新舊版GM對比學(xué)習(xí)

1、新舊版GMP對比學(xué)習(xí)2009年9月1一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范章節(jié)設(shè)置新規(guī)范（15章，335條）第一章 總則（6條）第二章 質(zhì)量管理（12條）第三章 機(jī)構(gòu)與人員(24條)第四章 廠房與設(shè)施(35條)第五章 設(shè)備（33條）第六章 物料與產(chǎn)品（45條）第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證（13條）第八章 文件管理（37條）原規(guī)范（4章，88條）第一章總則（2條）第二章 機(jī)構(gòu)與人員(5條)第三章 廠房與設(shè)施(23條)第四章 設(shè)備（7條）第五章 物料（10條）第六章 衛(wèi)生（9條）第七章 驗(yàn)證（4條）第八章 文件（5條）2新規(guī)范（15章，335條）第九章 生產(chǎn)管理（37條）第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（60條）第十一章 委托

2、生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)（16條)第十二章 藥品發(fā)放與召回(12條)第十三章 藥品不良反應(yīng)（2條）第十四章 自檢（4條）第十五章 附則（40術(shù)語）原規(guī)范（4章，88條）第九章生產(chǎn)管理（8條）第十章 質(zhì)量管理（3條）第十一章 產(chǎn)品銷售與收回（3條）第十二章 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告（3條）第十三章 自檢（2條）第十四章 附則（11名詞）3章節(jié)上的主要變化： 1、新增“第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”，明確了對檢驗(yàn)、留樣、穩(wěn)定性考察、供應(yīng)商審批的詳細(xì)要求； 2、刪除了原規(guī)范中“第六章 衛(wèi)生”； 3、新規(guī)范第六章“物料與產(chǎn)品”，增加了對產(chǎn)品的要求； 4、新增“第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)”； 5、新規(guī)范第十二章，細(xì)化了

3、對藥品召回的要求； 6、新規(guī)范附則增加了29條術(shù)語解釋。 4結(jié)構(gòu)框架共15章，335條，3.5萬字采用基本要求加附錄的框架5個(gè)附錄：無菌藥品、中藥制劑、原料藥、生物制品、血液制品98版的3個(gè)附錄（中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體）繼續(xù)使用5主要特點(diǎn)重點(diǎn)細(xì)化了軟件要求 使我國的GMP更為系統(tǒng)、科學(xué)和全面，并對98版GMP中的一些原則性要求予以細(xì)化，使其更具有可操作性，并盡可能避免歧義。強(qiáng)化了文件管理 新版GMP參照歐盟GMP基本要求和美國GMP中相關(guān)要求，對主要文件(如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等)分門別類具體提出了編寫的要求；對批生產(chǎn)和批包裝記錄的復(fù)制、發(fā)放提出了具體要求，大大增

4、加了違規(guī)記錄、不規(guī)范記錄的操作難度。吸納了國際GMP先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn) 新版GMP基本要求和5個(gè)附錄在修訂過程中都參照了國際GMP標(biāo)準(zhǔn)，增加了諸如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)、變更控制、偏差處理等章節(jié)，以期強(qiáng)化國內(nèi)企業(yè)對于相關(guān)環(huán)節(jié)的控制和管理。6主要特點(diǎn)引入或明確了一些概念 (1)產(chǎn)品放行責(zé)任人(Qualified Person) 新版GMP明確規(guī)定了產(chǎn)品放行責(zé)任人的資質(zhì)、職責(zé)及獨(dú)立性，大大強(qiáng)化了產(chǎn)品放行的要求，增強(qiáng)了質(zhì)量管理人員的法律地位，使質(zhì)量管理人員獨(dú)立履行職責(zé)有了法律保證。 (2)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 新版GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求，明確企業(yè)必須對藥品整個(gè)生命周期根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

5、進(jìn)行評估，并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。 (3)設(shè)計(jì)確認(rèn) 在新版中予以了明確和強(qiáng)化。在前一時(shí)期GMP實(shí)施過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)對于廠房的新建或改造、設(shè)備的選型缺乏充分論證，從而造成或大或小的投資損失。在總結(jié)以往教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，對“設(shè)計(jì)確認(rèn)”做出更具體明確的規(guī)定，要求企業(yè)必須明確自己的需求，并對廠房或設(shè)備的設(shè)計(jì)是否符合需求、符合GMP的要求予以確認(rèn)，避免盲目性，增加科學(xué)性。 (4)變更控制 沒有變更控制的要求，改變處方和生產(chǎn)工藝、改變原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和來源、改變生產(chǎn)廠房、設(shè)施和設(shè)備而沒有追述的情況在企業(yè)中普遍

6、存在。 新版GMP在“質(zhì)量管理”一章中專門增加了變更控制一節(jié)，對變更提出了分類管理的要求。這些管理要求的增加，為制止企業(yè)的隨意行為提供了管理方法。7 (5)偏差處理 新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了偏差處理一節(jié)，參照ICH的Q7、美國FDA的GMP中相關(guān)要求，明確了偏差的定義，規(guī)定了偏差分類管理的要求，為制止企業(yè)不認(rèn)真嚴(yán)格制定文件規(guī)定的隨意行為提供了一個(gè)有效管理方法。(6)糾正和預(yù)防措施(CAPA) 增加了CAPA的要求，要求企業(yè)建立糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)

7、的級別相適應(yīng)。 (7)超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(OOS) 新版GMP增加了OOS調(diào)查的要求，要求企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查的書面規(guī)程，對任何超標(biāo)結(jié)果必須按照書面規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄，進(jìn)一步規(guī)范了實(shí)驗(yàn)室的操作行為。 (8)供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn) 明確了在供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)方面具體的要求，進(jìn)一步規(guī)范了企業(yè)的供應(yīng)商考核體系。 8 (9)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 新版GMP基本要求中引入了“產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核”的概念，要求企業(yè)必須每年定期對上一年度生產(chǎn)的每一種或每一類產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量回顧和分析，詳細(xì)說明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次及其調(diào)查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房、設(shè)施或設(shè)備確認(rèn)情況等內(nèi)

8、容，這種新方法的引入可以有力地推動(dòng)企業(yè)必須長期、時(shí)時(shí)重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關(guān)注每一種產(chǎn)品的質(zhì)量和變更情況，特別是與注冊批準(zhǔn)的內(nèi)容或要求不一致的情況，并定期加以匯總和評估，這與實(shí)施GMP的目的，即“確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品”是一致的。 (10)持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃 旨在推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)重視對上市后藥品的質(zhì)量監(jiān)控，以確保藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。新要求明確規(guī)定了通常在哪些情況下需要進(jìn)行成品或中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性考察方案需要包含的內(nèi)容，如何根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果分析和評估產(chǎn)品質(zhì)量變化趨勢，并對已上市產(chǎn)品采取相應(yīng)的措施。強(qiáng)化藥品上市后監(jiān)管。 通過以上這些新增加或更

9、明確的要求，把企業(yè)是第一責(zé)任人的理念落到了可操作、可檢查層面，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)主動(dòng)防范藥品生產(chǎn)質(zhì)量引發(fā)的藥害事件。9二、新規(guī)范的變化1、總則：（ 增加了4條） 第二條 明確規(guī)范的目的，強(qiáng)調(diào)“符合注冊標(biāo)準(zhǔn)要求”，強(qiáng)調(diào)“減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)”。 第四條 藥品生產(chǎn)企業(yè)可以“采用經(jīng)過驗(yàn)證的創(chuàng)新或改進(jìn)的方法”，達(dá)到不低于本規(guī)范規(guī)定的質(zhì)量保證水平。 第六條 “誠實(shí)守信” 102、 質(zhì)量管理 “質(zhì)量管理”章節(jié)提前，著重強(qiáng)調(diào)。新版增加： 第二章 質(zhì)量管理 第一節(jié) 基本要求 第二節(jié) 質(zhì)量保證 第三節(jié) GMP 第四節(jié) 質(zhì)量控制 第五節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第一

10、節(jié) 質(zhì)檢實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范 第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃 第四節(jié) 變更控制 第五節(jié) 偏差處理 第六節(jié) 糾正和預(yù)防措施（CAPA） 第七節(jié) 供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn) 第七節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核 第八節(jié) 投訴 112、 質(zhì)量管理 新增內(nèi)容： 第七條 企業(yè)高管應(yīng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo) 第十二條 藥品生產(chǎn)的質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)確保符合以下要求：設(shè)計(jì)、研發(fā)實(shí)施GMP管理職責(zé)物料中間控制驗(yàn)證規(guī)程藥品放行有效期自檢 122、 質(zhì)量管理 新增內(nèi)容： 第十三條 GMP的基本要求：生產(chǎn)工藝驗(yàn)證資源配置操作規(guī)程培訓(xùn)記錄降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)藥品召回預(yù)防與改進(jìn) 132、 質(zhì)量管理 新增內(nèi)容： 第十五條 質(zhì)量控制的基本要求：

11、設(shè)施設(shè)備人員配置檢驗(yàn)規(guī)程取樣檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄成品質(zhì)量控制成品放行留樣 第五節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理對藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評估、控制、溝通、審核根據(jù)科學(xué)知識和經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估， 保護(hù)患者質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng) 142、 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 新增內(nèi)容： 第二百四十六條 取樣權(quán)限取樣規(guī)程樣品代表性樣品貯存 第二百四十七條 檢驗(yàn)全項(xiàng)檢驗(yàn)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證：采用新的檢驗(yàn)方法;檢驗(yàn)方法需變更的;采用中華人民共和國藥典未收載的檢驗(yàn)方法；其他。不需驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行方法確認(rèn)復(fù)核記錄：物料或產(chǎn)品的名稱，必要時(shí)還應(yīng)注明劑型、規(guī)格; 供貨批號或生產(chǎn)批號，必要時(shí)還應(yīng)注

12、明生產(chǎn)商和(或)供應(yīng)商的名稱; 依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程; 檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號和編號; 檢驗(yàn)所用動(dòng)物的相關(guān)信息； 檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號; 檢驗(yàn)過程，包括對照品溶液的配制、環(huán)境溫濕度、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作;檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號; 檢驗(yàn)日期; 檢驗(yàn)人員的簽名和日期; 檢驗(yàn)、計(jì)算復(fù)核人員的簽名和日期。 15第二百四十八條 超標(biāo)（OOS）調(diào)查 建立超標(biāo)調(diào)查的規(guī)程，任何超標(biāo)結(jié)果必須調(diào)查并有記錄。 第二百四十九條 留樣企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。 用于藥品穩(wěn)定性考察的樣品不屬

13、于留樣。留樣應(yīng)能代表被取樣物料或產(chǎn)品的批次。成品的留樣每批藥品均應(yīng)有留樣;如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝應(yīng)至少抽取一件最小市售包裝的成品作為留樣。留樣的包裝形式與藥品市售包裝形式相同，原料藥成品的留樣可采用模擬包裝。按標(biāo)示條件至少保存至藥品效期后一年。每批藥品的留樣數(shù)量一般應(yīng)至少能確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成二次全檢(無菌檢查和熱原檢查除外)。如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)應(yīng)至少每年對留樣進(jìn)行一次目檢，以發(fā)現(xiàn)藥品變質(zhì)的跡象。如發(fā)現(xiàn)留樣變質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施。物料的留樣每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)有留樣，體積較大的與藥品直接接觸的包裝材料(如輸液

14、瓶)，如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于藥品生產(chǎn)的原輔料和包裝材料的留樣應(yīng)至少保存至藥品放行后兩年。162、 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 新增內(nèi)容： 第二百五十條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌 可靠供應(yīng)商 評估 第二百五十一條 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?無法定標(biāo)準(zhǔn)品 工作標(biāo)準(zhǔn)品 第二百五十三條 物料的放行 第二百五十四條 產(chǎn)品的放行產(chǎn)品放行責(zé)任人對每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，并確認(rèn)符合以下各項(xiàng)要求:該批藥品及其生產(chǎn)符合注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);主要生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證;已完成所有必需的檢查、檢驗(yàn)，并綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)條件和記錄;任何計(jì)劃中的變更或生產(chǎn)、質(zhì)量控制方面的偏差已按照詳細(xì)規(guī)定的報(bào)告

15、系統(tǒng)告知藥品放行責(zé)任人，有些變更已經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn);對計(jì)劃中的變更或偏差，已完成所有額外的取樣、檢查、檢驗(yàn)和審核并簽名;所有必須的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并由經(jīng)相關(guān)主管人員簽名;所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理;如偏差還涉及其它批次產(chǎn)品，應(yīng)一并處理。藥品的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其它決定。每批經(jīng)批準(zhǔn)放行的藥品均應(yīng)有產(chǎn)品放行責(zé)任人簽名的放行證書。生物制品和血液制品的放行應(yīng)符合生物制品批簽發(fā)管理辦法的要求。172、 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 新增內(nèi)容： 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃 考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻率應(yīng)能獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析

16、。 通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。 某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃中應(yīng)額外增加批次，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)列入穩(wěn)定性考察。此外，任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次，也應(yīng)列入考察計(jì)劃 應(yīng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。已確認(rèn)的不符合的結(jié)果或重大不良趨勢，向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。 第四節(jié) 變更控制 任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估

17、。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。182、 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 新增內(nèi)容： 第五節(jié) 偏差處理任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響 任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、規(guī)程等的情況均應(yīng)立即報(bào)告并進(jìn)行徹底調(diào)查，應(yīng)有清楚的解釋或說明，并采取充分的措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。偏差及其處理情況應(yīng)向質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和藥品放行責(zé)任人通報(bào) 第六節(jié) 供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)質(zhì)量管理部門應(yīng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估，并會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，并對質(zhì)量審計(jì)或評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。企業(yè)法人代表

18、、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其它部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立做出質(zhì)量評估。質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估應(yīng)至少包括:供應(yīng)商或生產(chǎn)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商或生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告、企業(yè)對物料樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告。如進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)和樣品小試的，還應(yīng)包括現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)記錄和報(bào)告，小試產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告和穩(wěn)定性考察報(bào)告。質(zhì)量管理部門應(yīng)定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，回顧審核物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。質(zhì)量管理部門應(yīng)與物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確雙方質(zhì)量部門責(zé)任192、 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 新增內(nèi)容：第六節(jié) 糾正和預(yù)防措施(CAPA) 第二百七十七條 企業(yè)應(yīng)建立糾正和預(yù)

19、防措施系統(tǒng)，對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)采用的方法應(yīng)能改進(jìn)產(chǎn)品和工藝，增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解。 第二百七十八條 企業(yè)應(yīng)建立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的書面規(guī)程，內(nèi)容包括： (一)對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其它來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時(shí)，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法。 (二)調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因； (三)確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生： (四)評估糾正和預(yù)

20、防措施的合理性、有效性和充分性： (五)對實(shí)施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)予以記錄； (六)確保相關(guān)信息已傳遞到產(chǎn)品放行責(zé)任人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人； (七)確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。 第二百七十九條 實(shí)施糾正和預(yù)防措施應(yīng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。203、 機(jī)構(gòu)與人員 變化：關(guān)鍵人員資質(zhì)要求職責(zé)更明確，以法規(guī)的形式進(jìn)行要求生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人一般有下列職責(zé):確保藥品按書面規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥品質(zhì)量;確保嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝規(guī)程；批準(zhǔn)與生產(chǎn)操作相關(guān)的各種工藝規(guī)程并確保嚴(yán)格執(zhí)行;確保生產(chǎn)記錄經(jīng)指定人員審核并簽名后，送交質(zhì)量管理部門;檢查本部門廠房和設(shè)

21、備的維護(hù)情況，以保持其良好的運(yùn)行狀態(tài);確保完成各種必要的驗(yàn)證工作;協(xié)助質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)和監(jiān)督物料的供應(yīng)商;確保本部門人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)安排。213、 機(jī)構(gòu)與人員質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人一般有下列職責(zé):確保原輔料、包材、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);評價(jià)各種批記錄;確保完成所有必要的檢驗(yàn);批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗(yàn)方法和其它質(zhì)量管理規(guī)程;審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更;確保所有重大偏差和超標(biāo)已經(jīng)過調(diào)查并得到及時(shí)處理;批準(zhǔn)并監(jiān)督委托檢驗(yàn);檢查廠房和設(shè)備的維護(hù)情況，保持良好運(yùn)行狀態(tài);確保完成驗(yàn)證工作，審核和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告;確保完成自檢

22、;批準(zhǔn)和監(jiān)督物料的供應(yīng)商;質(zhì)量投訴;穩(wěn)定性考察;產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核;培訓(xùn)223、 機(jī)構(gòu)與人員第四節(jié) 培訓(xùn):培訓(xùn)應(yīng)有經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核或批準(zhǔn)的培訓(xùn)方案或計(jì)劃 ;培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)與每個(gè)崗位的要求相適應(yīng)。除GMP理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)培訓(xùn)外，還應(yīng)有相關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位的職責(zé)、技能培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn);第五節(jié) 人員衛(wèi)生:所有人員在招聘時(shí)均應(yīng)接受體檢。初次體檢后，應(yīng)根據(jù)工作需要及人員健康狀況安排體檢。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員每年至少體檢一次。操作人員應(yīng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。234、 廠房與設(shè)施 明確對廠房選址的要求，第43、44條對廠房、生產(chǎn)區(qū)溫濕度、靜壓差、照明等條件的

23、要求第47條、53條、61條 10帕壓差第48條 增加對防昆蟲設(shè)施的要求第50條 保存竣工圖紙第55條同98版第11條對比：范圍、“弧形”第56條 “盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進(jìn)行維護(hù)”第57條 “防倒灌”“避免明溝排水”“明溝宜淺”第58條 增加 通常在稱量室進(jìn)行對倉儲區(qū)的要求增加6條收發(fā)區(qū)應(yīng)能保護(hù)物料和產(chǎn)品名受外界氣候的影響接收區(qū)的設(shè)計(jì)和裝備配置應(yīng)確保進(jìn)貨的外包裝在進(jìn)入倉儲區(qū)前可進(jìn)行必要的清潔244、 廠房與設(shè)施如采用單獨(dú)的隔離區(qū)域貯存待驗(yàn)物料，待驗(yàn)區(qū)應(yīng)有醒目的標(biāo)識，且只限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入不合格、退回或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)單獨(dú)隔離存放應(yīng)限制未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入存放印刷包裝材料的區(qū)域第67條 實(shí)驗(yàn)室

24、的設(shè)計(jì)應(yīng)確保其適用 于預(yù)定的用途。有足夠的空間以避免混淆和交叉污染，同時(shí)應(yīng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄保存。更衣室和盥洗室應(yīng)方便人員出入，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相連。維修間應(yīng)盡可能與生產(chǎn)區(qū)分開。存放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)放置在專門的房間或工具柜中。255、 設(shè)備 第80條 應(yīng)建立設(shè)備檔案，保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)和驗(yàn)證、維修和維護(hù)、使用的文件和記錄第84條 注意洗滌、清潔設(shè)備的選型和使用方式，以避免這類設(shè)備成為污染源第85條 “食用級潤滑劑”第85條 經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)重新確認(rèn)第91條 生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)只在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使

25、用設(shè)備的清潔、使用清潔方法拆裝設(shè)備存放清潔、干燥使用日志狀態(tài)標(biāo)識265、 設(shè)備計(jì)量 6條應(yīng)特別注意校準(zhǔn)的量程范圍涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍明顯的標(biāo)識標(biāo)明校準(zhǔn)有效期自動(dòng)或電子設(shè)備，應(yīng)定期校準(zhǔn)和檢查，確保功能正常制藥用水（工藝用水）明確制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力注射用水（70度以上保溫循環(huán)）的制備、儲存和分配書面規(guī)程應(yīng)詳細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施276、 物料與產(chǎn)品 第111條 確保原輔料、直接接觸藥品包材符合藥品注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不得對藥品質(zhì)量有不利影響第112條 應(yīng)由稱職并經(jīng)培訓(xùn)的人員從事物料管理工作供應(yīng)商質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)應(yīng)盡可能直

26、接向生產(chǎn)商購買供應(yīng)商相對穩(wěn)定改變供應(yīng)商質(zhì)量評估、現(xiàn)場審計(jì)、產(chǎn)品驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察第118條 外包裝破損物料調(diào)查原輔料 進(jìn)口原料藥應(yīng)符合藥品進(jìn)口管理辦法的規(guī)定印字油墨符合食用標(biāo)準(zhǔn)收貨檢查，按批檢驗(yàn)標(biāo)識物料名稱、代碼、批號、狀態(tài)、效期286、 物料與產(chǎn)品配料 3條專門指定人員負(fù)責(zé)標(biāo)識 同一批藥品生產(chǎn)用料集中存放他人復(fù)核中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品適當(dāng)?shù)馁A存條件明確標(biāo)識名稱、代碼、批號、數(shù)量、物料狀態(tài)、工序包裝材料采取措施避免混淆和差錯(cuò)企業(yè)應(yīng)確保印刷包裝材料與批準(zhǔn)的一致，并保存實(shí)樣版本變更 收回舊模版專人保管 計(jì)數(shù)發(fā)放過期或廢棄的印刷性包材或與藥品直接接觸的包材，銷毀296、 物料與產(chǎn)品不合格、返工、回收、退

27、回產(chǎn)品、物料處理不合格物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的每個(gè)包裝容器上均應(yīng)有清晰醒目的標(biāo)志質(zhì)量部門批準(zhǔn)處理不合格物料、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工合并批次 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估返工或回收合并后生產(chǎn)的成品，考慮額外項(xiàng)目的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察退貨規(guī)程不符合貯存和運(yùn)輸要求的退貨藥品應(yīng)在質(zhì)管部門監(jiān)督下銷毀質(zhì)量再評價(jià)藥品的性質(zhì) 所需的特殊儲存條件藥品的現(xiàn)狀、歷史 發(fā)放與退貨之間的時(shí)間間隔307、 確認(rèn)與驗(yàn)證 第159條 采用新的生產(chǎn)處方或工藝前，應(yīng)驗(yàn)證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性153條比較98版58條 第162條 清潔驗(yàn)證持續(xù)驗(yàn)證163、164條167條 根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果建立SOP 第五十八條 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、

28、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 161 當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境(或廠房)、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法及其它因素發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，必要時(shí)，還應(yīng)經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)。318、 文件管理比98版增加32條 第168條 良好的文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素第176條 自動(dòng)打印記錄、圖譜和曲線圖，簽名、日期第177條 記錄的重新謄寫第178條 “與GMP有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)記錄”第179條 電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料質(zhì)量標(biāo)

29、準(zhǔn)包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 328、 文件管理第184條 每種藥品的每種生產(chǎn)批量均應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)正式批準(zhǔn)的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝的操作要求，每種藥品的每種規(guī)格和每種包裝類型均應(yīng)有各自的包裝操作要求。第187條 生產(chǎn)工藝規(guī)程 生產(chǎn)處方 標(biāo)準(zhǔn)批量生產(chǎn)操作要求包裝操作要求第189條 批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放第199條191條 “即時(shí)記錄” 339、 生產(chǎn)管理 第207條 生產(chǎn)批次的劃分 經(jīng)同一加工過程生產(chǎn)的具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的藥品為一批 口服固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批 第208條 每批藥品均應(yīng)編制唯一的生產(chǎn)批號。生產(chǎn)日

30、期應(yīng)以產(chǎn)品成型前經(jīng)最后混合的操作日期為生產(chǎn)日期，不得以產(chǎn)品包裝日期為生產(chǎn)日期。第213條 生產(chǎn)期間的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器、主要設(shè)備及必要的操作室均應(yīng)標(biāo)識防污染措施分隔的區(qū)域生產(chǎn)不同品種的藥品按時(shí)間間隔的階段性生產(chǎn)方式緩沖間和排風(fēng) 壓差控制空氣循環(huán)利用操作人員防護(hù)服 349、 生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)證的清潔方法密閉系統(tǒng)生產(chǎn)進(jìn)風(fēng)空氣過濾，出風(fēng)防空氣倒流裝置易脫屑器具殘留物檢測第220條 實(shí)際產(chǎn)量明顯偏離預(yù)期產(chǎn)量時(shí)，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查第232條 任何單獨(dú)打印或包裝過程中的打印均應(yīng)進(jìn)行檢查，特別注意手工打印情況并定期復(fù)核第235條 包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)清晰、不褪色、不易擦去第237條 只有經(jīng)過專門檢

31、查、調(diào)查，并由指定人員批準(zhǔn)后，出現(xiàn)異常情況時(shí)的產(chǎn)品方可返回包裝操作，作正常產(chǎn)品處理第239條 包裝結(jié)束時(shí)，已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)由專人計(jì)數(shù)銷毀第240條 藥品合箱只限兩個(gè)批號，箱外標(biāo)明全部批號3510、 藥品發(fā)放與召回藥品發(fā)放藥品召回317條 建立召回系統(tǒng)318條 質(zhì)量原因召回產(chǎn)品，銷毀321條 專人負(fù)責(zé) 藥品召回負(fù)責(zé)人獨(dú)立于銷售和市場部門323條 藥品召回應(yīng)能隨時(shí)啟動(dòng)，迅速實(shí)施324條 因質(zhì)量原因召回產(chǎn)品應(yīng)上報(bào)藥監(jiān)部門325條 已召回的藥品應(yīng)有標(biāo)識。單獨(dú)貯存。327條 藥品召回進(jìn)展過程應(yīng)有記錄328條 定期對藥品召回工作的有效性進(jìn)行評價(jià)3611、 藥品不良反應(yīng)12、 自檢第333條 企業(yè)指定的主管人員獨(dú)立、細(xì)致地進(jìn)行自檢，也可請外部 人員或?qū)＜?/p>