lián)合治療降低了死亡、因PAH惡化住院、疾病進(jìn)展或長(zhǎng)期臨床反應(yīng)不滿意的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率（HR0.5；95%CI為0.35-0.72；P值0.001發(fā)表的文章未包含絕對(duì)值數(shù)據(jù)），此外，6分鐘步行距離和NT-proBNP改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在1156名PAH患者隨機(jī)接受安慰劑或司來(lái)帕格治療的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，司來(lái)帕格減少了臨床失敗事件，即任何原因?qū)е碌乃劳龌蚺cPAH相關(guān)的并發(fā)癥（HR0.60；99%CI為0.46-0.78；P值0.001發(fā)表的文章未包含絕對(duì)值數(shù)據(jù)）。近47%的患者接受單一PAH靶向藥物背景治療（15%使用內(nèi)皮素受體拮抗劑；32%使用磷酸二酯酶-5抑制劑），33%接受雙重療法（內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑的組合）。預(yù)先指定的亞組分析發(fā)現(xiàn)，基線接受治療的患者亞組中，司來(lái)帕格的效果相似。在一項(xiàng)742名受試者的臨床試驗(yàn)中，66.8%的受試者服用磷酸二酯酶-5抑制劑/口