神經(jīng)肽S與其受體對(duì)抑制藥物成癮的研究進(jìn)展

1、神經(jīng)肽S與其受體對(duì)抑制藥物成癮的研究進(jìn)展摘要神經(jīng)肽S(NPS)與其受體是一個(gè)最近定義的、具有生物活性的多肽物質(zhì),有調(diào)節(jié)壓力與興奮的作用。NPS在腦干中許多不同的部位表達(dá),如在L區(qū)域和臂旁核神經(jīng)肽S與其同源G蛋白偶聯(lián)低納摩爾濃度受體沖動(dòng)劑,誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)a2t程度和AP程度。以此作為興奮傳遞介質(zhì),神經(jīng)肽S受體在腦中廣泛表達(dá),包括調(diào)節(jié)壓力反映的區(qū)域,如夏下丘腦、丘腦、扁桃體和邊緣皮層。我們知道神經(jīng)肽S系統(tǒng)具有影響壓力、覺(jué)悟、恐懼、焦慮、抑郁、學(xué)習(xí)與記憶、攝食與能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫和抗氧化等生理病理過(guò)程。隨著對(duì)神經(jīng)肽S的進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)它對(duì)于藥物成癮有一定的作用。通過(guò)條件大鼠地點(diǎn)愛(ài)好、酒精偏好和非

2、酒精偏好高架十字迷宮、自我給藥試驗(yàn)等測(cè)試,尋找神經(jīng)肽S與成癮抑制間的聯(lián)絡(luò)。關(guān)鍵詞神經(jīng)肽S神經(jīng)肽S受體成癮【Abstrat】NeurpeptideS(NPS)isareentlyidentifiedbiativepeptidethatdulatesstressandarusal.NPSisexpressedinafedisretenulEiinthebrainste,suhastheperierulear(luseruleus(L)areaandtheparabrahialnuleus.NPSativatesitsgnateGprtEIn-upledreeptratlnanlaragnistne

3、ntratinsandindueselevatinfintraellulara2tandAP,therefreatingasanexitatrytransitter.TheNPSreeptrisidelyexpressedinthebrain,inludingreginsknntregulatestressrespnsessuhashypthalaus,thalaus,aygdalaandlibirtex.ehavereentlyreprtedthattheNPSsysteandulatestressrespnsesandindueakefulnessandappetitentrlandthu

4、sightbeavaluabletargetfrdevelpentfanelassfdrugsttreatanxietydisrders,Fear,anxiety,depressin,learningandery,feedingandenergyetablis,neurendrine,iuneandanti-xidatinandanytheriprtantphysilgialandpathlgialpresses.FllingtheresearhfNPS,Theresearhersfundthathaveeffetstadditin.Inthenditinedplaepreferene,alh

5、l-preferringandnn-preferringratselevatedplusaze,self-adinstratinexperients.FindingtherelatinshipbeteentheNPSandadditin.【Keyrds】NeurpeptideSNeurpeptideSreeptradditin一、引言一個(gè)新的肽系統(tǒng)神經(jīng)肽S已經(jīng)被別離出來(lái)。神經(jīng)肽S與Gs/Gq蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合以前被定義為GPR154,現(xiàn)被稱為神經(jīng)肽S受體。原位雜交腦切片顯示神經(jīng)肽S,主要表達(dá)一個(gè)先前未知的腦橋色素核,巴林頓核和臂旁核間的神經(jīng)元群。在腦橋色素核和巴林頓核間的區(qū)域,神經(jīng)肽SRNA主要

6、表達(dá)臂旁核區(qū)中的谷氨酸細(xì)胞,其表現(xiàn)是重疊的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子陽(yáng)性神經(jīng)元。神經(jīng)肽S受體RNA通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá),在嗅覺(jué)結(jié)、杏仁復(fù)合體、下腳、外側(cè)、內(nèi)側(cè)、下丘腦、腹內(nèi)側(cè)和丘腦室旁核發(fā)現(xiàn)很高含量。腦室內(nèi)注射神經(jīng)肽S引起神經(jīng)肽S受體,發(fā)生了獨(dú)特類型的反響作用,包括刺激增強(qiáng)活動(dòng)才能。增加興奮且抑制睡眠的各個(gè)階段,還減少了試驗(yàn)中的焦慮。它作為一種興奮因子行動(dòng)組合被證實(shí),在觀察側(cè)腦室注射神經(jīng)肽S且刺激下丘腦、垂體、腎上腺軸(HPA)的活動(dòng),導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮血漿內(nèi)分泌程度增加。我們所討論的目的是神經(jīng)肽S及其受體在何種條件下可以影響藥物成癮,對(duì)于酒精、藥物、毒品產(chǎn)生的依賴起到抑制作用。二、神

7、經(jīng)肽S與神經(jīng)肽S受體系統(tǒng)神經(jīng)肽S:神經(jīng)肽S的第一序列在人類中表達(dá)為“SFRNGVGTGKKTSFQRAKS,在N末端的氨基酸為絲氨酸,這種情況同樣也在所有的動(dòng)物中出現(xiàn),命名為神經(jīng)肽S。神經(jīng)肽S序列在各種物種中高度保守,只在中間和末尾的一些位置可能有所變動(dòng)。(而在N末端Ser1-Phe2-Arg3-Asn4Gly5-Val6Gly7在所有的物種中是完全一樣的。這說(shuō)明所有生物中這段蛋白質(zhì)序列就是這個(gè)肽的作用核心。神經(jīng)肽S前體是一個(gè)典型的神經(jīng)肽前體,在序列開(kāi)場(chǎng)和殘基配對(duì)(Lys-Arg)含有一個(gè)疏水的肽信號(hào)。在神經(jīng)肽S序列成熟前,ppNPSRNA在腦中的表達(dá)顯示了很有限的分布。所有的神經(jīng)肽S表達(dá)在腦

8、干后區(qū)域。理論上的三叉神經(jīng)核,后上臂核存在青色區(qū)域。雙標(biāo)記原位雜交樣本顯示了大多數(shù)的神經(jīng)肽S表達(dá)細(xì)胞,在青色區(qū)域是谷氨酸鹽神經(jīng),少數(shù)的類膽堿不產(chǎn)生GABA,在三叉神經(jīng)理論中,許多神經(jīng)肽S表達(dá)神經(jīng)元用谷氨酸酯作為神經(jīng)傳遞質(zhì),最終,在后臂旁外側(cè)核神經(jīng)肽S正細(xì)胞共表達(dá)促腎上腺皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)因子(RF)。神經(jīng)肽S似乎是與興奮神經(jīng)傳遞質(zhì)共表達(dá),在此根底上,他被認(rèn)為神經(jīng)肽S,可能提供額外的興奮參加興奮神經(jīng)元的突觸后靶點(diǎn)。神經(jīng)肽S受體:神經(jīng)肽S受體,是我們知道的抗利尿劑激素受體相關(guān)受體。VRR1或者哮喘敏感性G蛋白偶聯(lián)受體,是典型的G蛋白偶聯(lián)受體。他只表現(xiàn)了對(duì)其他的肽受體同源穩(wěn)定性。在重組NPSR受體細(xì)胞表達(dá)

9、中,NPS刺激胞內(nèi)鈣程度,累積了AP。這說(shuō)明,NPSRk可以通過(guò)Gq和Gs發(fā)信號(hào)給細(xì)胞加強(qiáng)興奮性。許多有關(guān)人類神經(jīng)肽S受體剪接和多發(fā)性信號(hào)核苷酸多態(tài)性的報(bào)道,最劇烈的研究神經(jīng)肽S受體同種型是h神經(jīng)肽S受體Asn17和hNPSR,Ile107。這個(gè)受體多肽性是:從hNLPS107受體顯示相似的親和連接,但神經(jīng)肽S的才能高于h神經(jīng)肽S受體Asn107。此說(shuō)法源于很多實(shí)驗(yàn)室在很多文獻(xiàn)中使用(細(xì)胞內(nèi)鈣和AP積累)。除不同的細(xì)胞類型之外(HEK293andH),提及的是大鼠和小鼠的神經(jīng)肽S受體在107位置上含有Ile。但是,神經(jīng)肽S受體的多態(tài)性受到病例生理影響的原理還沒(méi)有弄清。用細(xì)節(jié)分析遺傳學(xué)聯(lián)接研究神

10、經(jīng)肽S受體位置在哮喘和精神玻轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.與神經(jīng)肽S前體的比照,神經(jīng)肽S廣泛分布在腦中,在腦皮層、嗅覺(jué)核、丘腦、下丘腦、杏仁核和鬧下腳發(fā)現(xiàn)較高的神經(jīng)肽S受體RNA表達(dá)。這個(gè)受體的側(cè)面表達(dá)顯示了神經(jīng)肽S-神經(jīng)肽S受體系統(tǒng)核心調(diào)節(jié)中的功能。三、抑制藥物成癮神經(jīng)肽S所引起的獨(dú)特成效如覺(jué)悟、促進(jìn)興奮與焦慮緩解。神經(jīng)肽S受體在大腦中與成癮藥物的應(yīng)答有親密相關(guān),這提出了一個(gè)新的方向,研究神經(jīng)肽S在抑制藥物成癮方面的作用。李威等人用小鼠條件地點(diǎn)愛(ài)好測(cè)試的神經(jīng)肽S抑制嗎啡獲得和表達(dá),實(shí)驗(yàn)為:分別對(duì)幾組小鼠進(jìn)展側(cè)腦室注射一定量的嗎啡、神經(jīng)肽S和同時(shí)注射神經(jīng)肽S與嗎啡,此測(cè)試中,神經(jīng)肽S沒(méi)有引起小鼠的地點(diǎn)

11、愛(ài)好和厭惡反響,但是,神經(jīng)肽S對(duì)在條件性地點(diǎn)愛(ài)好測(cè)試有影響的嗎啡起到了阻礙作用。進(jìn)一步說(shuō),嗎啡對(duì)條件地點(diǎn)愛(ài)好測(cè)試的引導(dǎo)作用可以被神經(jīng)肽S抑制。研究結(jié)果提醒了神經(jīng)肽S應(yīng)答作用于嗎啡的復(fù)雜情況。神經(jīng)肽S的作用還發(fā)生在評(píng)估飲用乙醇的酒精偏愛(ài)與非酒精偏愛(ài)的大鼠在側(cè)腦室供應(yīng)神經(jīng)肽S法中,它減少了偏好酒精大鼠乙醇攝取量。在非酒精偏好大鼠中沒(méi)有效果,神經(jīng)肽S沒(méi)有像影響焦慮類習(xí)慣的大鼠在高架十字迷宮中起到作用,也沒(méi)改變總的行動(dòng)行為。在酒精偏好大鼠注入0.6nl神經(jīng)肽S后,它們?cè)黾恿嗽谥醒雲(yún)^(qū)消耗的時(shí)間,在酒精愛(ài)好組沒(méi)有此類情況。研究說(shuō)明,神經(jīng)肽S在調(diào)節(jié)酒精飲用起到作用,可能有焦慮行為的大鼠選擇性地養(yǎng)成大量酒精引

12、用的習(xí)慣。兩個(gè)值得稱道的研究調(diào)查發(fā)現(xiàn),神經(jīng)肽S在藥物飼喂習(xí)慣中的作用?？煽ㄒ蝻曃沽?xí)慣是用小鼠來(lái)做評(píng)估的。它論證了用側(cè)腦室注射法供應(yīng)神經(jīng)肽S,在一定用藥量方式下消除可卡因?qū)で罅?xí)慣反復(fù)。在最高量試驗(yàn)中,如0.45nl時(shí),神經(jīng)肽S增加壓沒(méi)有可卡因按鈕桿的動(dòng)作次數(shù),這與自我給藥中觀察到的一樣,這種神經(jīng)肽S的作用涉及到促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體信號(hào),通過(guò)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1受體,從促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體1(/),小鼠沒(méi)有響應(yīng)神經(jīng)肽S對(duì)可卡因反復(fù)反響,而促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1拮抗劑antalarin,對(duì)神經(jīng)肽S引起的增加按扭桿行為起到了阻抗作用。酒精尋求習(xí)慣研究由annella等人完成。

13、在自我給藥試驗(yàn)中,穩(wěn)定觀察到側(cè)腦室神經(jīng)肽S(1.0和2.0nl),沒(méi)有改變對(duì)乙醇依賴增強(qiáng)的情況,乙醇暗示引導(dǎo)大鼠強(qiáng)烈的乙醇需求。神經(jīng)肽S側(cè)腦室注射,致使由乙醇相關(guān)暗示造成的乙醇尋求行為明顯增加。特定位點(diǎn)注射神經(jīng)肽S到外側(cè)下丘腦,也對(duì)乙醇有抑制成癮復(fù)發(fā)反響,這個(gè)反響是由食欲素受體拮抗劑SB-334867選擇性地阻礙,但SB-334867本身并不能起到對(duì)酒精成癮復(fù)發(fā)的抑制作用。這個(gè)研究首次提出了神經(jīng)肽S受體在外側(cè)下丘腦的激活作用。通過(guò)食欲素神經(jīng)元的釋放激活,加劇了由環(huán)境條件因素引起的乙醇尋求。四、對(duì)神經(jīng)肽S抑制藥物成癮的展望研究認(rèn)為,神經(jīng)肽S/神經(jīng)肽S受體系統(tǒng),是抑制藥物成癮研究的一個(gè)重要研究方向

14、。對(duì)此,要深化研究神經(jīng)肽S在體內(nèi)的詳細(xì)作用機(jī)里和神經(jīng)肽S本身的構(gòu)效,以及研究神經(jīng)肽S存在條件下拮抗劑(如SB-334867),是如何對(duì)成癮起到抑制作用的,他們的作用機(jī)里87對(duì)于神經(jīng)肽S在抑制藥物成癮方面的研究,可以研制戒除酒癮、煙癮、毒癮的藥物和治療一些對(duì)有藥物依賴性的病人,相信神經(jīng)肽S具有廣泛的應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn):1XuYL,REinshEIdRK,Huitrn-ResendizS,larkSD,angZ,LinSHetal(2022).NeurpeptideS:aneurpeptideprtingarusalandanxilyti-likeeffets.Neurn43:487497.2Xu

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