2022醫(yī)學(xué)課件化療相關(guān)性肝損傷診治2

1、化療相關(guān)性肝損傷診治 第一頁，共四十七頁。內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13 藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治4第二頁，共四十七頁。drug-induced liver injury,DILI，是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反響，而導(dǎo)致的肝臟損傷。全球，藥物引起的肝功能異常發(fā)生率達(dá)22.8%藥物性肝損傷DILI的發(fā)病率為1.4%-8.1%臨床表現(xiàn)可以從無任何病癥，開展到急性肝衰竭acute liver failure, ALF甚至死亡藥物性肝損傷1 Pharm

2、acoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.2 Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.第三頁，共四十七頁。藥物性肝損傷的流行病學(xué)美國在新英格蘭雜志報道：占住院肝病患者的2%5%占成人肝病患者的10%占爆發(fā)性肝衰竭的25%-50%我國 ：占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的10% 占爆發(fā)性肝炎患者的12.

3、2% 第四頁，共四十七頁。中國DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物高居第5位匯總1994-2022年公開發(fā)表的279項中國DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構(gòu)成狀況5Eur J Gastroenterol Hepatol.2022; 25:825829.最常見的五類藥物依次為 1. 抗結(jié)核藥-31.3% 2. 中草藥-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾體抗炎藥-7.6% 5. 抗腫瘤藥-4.7%第五頁，共四十七頁?？鼓[瘤藥物與急性肝衰竭2022年回憶分析38個國家，6370例肝衰竭患者結(jié)果顯示:DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位(11.9%)的

4、急性肝衰竭由抗腫瘤藥物引起21 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol. 2022;53(4):435-43.2002年，美國一項調(diào)查研究說明，DILI已取代HBV感染成為引起ALF的第一病因1第六頁，共四十七頁。Step1.最初的細(xì)胞損傷：直接細(xì)胞應(yīng)激、線粒體抑制或代謝異常、特異免疫反響 導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放Step2.線粒體功能損傷Step3.細(xì)胞凋亡及細(xì)胞壞死1 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2022; 16(23): 3041-3053.2 Dahab A A, et al. A

5、nal Methods. 2022; 4: 1887-1902.DILI機(jī)制-3步模型第七頁，共四十七頁。炎癥的循環(huán)級聯(lián)放大反響DILI激活的免疫細(xì)胞/反響產(chǎn)生炎癥介質(zhì)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡壞死的肝細(xì)胞釋放炎癥因子，發(fā)生炎癥反響，循環(huán)作用刺激DILI Step13，對肝細(xì)胞死亡通路進(jìn)一步發(fā)揮促進(jìn)、調(diào)節(jié)作用1 Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6.2 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2022; 16(23): 3041-3053.第八頁，共四十七頁。哪個因素在藥肝發(fā)生中發(fā)揮始動作用？1）氧化應(yīng)

6、激及免疫2）炎癥哪個因素直接導(dǎo)致DILI？炎癥為主哪個因素貫穿DILI發(fā)生全過程?1）氧化應(yīng)激2）炎癥3）關(guān)鍵環(huán)節(jié)：炎癥級聯(lián)放大，壞死炎癥凋亡/壞死第九頁，共四十七頁。藥物性肝損傷-排他性診斷急性 90%以上，3個月為界。慢性缺乏10%，少數(shù)膽汁淤積型延遲1年。多發(fā)生于給藥后5-90天。診斷依據(jù)：基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。第十頁，共四十七頁。DILI的臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)輕癥患者沒有相應(yīng)的臨床病癥，少數(shù)有非特異性病癥，病癥明顯者多為重癥DILI的生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT：主要指標(biāo)，用于監(jiān)測和調(diào)整藥物用量谷草轉(zhuǎn)氨酶AST：ALT 的補充檢查指標(biāo)，不能單獨使用堿性磷酸酶APL：膽汁型和重型

7、DILI的特異性參考指標(biāo)總膽紅素TB：反響肝細(xì)胞損傷、預(yù)后和分型的重要指標(biāo)第十一頁，共四十七頁。有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的時序關(guān)系：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在59O d內(nèi)。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞型損傷的潛伏期 15 d，出現(xiàn)膽汁淤積型和混合型肝損傷的潛伏期 30 d (除慢代謝藥物外) 。有停藥后，肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降 5O(高度提示)，或30 d內(nèi)下降 5O% (提示)；膽汁淤積型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O%提示 既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報道。必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。再次用藥反響陽性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝

8、酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的 + ，或前3項中有2項符，加上第項，可根本診斷為藥物性肝損傷DILI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)第十二頁，共四十七頁。不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝細(xì)胞型損傷的間期 15 d，發(fā)生膽汁淤積型或混合型肝損傷 3O d(除慢代謝藥物外)。 停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30 d內(nèi)下降 5O% ；在膽汁淤積型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O 。有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第 項，且具備第 、 項中的任何1項，那么認(rèn)為藥物與肝損傷

9、無相關(guān)性，可根本排除藥物性肝損傷。DILI排除診斷標(biāo)準(zhǔn)第十三頁，共四十七頁。DILI的診斷流程使用有明確導(dǎo)致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能指標(biāo)異常90天臨床隨訪，尋找其他肝損傷的原因590天疑似DILI排除其他肝損相關(guān)檢查除外心、肺源性等因素所致肝損查HBV指標(biāo)，陽性查病毒載量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及膽道系統(tǒng)排除肝臟基礎(chǔ)疾病查看既往有無類似用藥史再次應(yīng)用相同的藥物有肝功能指標(biāo)異常史停藥觀察肝功能指標(biāo)8天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降50%高度疑似DILI30天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降50%淤膽型肝功能指標(biāo)180內(nèi)天下降50%疑似DILI診斷DILI第十四頁，共四十七頁。DILI的鑒別診斷第十五頁，共四十七頁。DI

10、LI的分型和分級確診或高度提示DILI1、肝細(xì)胞型：ALT2ULN、且ALT/ALP52、膽汁淤積型：ALP2ULN、ALT/ALP2ULN，且ALT/ALP:2-5嚴(yán)重指數(shù)分級1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL2.5mg/dl，INR1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL2.5mg/dl，INR 1.53、重度： ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延長住院時間表4、急性肝功能衰竭： ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功能失代償：INR 1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5、嚴(yán)重致死：因DI

11、LI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無癥狀（N）第十六頁，共四十七頁。嗜酸性變點狀壞死炎細(xì)胞浸潤結(jié)構(gòu)破壞肝組織病理損傷：不同程度肝臟炎性表現(xiàn)穿刺活檢病理為非特異性表現(xiàn)，不能作為診斷依據(jù)第十七頁，共四十七頁。內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13 藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治4第十八頁，共四十七頁。藥物性肝損傷的常見高危因素飲酒者、懷孕、老年、兒童等伴用其他藥物先前有特定藥物發(fā)生不良反響病史根底疾病(糖尿病等)遺傳因素病毒性肝炎等慢性肝臟疾病1肝臟移植患者：既往原發(fā)性硬化性膽管炎史肥胖、尤其是中心性肥胖21.沈志祥. 中華血液學(xué)雜志. 2022; 33(3

12、): 252-256.2 Giordano CM, et al. Clin Liver Dis. 2022; 17(4):565573.第十九頁，共四十七頁。飲酒者、懷孕飲酒者：酒精可以誘導(dǎo)細(xì)胞色素P2E1產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和減少谷胱甘肽的含量，進(jìn)而增加藥物毒性懷孕：妊娠可加中肝臟負(fù)擔(dān)，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)肝臟脂肪變性1. Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2022;22(2):141-58.2.厲有名. 中華肝臟病雜志. 2004; 7(12):445-446. 第二十頁，共四十七頁。年齡、性別年齡：年齡大于40歲的DILI患者更易發(fā)生急性

13、肝功能衰竭，其死亡及爆發(fā)風(fēng)險更高急性小兒白血病肝損害發(fā)生率到達(dá)45%女性：女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險高于男性患者5-Fu女性用藥毒性增加蒽環(huán)類藥物女性患者隨年齡增加肝臟對其去除能力下降對阿霉素和表阿霉素的去除率 女性8ULN；(2)ALT或AST5ULN，持續(xù)2周以上；(3)ALT或AST3ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN；(4)ALT或AST3ULN，并有進(jìn)行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多。Hyman Zimmerman提出的HyS定律： ALT3ULN，血清TB 2ULN， 由于此類DILI患者發(fā)生的肝細(xì)胞性黃疸，預(yù)后差，容易開展為急性肝衰

14、竭，已經(jīng)作為發(fā)生DILI后立即停藥的指征，也被美國FDA作為DILI的非正式評價標(biāo)準(zhǔn)。第二十八頁，共四十七頁。再用藥指征(無明顯的肝臟根底疾病)脈沖式給藥1.前次治療出現(xiàn)ALT/AST、ALP3級、TB1毒性者，在下一個給藥日之前或在下一個給藥日之后3周內(nèi)酶降至1級、TB恢復(fù)正常后可以降低劑量再次重復(fù)使用該方案； 2.如再次推遲3周，肝生化指標(biāo)仍未恢復(fù)至上述水平那么需要停用該方案；3.如果再次用藥后出現(xiàn)ALT或AST3ULN或如果符合Hys定律者，均需永久停藥。第二十九頁，共四十七頁。再用藥指征(無明顯的肝臟根底疾病)口服或持續(xù)給藥1.出現(xiàn)1-2級轉(zhuǎn)氨酶升高 5ULN，無論TB水平正常與否，即

15、應(yīng)停藥并保肝治療。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶降至1級，TB水平正常，可減量后重新給藥；3.假設(shè)調(diào)整劑量后反復(fù)出現(xiàn)3-4級轉(zhuǎn)氨酶升高,應(yīng)停用該藥，調(diào)整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。第三十頁，共四十七頁。局部化療藥物肝損傷后劑量調(diào)整藥物肝臟損傷劑量調(diào)整多西他賽增加膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶，降低藥物清除率膽紅素大于正常值或者ALT、AST大于1-5倍以及ALP大于2-5倍，停藥厄洛替尼升高轉(zhuǎn)氨酶或者膽紅素轉(zhuǎn)氨酶大于3倍或者膽紅素17-120umol/L減量50%吉西他濱升高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素膽紅素升高，減量20%伊馬替尼無藥代學(xué)改變?nèi)绻闻K毒性進(jìn)展，停止治療伊立替康升高轉(zhuǎn)氨酶，升高膽紅素膽紅素1.5-3倍，減量40%，大于

16、3倍，停藥索拉菲尼不影響藥物消除膽紅素1.5-3倍，減量50%，3-10倍，停止用藥長春瑞濱升高膽紅素，降低藥物消除膽紅素2-3倍，減量50%，大于3倍減量75%，彌漫肝轉(zhuǎn)移，減量50%Field KM, et al. Lancet Oncol. 2022; 9(12):1181-90. 第三十一頁，共四十七頁。內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13 藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治4第三十二頁，共四十七頁。 1.仔細(xì)詢問根底肝病和藥物過敏史； 2.選擇性防止肝毒性化療藥物； 3.盡量防止合并使用其他CYP450抑制劑； 4.減少同時使用的藥物的種類；

17、能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？第三十三頁，共四十七頁。抗腫瘤治療期間化療期間密切監(jiān)測肝功能變化不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時抗病毒治療有肝臟根底病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物？ 有肝臟根底疾病患者，化療后隨訪監(jiān)測第三十四頁，共四十七頁。HBV陽性患者的化療擬行化療檢測HBsAg,HBcAb全部陰性應(yīng)用化療同時監(jiān)測HBV任一項陽性每月定量檢測乙肝病毒載量HBV DNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時抗腫瘤化療HBV DNA測不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時，每月檢測HBV DNA1.基線HBV DNA104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定

18、抗病毒藥物使用終止時間第三十五頁，共四十七頁。預(yù)防性使用保肝藥物？合并根底肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群初治時有肝損傷者或/和HBV陽性者必須聯(lián)合使用多種藥物者聯(lián)用其他慢性病藥物治療中藥物過敏或DILI史者，預(yù)防性保肝？有以下情況需要密切注意肝功能，必要時預(yù)防性使用保肝藥文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：是否可以在抗腫瘤治療前或同時對于有肝臟根底疾病患者或既往治療后出現(xiàn)肝損傷的患者使用保肝的藥物，目前僅有國內(nèi)小樣本、非隨機(jī)的初步報告予以肯定。第三十六頁，共四十七頁。病情進(jìn)展使用非特異解毒劑或/和透析#確診或高度疑似DILI患者大劑量、肝毒性大藥物或達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)(見停藥指征)常規(guī)劑量、肝毒性小藥物或未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)1.停用可疑的抗腫瘤藥物2.使用抗炎、保肝、解毒藥物3.積極治療肝臟基礎(chǔ)疾病1.減量使用可疑藥物2.同時使用抗炎、保肝、解毒藥物*1.適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素2.請肝病科醫(yī)師會診3.必要時人工肝/肝移植治療肝生化指標(biāo)進(jìn)行性上升或出現(xiàn)阻黃癥狀DILI的處理流程# 對于起病急、重的患者可考慮使用非特異解毒劑包括螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉, 或采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)的藥物。* 2B類