國(guó)家藥監(jiān)局高級(jí)研修院 體外診斷試劑培訓(xùn)04體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)基本要求及常見(jiàn)問(wèn)題-陳亭亭

1、體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)基本要求及常見(jiàn)問(wèn)題2017.03.北京1內(nèi)容提要 法規(guī)依據(jù) 臨床評(píng)價(jià)（和許可事項(xiàng)變更下的臨床試驗(yàn)） 常見(jiàn)問(wèn)題（小組審評(píng)）2法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（總局令第5號(hào)） 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 已發(fā)布的指導(dǎo)原則 特殊情況：3體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 第五章 臨床評(píng)價(jià)第二十八條 體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)是指申請(qǐng)人或備案人通過(guò)臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預(yù)期用途進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。4第二十九條 無(wú)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請(qǐng)人或者備案人應(yīng)當(dāng)通過(guò)對(duì)涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本的 評(píng)估、綜合文獻(xiàn)資

2、料等非臨床試驗(yàn)的方式對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人或者備案人應(yīng)當(dāng)保證評(píng)價(jià)所用的臨床樣本具有可追溯性。5免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的情形第三十條 （一）、（二）免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調(diào)整并公布。6第三十一條同一注冊(cè)申請(qǐng)包括不同包裝規(guī)格時(shí)，可以只采用一種包裝規(guī)格的樣品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。7 臨床機(jī)構(gòu) 第三十二條、第三十三條臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：數(shù)量、資質(zhì)、臨床試驗(yàn)樣品三類不少于3家，二類不少于2家。臨床試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的相關(guān)要求。8 臨床試驗(yàn)病例數(shù) 第三十四條 依據(jù)指導(dǎo)原則用于罕見(jiàn)病以及應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的體外診斷試劑，要求減少臨床試驗(yàn)

3、病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的。9 境外產(chǎn)品臨床試驗(yàn) 第三十五條 臨床試驗(yàn)報(bào)告的出具 第三十六條分別出具。申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行匯總完成總結(jié)報(bào)告。10 第三十七條 由消費(fèi)者個(gè)人自行使用的體外診斷試劑，在臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)包含無(wú)醫(yī)學(xué)背景的消費(fèi)者對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)認(rèn)知能力的評(píng)價(jià)。 參考自測(cè)用血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則11違規(guī)情形: 第三十八條、第三十九條監(jiān)督抽查、備案: 第四十條12法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（總局令第5號(hào)） 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 已發(fā)布的指導(dǎo)原則13體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 十、臨床評(píng)價(jià)資料14體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）資料

4、形式 1.倫理委員會(huì)書(shū)面意見(jiàn) 2.方案簽章要求：臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章 3.報(bào)告簽章要求：臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章 4.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告：牽頭單位或申請(qǐng)人完成 5.報(bào)告附件：數(shù)據(jù)（需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章）15體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 （二）免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料 （三）進(jìn)口產(chǎn)品：境外臨床或境外臨床使用情況總結(jié)報(bào)告。 （四）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品不需要提供臨床試驗(yàn)資料 （五）臨床機(jī)構(gòu)蓋章指公章16 舉例： 電極法的血?dú)鈾z測(cè)用校準(zhǔn)品、參比液參比液校準(zhǔn)品組成：含定量的離子成分。組成：含定量的離子成分。用途：用于檢測(cè)樣本中血?dú)忭?xiàng)目。用途：用于血?dú)忭?xiàng)目檢測(cè)時(shí)校準(zhǔn)曲線的建立。法規(guī)依據(jù)

5、體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（總局令第5號(hào)） 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 已發(fā)布的指導(dǎo)原則18體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則臨床試驗(yàn)的基本原則 （一）倫理學(xué)：倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)（包括免除知情） （二）機(jī)構(gòu)及人員要求 第三類IVD不少于3家（含3家）、第二類不少于2家；總局資質(zhì)認(rèn)可； 臨床機(jī)構(gòu)的選擇，人員要求，職責(zé)分工，培訓(xùn)，預(yù)實(shí)驗(yàn)19體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 （一）臨床試驗(yàn)方案 1.一般信息（產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開(kāi)展時(shí)間和人員、申請(qǐng)人信息） 2.臨床試驗(yàn)的背景資料 3.試驗(yàn)?zāi)康?4.試驗(yàn)設(shè)計(jì) 5.評(píng)價(jià)方法 6.統(tǒng)計(jì)方法 7.對(duì)臨床試

6、驗(yàn)方案修正的規(guī)定 8.臨床試驗(yàn)涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明 9.數(shù)據(jù)處理與記錄保存 10.其他需要說(shuō)明的內(nèi)容20 （二）試驗(yàn)方法 1.新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn) 金標(biāo)準(zhǔn)指現(xiàn)有條件下，公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的診斷方法。如組織病理檢查、影像學(xué)、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長(zhǎng)期隨訪等 早期診斷、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷，除與金標(biāo)準(zhǔn)比較外，還須進(jìn)行跟蹤研究21受試者 病例組+對(duì)照組（無(wú)該病的患者或正常人群） 病例組：癥狀典型和非典型，病程早、中、晚，病情輕、中、重，不同性別、不同年齡層次，反映該病的全部特征。 對(duì)照組：無(wú)該病的患者，及易混淆病例。 同步盲法：在資料中的體現(xiàn)22 2.“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品 對(duì)比試劑

7、的選擇：已上市產(chǎn)品，目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品，同時(shí)考慮方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品溯源情況、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等。 注意：已批準(zhǔn)的樣本類型 受試者 結(jié)果不符樣本：采用金標(biāo)準(zhǔn)或其他合理方法復(fù)核，無(wú)需復(fù)核應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。23 3.變更申請(qǐng)中涉及的產(chǎn)品 變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，證明二者等效 4.進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn) 考慮不同國(guó)家流行病學(xué)背景、不同病種特性，人群特性及陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間因素24（三）臨床試驗(yàn)樣本量 三類：至少1000例 二類：至少200例 PCR法檢測(cè)病原體：至少500例 流式：至少500例 免疫組化：臨床治療用藥相關(guān)或新的臨床意義標(biāo)

8、志物：至少1000；與輔助診斷、鑒別診斷相關(guān)：至少500例。25 血型：至少3000。 新研制體外診斷試劑產(chǎn)品：至少100026 變更事項(xiàng)相關(guān)：1.如條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型：三類產(chǎn)品至少為200例，二類產(chǎn)品至少為100例，在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展；2.變更抗原、抗體等主要原材料供應(yīng)商、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況酌情增加樣本總數(shù)。3.指導(dǎo)原則有規(guī)定的，參照指導(dǎo)原則。27臨床試驗(yàn)報(bào)告 （一）首篇 1.封面標(biāo)題 2.目錄 3.研究摘要 4.試驗(yàn)研究人員 5.縮略語(yǔ)28臨床試驗(yàn)報(bào)告 （二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式 1.基本內(nèi)容 1.1 引言 1.2 研究目

9、的 1.3 試驗(yàn)管理：對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問(wèn)題及處理措施。29臨床試驗(yàn)報(bào)告 1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述 1.4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇 （1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。 （2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。 （3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。 （4）“金標(biāo)準(zhǔn)”或?qū)Ρ仍噭┑拇_立。 （5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。 （6）質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。 （7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。 （8）試驗(yàn)過(guò)程中方案

10、的修改。 注意：避免流于形式30臨床試驗(yàn)報(bào)告 1.5 臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析 1.6 討論和結(jié)論 討論說(shuō)明臨床試驗(yàn)結(jié)果能否驗(yàn)證被考核試劑的臨床性能。 不符結(jié)果產(chǎn)生的原因，采取的措施（復(fù)測(cè)與否、或金標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證），驗(yàn)證后的結(jié)果統(tǒng)計(jì)、仍然不符的原因等等。 定性產(chǎn)品 定量產(chǎn)品 2.有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說(shuō)明31統(tǒng)計(jì)學(xué)分析基本要求（一）定性分析 四格表金標(biāo)準(zhǔn)被考核試劑陽(yáng)性陰性b（假陽(yáng)性d（真陰性）b+da（真陽(yáng)性）c（假陰性）a+c陽(yáng)性陰性合計(jì)c+dn（a+b+c+d）與金標(biāo)準(zhǔn)比對(duì)敏感度： a誤診率漏診率a+c陽(yáng)性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值特異度： db+d總符合率： a+da+b+c+d報(bào)告95%置信區(qū)間(CI,

11、confidence interval ) eg.特異度91%（95%CI：85%94%）與已上市產(chǎn)品比對(duì) 對(duì)比試驗(yàn)四格表對(duì)比試劑被考核試劑陽(yáng)性陽(yáng)性a陰性b合計(jì)a+bcdc+d陰性a+cb+dn（a+b+c+d）合計(jì)陽(yáng)性符合率： a陰性符合率： da+cb+d總符合率： a+d報(bào)告95%置信區(qū)間a+b+c+d 除了進(jìn)行四格表統(tǒng)計(jì)還需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)：可使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件 配對(duì)卡方：說(shuō)明的是檢出率的高低是否不同；Kappa值：說(shuō)明的是檢出結(jié)果的一致性。并進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，有否統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（二）定量分析：基本要求 方程：y=bx+a 直線回歸要求：b接近于1，a趨向于0， 兩者進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，報(bào)告95%

12、置信區(qū)間。 r2 線性回歸圖實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)離群點(diǎn)的剔除須有依據(jù) 定量類試劑，若有明確的臨床陽(yáng)性判斷值，可給出有臨床意義的陰、陽(yáng)性判斷， 則統(tǒng)計(jì)分析除了對(duì)定量部分進(jìn)行相關(guān)回歸分析，還應(yīng)對(duì)定性部分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 日本藥事法：方法比較時(shí)一致率達(dá)90%以上（定性），定量r0.9，且斜率在0.9-1.1之間。 美國(guó)EP要求：方法比較r20.95，需要做各醫(yī)學(xué)決定水平偏倚及離群點(diǎn)分析，最多刪除2.5%的數(shù)據(jù)。如果偏倚或偏差（95%置信區(qū)間）超出醫(yī)學(xué)決定水平允許偏差范圍，則不能判定，需擴(kuò)大樣本量重新試驗(yàn)?；蛑匦略O(shè)計(jì)產(chǎn)品。39線性范圍寬可以增加分段統(tǒng)計(jì)Y=bx+aCVCVyCUTOFF高值低值0 x4041附件 3

13、.1 臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。 3.2 臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。 3.3主要參考文獻(xiàn)。 3.4 主要研究者簡(jiǎn)歷。 3.5 申請(qǐng)人需要說(shuō)明的其他情況等。42注意事項(xiàng)機(jī)構(gòu)資質(zhì) 體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可。（5號(hào)令） 在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)目錄前，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在省級(jí)衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)。對(duì)于特殊使用目的產(chǎn)品，可以在符合要求的市級(jí)以上的疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢

14、驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等機(jī)構(gòu)開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)。（2014第144號(hào)實(shí)施通知） eg，呼吸道感染性病原體注意事項(xiàng) 方案設(shè)計(jì)總體注意事項(xiàng) 各臨床機(jī)構(gòu)方案應(yīng)該一致，所選參比試劑（方法）及復(fù)核方式應(yīng)一致。 各臨床機(jī)構(gòu)臨床病例應(yīng)均勻分布、醫(yī)學(xué)決策水平附近應(yīng)滿足一定比例。注意事項(xiàng)方案設(shè)計(jì)對(duì)比方法其他可能影響的因素病例選擇系統(tǒng)完整驗(yàn)證產(chǎn)品臨床性能結(jié)果分析及解釋樣本量不符樣本的確認(rèn)統(tǒng)計(jì)方法注意事項(xiàng) 對(duì)比試劑選擇常見(jiàn)問(wèn)題上市問(wèn)題預(yù)期用途與被考核試劑不符樣本類型與被考核試劑不符試劑性能與被考核試劑不匹配注意事項(xiàng) 對(duì)比試劑的選擇 例：摘自EP9-A2 具有比待測(cè)方法更好的精密度； 可能的情況下，不受已知干擾物質(zhì)

15、的干擾； 使用與待評(píng)方法相同的單位； 可能的情況下，與標(biāo)準(zhǔn)品或參考方法有已知的相對(duì)偏倚（可溯源） 參比方法的范圍應(yīng)至少與待評(píng)方法范圍相同，以便在分析范圍內(nèi)可比較。注意事項(xiàng)病例選擇常見(jiàn)問(wèn)題陽(yáng)性樣本不滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不同機(jī)構(gòu)病例分布不均勻缺少干擾相關(guān)病例缺少依據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)不同人群（如年齡）的區(qū)分病例選擇與聲稱的臨床適用人群不對(duì)應(yīng)法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（總局令第5號(hào)） 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 已發(fā)布的指導(dǎo)原則49已發(fā)布的指導(dǎo)原則 腫瘤標(biāo)志物類 腫瘤個(gè)體化治療相關(guān)基因 藥物濫用檢測(cè)試劑 流式細(xì)胞儀配套用 病原體IgM HIV Torch系列抗體 過(guò)敏原

16、 HPV 乙肝病毒核酸測(cè)定/分型 丙肝病毒核酸測(cè)定 人紅細(xì)胞反定型試劑 結(jié)核 50方法例數(shù)陽(yáng)性樣本干擾1000HIV-1 400例第三代發(fā)光類試 至少劑類風(fēng)濕因子對(duì)于我國(guó)流行的 （RF+）,HIV相關(guān)主要基因型（至 病毒，孕婦樣本少3種）每種不 等。10例。 舉例 HIV少于經(jīng)過(guò)全面驗(yàn)證的5陽(yáng)轉(zhuǎn)血清至少套。1000HIV-1 400例第四代發(fā)光類試 至少劑類風(fēng)濕因子對(duì)于我國(guó)流行的 （RF+）, HIV相主要基因型（至 關(guān)病毒，孕婦樣少3種）每種不 本等。少于10例。經(jīng)過(guò)全面驗(yàn)證的陽(yáng)轉(zhuǎn)血清盤(pán)至少10套。至少10份單獨(dú)抗原陽(yáng)性樣本。51方法例數(shù)陽(yáng)性樣本干擾核酸檢測(cè)(NAT)（定 至少500量）HI

17、V-1 450例對(duì)于我國(guó)流行的主 HIV相關(guān)病毒。要基因型（至少3抗病毒治療藥物、種）每種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。核酸檢測(cè)(NAT)（定 至少500性）HIV-1 300例對(duì)于我國(guó)流行的主 HIV相關(guān)病毒。要基因型（至少3抗病毒治療藥物、種）每種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫印記 （WB）至少1000HIV-1 400例類風(fēng)濕因子（RF+）, 相關(guān)病毒，孕婦樣本等。對(duì)于我國(guó)流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。52方法例數(shù)陽(yáng)性樣本干擾基因耐藥突變至少500HIV-1 450例抗病毒治療藥物、對(duì)于我國(guó)流行的主 相關(guān)病毒。要基因型（至少3種）每種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

18、。蛋白酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少100例。逆轉(zhuǎn)錄酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少300例。53 腫瘤個(gè)體化用藥 如采用測(cè)序方法作為比對(duì)，應(yīng)提供以下關(guān)于測(cè)序部分的詳細(xì)試驗(yàn)資料 1. 測(cè)序方法原理、測(cè)序儀型號(hào)、測(cè)序試劑及消耗品的相關(guān)信息。 2. 測(cè)序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實(shí)驗(yàn)等資料。引物設(shè)計(jì)應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴(kuò)增的靶核酸區(qū)段、位點(diǎn)、及所有突變類型。 3. 對(duì)所選測(cè)序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測(cè)限的確認(rèn)，建議將所選測(cè)序方法與申報(bào)試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對(duì)分析。 4. 測(cè)序方法應(yīng)建立合理的陽(yáng)性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對(duì)臨床樣本的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量

19、控制。 5. 提交有代表性的樣本測(cè)序圖譜及結(jié)果分析資料。54培訓(xùn)班常見(jiàn)問(wèn)題匯總 1.關(guān)于試驗(yàn)中的臨床樣本 2.關(guān)于對(duì)比試劑/方法的選擇 3.關(guān)于試驗(yàn)用體外診斷試劑配套儀器的問(wèn)題 4.關(guān)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì) 5. 關(guān)于試劑批次問(wèn)題 6. 關(guān)于“盲法”要求 7.關(guān)于檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)55 8.關(guān)于機(jī)構(gòu)資質(zhì)問(wèn)題 9.關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的簽章問(wèn)題 10.關(guān)于臨床試驗(yàn)方案修訂相關(guān)問(wèn)題 11.關(guān)于采用測(cè)序方法作為比對(duì)方法的情況 12.關(guān)于用藥相關(guān)產(chǎn)品臨床問(wèn)題 13.關(guān)于倫理差異問(wèn)題 14.關(guān)于免臨床試驗(yàn)?zāi)夸浿畜w外診斷試劑的評(píng)價(jià)要求56 1.關(guān)于試驗(yàn)中的臨床樣本 唯一且可溯源 應(yīng)盡可能使用前瞻性樣本 樣

20、本例數(shù)：陰、陽(yáng)性樣本及干擾樣本應(yīng)能夠滿足各臨床機(jī)構(gòu)分別統(tǒng)計(jì)及總體統(tǒng)計(jì)的要求。 多項(xiàng)聯(lián)檢 多位點(diǎn)基因突變檢測(cè) 不同樣本類型57 2.關(guān)于對(duì)比試劑/方法的選擇 依據(jù)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則 3.關(guān)于試驗(yàn)用體外診斷試劑配套儀器的問(wèn)題 儀器未上市，應(yīng)與配套試劑同時(shí)臨床，并注意法規(guī)要求的差異。58 4.關(guān)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)對(duì)于定量檢測(cè)產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測(cè)性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計(jì)分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對(duì)總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對(duì)不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)

21、行相關(guān)性分析以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。59 5.關(guān)于試劑批次問(wèn)題臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)用體外診斷試劑與注冊(cè)檢測(cè)用體外診斷試劑可以為不同批次；整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中試驗(yàn)用體外診斷試劑可以為不同的批次。 6.關(guān)于“盲法”要求 7.關(guān)于檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)60 8.關(guān)于機(jī)構(gòu)資質(zhì)問(wèn)題 9.關(guān)于臨床試驗(yàn)報(bào)告的簽章問(wèn)題臨床試驗(yàn)報(bào)告及其附件的簽章應(yīng)遵循合法有效的原則，簽章應(yīng)能體現(xiàn)各份資料的相關(guān)責(zé)任人，并能夠確保整份資料的每一頁(yè)的有效性。因此應(yīng)注意資料裝訂、騎縫章及簽字的有效性。61 10.關(guān)于臨床試驗(yàn)方案修訂相關(guān)問(wèn)題臨床試驗(yàn)過(guò)程中根據(jù)需要可能出現(xiàn)增加機(jī)構(gòu)、病例數(shù)及方案調(diào)整等多種情況，需要進(jìn)行方案修訂。對(duì)于臨床試

22、驗(yàn)機(jī)構(gòu)及方案內(nèi)容涉及調(diào)整的，應(yīng)再次提請(qǐng)倫理委員會(huì)進(jìn)行方案修改并將變化內(nèi)容再次向省級(jí)藥監(jiān)部門(mén)備案。62 11.關(guān)于采用測(cè)序方法作為比對(duì)方法的情況當(dāng)相關(guān)產(chǎn)品難以找到可比的對(duì)比試劑進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，可以選擇測(cè)序方法作為對(duì)比方法進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)序數(shù)據(jù)應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)，應(yīng)提交詳細(xì)的測(cè)序試驗(yàn)方法學(xué)和檢測(cè)數(shù)據(jù)，測(cè)序資料的要求應(yīng)參照具體相關(guān)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則的規(guī)定。63 12.關(guān)于用藥相關(guān)產(chǎn)品臨床問(wèn)題對(duì)于尚無(wú)同類產(chǎn)品上市且相關(guān)藥物尚未國(guó)內(nèi)上市的用藥相關(guān)檢測(cè)試劑，應(yīng)提交能夠證明試劑與藥物聯(lián)合使用的臨床試驗(yàn)以及試劑本身臨床檢測(cè)性能的臨床試驗(yàn)，同步證明檢測(cè)位點(diǎn)的準(zhǔn)確性和試劑檢出的用藥指導(dǎo)意義。對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市且臨床指導(dǎo)意

23、義明確的產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)以試劑對(duì)比試驗(yàn)為主，并應(yīng)同時(shí)進(jìn)行少量試劑與藥品應(yīng)用實(shí)際使用情況聯(lián)合的臨床病例驗(yàn)證。64 13.關(guān)于倫理差異問(wèn)題 14.關(guān)于免臨床試驗(yàn)?zāi)夸浿畜w外診斷試劑的評(píng)價(jià)要求臨床評(píng)價(jià)要求對(duì)于臨床評(píng)價(jià)對(duì)比方法的選擇，樣本選擇和樣本數(shù)量要求，評(píng)價(jià)報(bào)告的基本內(nèi)容如報(bào)告封面要求、試驗(yàn)所用產(chǎn)品信息、評(píng)價(jià)方案、評(píng)價(jià)結(jié)果報(bào)告等內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定以指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。65無(wú)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料的基本要求 第二十九條 無(wú)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請(qǐng)人或者備案人應(yīng)當(dāng)通過(guò)對(duì)涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本的 評(píng)估、綜合文獻(xiàn)資料等非臨床試驗(yàn)的方式對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。申

24、請(qǐng)人或者備案人應(yīng)當(dāng)保證評(píng)價(jià)所用的臨床樣本具有可追溯性。66 一、臨床評(píng)價(jià)對(duì)比方法 1.選擇已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為比對(duì)試劑。選擇方法同臨床試驗(yàn)要求。 2.選擇參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，應(yīng)選擇參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究，參考方法和參考實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有相關(guān)的認(rèn)證資質(zhì)。 3.根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途也可采用患者的臨床診斷、病情進(jìn)展、療效觀察等客觀指標(biāo)進(jìn)行臨床性能研究。67 二、樣本選擇和樣本數(shù)量 1.選擇涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)研究。 2.臨床病例（樣本數(shù)量）不少于100例，臨床病例應(yīng)能夠充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。 3.評(píng)價(jià)用的樣本類型應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)

25、保持一致，具有可比性的樣本類型如血清、血漿，可選擇其中一種樣本類型進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，不具有可比性的樣本類型如血清、尿液，應(yīng)分別進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。68 三、評(píng)價(jià)報(bào)告的基本內(nèi)容 1.報(bào)告封面要求 應(yīng)包括體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開(kāi)始日期、試驗(yàn)完成日期、試驗(yàn)地點(diǎn)、主要研究者簽名及單位蓋章、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人名稱（蓋章）、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期。69 2. 試驗(yàn)所用產(chǎn)品信息 包括試驗(yàn)用試劑，對(duì)比試劑，配合使用的其他試劑如校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、稀釋液，試驗(yàn)用儀器等內(nèi)容，包括具體的試劑名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、批號(hào)、失效期，儀器設(shè)備應(yīng)包括名稱、生產(chǎn)廠家、型號(hào)等內(nèi)容。70 3.評(píng)價(jià)方案 應(yīng)包括產(chǎn)

26、品的背景資料、評(píng)價(jià)目的、評(píng)價(jià)方法、樣本數(shù)量、樣本類型、人群選擇、疾病選擇、干擾樣本、統(tǒng)計(jì)方法、數(shù)據(jù)處理。71 4.評(píng)價(jià)結(jié)果報(bào)告 （1）詳細(xì)描述評(píng)價(jià)過(guò)程中評(píng)價(jià)方案的執(zhí)行情況，如具體樣本選擇情況、試驗(yàn)基本過(guò)程等。 （2）試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果。 （3）根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果、人群分布、疾病分布、干擾樣本、等內(nèi)容對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 （4）對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。 （5）試驗(yàn)結(jié)論。72 5.評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)表 應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：樣本編號(hào)、年齡、性別、試驗(yàn)用試劑檢測(cè)結(jié)果、對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果、復(fù)核試驗(yàn)結(jié)果（如有）、臨床診斷信息（

27、包括干擾樣本信息）等。 6.提供試驗(yàn)用產(chǎn)品臨床使用情況的相關(guān)文獻(xiàn)。 7.明確評(píng)價(jià)資料保存地點(diǎn)為企業(yè)自行保管。73 四、需注意的問(wèn)題 （1）評(píng)價(jià)用樣本應(yīng)具有可追溯性。 評(píng)價(jià)用樣本原始資料中應(yīng)至少包括以下信息：患者樣本來(lái)源、唯一且可追溯的編號(hào)、年齡、性別、科室、臨床明確診斷信息、治療跟蹤信息（如有）等內(nèi)容。74 （2）注冊(cè)變更如涉及臨床評(píng)價(jià)應(yīng)按本要求執(zhí)行。 （3）申請(qǐng)人或備案人如無(wú)法按上述要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，也可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。75常見(jiàn)問(wèn)題 數(shù)據(jù)分散 方案與報(bào)告描述無(wú)法一一對(duì)應(yīng) 病例入組與方案不符76 舉例 （1）y=0.3x+a （2）數(shù)據(jù)分散r2=0.65r2=0.91 y=0.89x+0.46y

28、=0.88x+0.51 各類型樣本例數(shù)欠缺 不同采樣方式78 基因分型試劑各種情形陽(yáng)性應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求79 臨床預(yù)期用途的泛泛化，如“輔助診斷”，實(shí)則該類試劑臨床公認(rèn)用于用藥指導(dǎo)，需要與適用藥物的樣本進(jìn)行部分臨床藥物代謝酶系列：CYP2C1980討 論 無(wú)已上市產(chǎn)品比對(duì)？已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品作為對(duì)照的意義：方法被確立、性能經(jīng)過(guò)充分評(píng)估、臨床已應(yīng)用可以作為參照系。所選對(duì)比在境外上市？公認(rèn)方法/金標(biāo)準(zhǔn)試劑？全新方法靈敏度更高？行不行？充分的證據(jù)，1.證明對(duì)照方法/試劑的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性（性能、所檢標(biāo)志物）,2.性能的評(píng)價(jià)及確立81 無(wú)疑，這將是更加需要被驗(yàn)證充分的臨床試驗(yàn)well validated82 臨床

29、試驗(yàn)核查要點(diǎn) 2016年醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn) （2016年5月18日，征求意見(jiàn)稿） 體外診斷試劑部分83臨床核查 數(shù)據(jù)溯源 過(guò)程記錄：樣本、儀器、試劑采集、儲(chǔ)存、使用 編盲問(wèn)題 執(zhí)行方案的符合性：對(duì)比試劑、復(fù)核、第三方試劑 方案的修改、備案84臨床試驗(yàn)資料發(fā)補(bǔ)及咨詢常見(jiàn)問(wèn)題 40份14年受理的書(shū)面發(fā)補(bǔ)資料36份涉及臨床試驗(yàn)發(fā)補(bǔ)發(fā)補(bǔ)內(nèi)容數(shù)量3主要問(wèn)題臨床機(jī)構(gòu)機(jī)構(gòu)資質(zhì)6樣本類型與聲稱不符、缺少同源比對(duì)無(wú)可比性或不合理9對(duì)比試劑選擇報(bào)告附件142311缺少資料、數(shù)據(jù)表內(nèi)容缺失數(shù)量、范圍、年齡因素等多項(xiàng)結(jié)果未分別統(tǒng)計(jì)等病例選擇結(jié)果分析臨床試驗(yàn)資料發(fā)補(bǔ)及咨詢常見(jiàn)問(wèn)題 41份15年受理的產(chǎn)品發(fā)補(bǔ)單

30、涉及的臨床發(fā)補(bǔ)問(wèn)題發(fā)補(bǔ)內(nèi)容臨床機(jī)構(gòu)主要問(wèn)題機(jī)構(gòu)資質(zhì)、特殊試驗(yàn)檢測(cè)資質(zhì)樣本類型陽(yáng)性病例與說(shuō)明書(shū)聲稱不符、同源比對(duì)、類型不明不滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、缺少確認(rèn)方案設(shè)計(jì)問(wèn)題 未嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)聲稱人群、樣本及臨床意義等設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、相關(guān)試劑、儀器信息不全報(bào)告、附件數(shù)據(jù)表內(nèi)容缺失、信息與方案、說(shuō)明書(shū)不符、無(wú)第三方確認(rèn)、簽章缺失病例選擇結(jié)果分析未合理分組、無(wú)相關(guān)干擾病例、罕見(jiàn)位點(diǎn)病例數(shù)多項(xiàng)結(jié)果未分別統(tǒng)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析方法不明確等已有指南品種 未按照指南要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)實(shí)例： HLA-DQB1核酸分型檢測(cè)試劑盒(PCR-SBT法)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告： 請(qǐng)按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【實(shí)驗(yàn)結(jié)果的解釋】對(duì)結(jié)果進(jìn)行分群細(xì)化統(tǒng)計(jì)。請(qǐng)?zhí)峁┰谂R床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料不少于200例，應(yīng)包括常見(jiàn)的骨髓移植類型；按照說(shuō)明書(shū)聲稱，增加器官移植病例至少滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。87 沙眼衣原體(CT)核酸檢測(cè)試劑盒(PCR-熒光法) （1）應(yīng)統(tǒng)計(jì)本次臨床研究入組臨床樣本的背景信息。統(tǒng)計(jì)應(yīng)分為不同樣本類型進(jìn)行分別統(tǒng)計(jì)。（2）請(qǐng)重新提交臨床研究原始資料，應(yīng)包括年齡，型別，臨床癥狀等。（3）請(qǐng)?jiān)诜桨钢忻鞔_疾病組入選標(biāo)準(zhǔn)，人群選擇依據(jù)。88 臨床試驗(yàn)