促胃動(dòng)力藥剖析

1、促胃腸動(dòng)力藥簡介 9/3/2022第一頁，共六十七頁。 Lower Esophagus Sphincter 下食道括約肌Pharynx 咽Esophagus 食道Stomach 胃Pancreas胰腺SmallBowel 小腸Rectum 直腸Anal Sphincter 肛門括約肌Liver 肝臟Gallbladder 膽囊Duodenum 十二指腸Colon 結(jié)腸Appendix 闌尾Sphincterof Oddi Oddi括約肌Upper Esophagus Sphincter 上食道括約肌 UESLESPylorus 幽門消化道的解剖Anal Sphincter 肛門括約肌9/3/2

2、022第二頁，共六十七頁。胃腸動(dòng)力障礙性疾病胃腸動(dòng)力紊亂可導(dǎo)致多種消化道病癥的一種綜合癥。臨床表現(xiàn)為腹脹、惡心、嘔吐、胃灼熱、反酸以及便秘、腹瀉等。胃食管反流病GERD、胃灼熱、胃炎、食管炎、功能性消化不良FD、胃輕癱GP、便秘、胃潴留、神經(jīng)性厭食、腸易激綜合征IBS等。約占消化系統(tǒng)疾病的20%40% 興奮 ACH、5-HT、胃動(dòng)素抑制 DA、NE、生長抑素、胰高血糖素這些病癥的產(chǎn)生大局部與胃腸道的收縮力下降或運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性減弱有關(guān)。9/3/2022第三頁，共六十七頁。臨床分類 第一代：甲氧氯普胺第二代：多潘立酮第三代：西沙必利 第四代：莫沙必利最新：依托必利藥理分類多巴胺受體阻斷劑5-HT沖動(dòng)劑

3、胃動(dòng)素受體沖動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑促胃腸動(dòng)力藥的分類9/3/2022第四頁，共六十七頁。促胃腸動(dòng)力藥分類現(xiàn)代消化病學(xué)9/3/2022第五頁，共六十七頁。促胃腸動(dòng)力藥能增強(qiáng)胃腸平滑肌收縮力，協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)并促進(jìn)胃腸排空的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制不盡相同。目前已被廣泛應(yīng)用的這類藥物主要有：甲氧普胺胃復(fù)安多潘立酮嗎叮啉莫沙必利9/3/2022第六頁，共六十七頁。作用部位促動(dòng)力藥按照作用部位的不同可分為： 胃動(dòng)力藥及消化道動(dòng)力藥。前者主要作用于胃及十二指腸，可促進(jìn)胃的排空，并協(xié)調(diào)胃十二指腸運(yùn)動(dòng)；后者那么可促進(jìn)包括食管、胃、小腸、結(jié)腸及膽囊在內(nèi)的全消化道運(yùn)動(dòng)。作用于食管時(shí)可促進(jìn)食管蠕動(dòng)，并增加食管下段括

4、約肌壓力LESP；作用于腸道時(shí)可促進(jìn)小腸和大腸的轉(zhuǎn)運(yùn)。 9/3/2022第七頁，共六十七頁。常用促胃腸動(dòng)力藥的作用機(jī)制及效應(yīng) 9/3/2022第八頁，共六十七頁。甲氧氯普胺規(guī)格：10mg/支，5mg/片9/3/2022第九頁，共六十七頁。甲氧氯普胺臨床應(yīng)用用于各種原因如胃腸疾患、放化療、手術(shù)、顱腦損傷、?？兆鳂I(yè)以及藥物等所致惡心、嘔吐、噯氣、消化不良、胃部脹滿等病癥的對(duì)癥治療。用于胃食管反流性疾?。悍戳餍允彻苎住⒛懼戳餍晕秆?、功能性胃滯留、胃下垂等用于殘胃排空延遲癥、迷走神經(jīng)切除后胃排空延緩。用于糖尿病性胃輕癱、尿毒癥以及硬皮病等膠原疾患所致的胃排空障礙。9/3/2022第十頁，共六十七頁。

5、可用于幽門梗阻及對(duì)常規(guī)治療無效的十二指腸潰瘍。用于十二指腸插管、胃腸鋇劑線檢查，可減輕檢查時(shí)的惡心、嘔吐反響，促進(jìn)鋇劑通 過，并有助于順利插管；可增加食管括約肌壓力，從而減少全身麻醉時(shí)胃腸道反流所致吸入性肺炎的發(fā)生率。本藥的催化作用可適用于乳量嚴(yán)重缺乏的產(chǎn)婦。甲氧氯普胺臨床應(yīng)用9/3/2022第十一頁，共六十七頁。甲氧氯普胺藥理作用藥效學(xué)本藥為多巴胺受體阻斷藥，其結(jié)構(gòu)類似普魯卡因胺，但無麻醉和心臟作用，具有強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)吐和胃腸道興奮作用。本藥主要通過抑制中樞催吐化學(xué)感受區(qū)中的多巴胺受體D2而提高的閾值使傳入自主神經(jīng)植物神經(jīng)的沖動(dòng)減少，從而呈現(xiàn)強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)吐作用，較大劑量時(shí)亦作用于5-HT3

6、受體 。本藥阻斷胃腸外周DA2受體，間接增強(qiáng)膽堿能興奮作用，增加胃腸運(yùn)動(dòng)，可引起從食道至近端小腸的平滑肌運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，增加賁門括約肌張力，松馳幽門平滑肌，加速胃的正向排空。本藥尚有刺激催乳激素釋放的作用。9/3/2022第十二頁，共六十七頁。 嘔吐vomiting是機(jī)體排出進(jìn)入消化道的毒物和保護(hù)性反射。其產(chǎn)生機(jī)制如圖： 因此，常用的止吐藥主要阻斷嘔吐中樞或者阻斷CTZ，也有作用于傳導(dǎo)通路的。9/3/2022第十三頁，共六十七頁。 藥動(dòng)學(xué)本藥易自胃腸道吸收，主要吸收部位在小腸。由于本藥促進(jìn)胃排空，故吸收和起效迅速，靜脈注射后分鐘，肌注后分鐘，口服后分鐘后起效，作用持續(xù)時(shí)間一般為小時(shí)。本藥口服有首過效

7、應(yīng)，生物利用度為，直腸給藥生物利用度，鼻內(nèi)給藥的平均生物利用度為.，生物利用度及血藥峰濃度有顯著的個(gè)體差異。進(jìn)入血液循環(huán)后，的藥物迅速與血漿蛋白主要為白蛋白結(jié)合。經(jīng)肝臟代謝，半衰期一般為小時(shí)，根據(jù)用藥劑量大小有所不同，腎衰竭或肝硬化患者的半衰期延長。本藥經(jīng)腎臟排泄，約口服量得以原形及葡萄糖醛酸結(jié)合物形式隨尿排出，也可隨乳汁排泄。容易通過血腦脊液屏障和胎盤屏障。甲氧氯普胺9/3/2022第十四頁，共六十七頁。甲氧氯普胺本卷須知 1禁忌癥對(duì)普魯卡因或普魯卡因胺過敏者。癲癇患者因癲癇發(fā)作的頻率及嚴(yán)重性均可因用藥而增加。胃腸道出血、機(jī)械性梗阻或穿孔患者本藥可使胃腸道的動(dòng)力增加，使前述疾病病情加重。嗜鉻

8、細(xì)胞瘤患者可因用藥而出現(xiàn)高血壓危象。進(jìn)行放療或化療的乳癌患者。有抗精神病藥致遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)功能障礙史者。孕婦。2慎用肝功能衰竭。腎衰竭因重癥慢性腎衰竭使本藥發(fā)生錐體外系反響的危險(xiǎn)性增加:帕金森綜合征、靜坐不能、急性肌張力障礙。9/3/2022第十五頁，共六十七頁。3藥物對(duì)兒童的影響小兒長期大量應(yīng)用，容易出現(xiàn)錐體外系病癥。4藥物對(duì)老人的影響老年人長期大量應(yīng)用，容易出現(xiàn)錐體外系病癥。5藥物對(duì)妊娠的影響本藥有潛在的致畸危險(xiǎn)，孕婦不宜使用。6藥物對(duì)哺乳的影響哺乳期少患者可短期用于催乳。7藥物對(duì)檢驗(yàn)值或診斷的影響醛固酮與血清催乳素濃度可升高。 甲氧氯普胺本卷須知 9/3/2022第十六頁，共六十七頁。甲氧氯

9、普胺不良反響 較常見昏睡、煩躁不安、倦怠無力。少見嚴(yán)重口渴、惡心、便秘、腹瀉、睡眠障礙、眩暈、頭痛、乳腺腫痛及皮疹等。用藥期間可出現(xiàn)乳汁增多，這是由于催乳素的刺激所致。注射用藥可引起自立性低血壓。本藥大劑量或長期應(yīng)用可能因阻斷多巴胺受體，使膽堿能受體相對(duì)亢進(jìn)而導(dǎo)致錐體外系反響。主要表現(xiàn)為帕金森綜合征，可出現(xiàn)肌震顫、頭向后傾、斜頸、陣發(fā)性雙眼向上注視、發(fā)音困難、共濟(jì)失調(diào)等。9/3/2022第十七頁，共六十七頁。甲氧氯普胺藥物相互作用藥物藥物相互作用 1與對(duì)乙酰氨基酚、左旋多巴、四環(huán)素類抗生素、氨芐西林、地西泮、鋰化物等藥物同用時(shí)，因胃內(nèi)排空加快，上述藥物的小腸內(nèi)吸收增加。2本藥可加快胃排空，因而

10、促進(jìn)麥角胺的吸收，有利于偏頭痛的治療。3本藥可使奎尼丁的血清濃度升高。4有硫酸鎂有協(xié)同利膽作用。5與中樞抑制藥合用時(shí)，兩者的鎮(zhèn)靜作用均增強(qiáng)。6與地高辛合用時(shí)，后者的胃腸道吸收減少。7本藥可降低西咪替丁的口服生物利用度，如必須合用時(shí)，服藥時(shí)間應(yīng)至少間隔一小時(shí)。 9/3/2022第十八頁，共六十七頁。8與阿撲嗎啡合用時(shí)，后者的中樞性與周圍性效應(yīng)均可被抑制。9抗膽堿藥如阿托品、丙胺太林等能減弱本藥增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)功能的效應(yīng)，兩藥合用時(shí)應(yīng)予注意。10鹽酸苯海索中樞性膽堿受體阻斷藥、苯海拉明可治療本藥所致的錐體外系運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)。11.本藥可減輕甲硝唑的胃腸道不良反響。12.與能導(dǎo)致錐體外系反響的藥物如吩噻嗪類藥

11、阻斷黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺2受體等合用時(shí)，錐體外系反響的發(fā)生率與嚴(yán)重性均可有所增加。兩者應(yīng)禁止合用。甲氧氯普胺藥物相互作用藥物藥物相互作用 9/3/2022第十九頁，共六十七頁。藥物酒精/尼古丁相互作用 與乙醇同用時(shí)，因胃內(nèi)排空加快，乙醇的小腸內(nèi)吸收增加，并可增強(qiáng)乙醇的中樞抑制作用。甲氧氯普胺藥物相互作用9/3/2022第二十頁，共六十七頁。甲氧氯普胺給藥說明 1.本藥具有中樞鎮(zhèn)靜作用， 并能促進(jìn)胃排空，故對(duì)胃潰瘍胃竇潴留者或十二指腸球部潰瘍合并胃竇部炎癥者有益。但對(duì)一般消化性潰瘍的治療效果不明顯，不宜用于一般的十二指腸潰瘍。2.靜脈注射本藥時(shí)速度須慢，于12分鐘注完，快速給藥可出現(xiàn)躁動(dòng)不安，隨

12、即進(jìn)入昏睡狀態(tài)。3.本藥遇光變成黃色或黃棕色后，毒性可增高。4.用藥過量的表現(xiàn)：深昏睡狀態(tài)，神志不清；肌肉痙攣，如頸部及背部肌肉痙攣、拖曳步態(tài)、頭部及面部抽搐樣動(dòng)作，以及雙手顫抖擺動(dòng)等錐體外系病癥。5用藥過量的處理：用藥過量時(shí)，使用抗膽堿藥物、治療帕金森病藥物或抗組胺藥，可有助于錐體外系反響的制止。9/3/2022第二十一頁，共六十七頁。多潘立酮規(guī)格：10mg/片苯并咪唑衍生物，是外周多巴受體阻斷劑，M膽堿受體阻斷藥不影響其作用。僅作用于外周多巴胺受體胃腸D2，從而導(dǎo)致乙酰膽堿釋放。9/3/2022第二十二頁，共六十七頁。多潘立酮臨床應(yīng)用 1. 由胃排空延緩、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的

13、消化不良病癥如上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛、噯氣、腸胃脹氣、惡心、嘔吐、口中帶有或不帶有反流胃內(nèi)容物的胃燒灼感等。2. 各種原因引起的惡心、嘔吐：1外科、婦科手術(shù)后的惡心、嘔吐。2抗帕金森綜合癥藥物如苯海索、莨菪堿等引起的胃腸病癥及多巴胺受體沖動(dòng)藥如左旋多巴、溴隱亭所致的不良反響。3細(xì)胞毒性藥物如抗癌藥引起的嘔吐。但對(duì)氮芥等強(qiáng)效致吐藥引起的嘔吐，只在不太嚴(yán)重的時(shí)期有效。4消化系統(tǒng)疾病胃炎、肝炎、胰腺炎等引起的嘔吐。5其他疾病如偏頭痛、痛經(jīng)、顱腦外傷、尿毒癥等、檢查如胃鏡檢查和治療措施如血液透析、盒放射治療引起的惡心、嘔吐。6兒童因各種原因如感染等引起的急性和持續(xù)性嘔吐。3. 消化性潰瘍。本藥可

14、做為消化性潰瘍主要是胃潰瘍的輔助治療藥物，用以消除胃竇部潴留。4. 促進(jìn)產(chǎn)后泌乳。9/3/2022第二十三頁，共六十七頁。多潘立酮藥理 1. 藥效學(xué) 本藥系苯并咪唑衍生物，為外周多巴胺受體拮抗藥，可直接阻斷胃腸道的多巴胺D2受體而起到促胃腸運(yùn)動(dòng)的作用。本藥能促進(jìn)上呼吸道的蠕動(dòng)，使其張力恢復(fù)正常，促進(jìn)胃排空，增加胃竇盒十二指腸運(yùn)動(dòng)，協(xié)調(diào)幽門的收縮，抑制惡心、嘔吐，并有效地防止膽汁反流，同時(shí)也能增強(qiáng)食管蠕動(dòng)和食管下端括約肌的張力，防止胃-食管反流，但對(duì)結(jié)腸的作用很小。由于本藥對(duì)血-腦脊液屏障的滲透力差，對(duì)腦內(nèi)多巴胺受體幾乎無拮抗作用，因此不會(huì)導(dǎo)致精神和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反響。本藥不影響胃液分泌。此

15、外，本藥可使血清催乳素水平升高，從而促進(jìn)產(chǎn)后泌乳，但對(duì)患催乳激素分泌瘤的患者無作用。9/3/2022第二十四頁，共六十七頁。2藥動(dòng)學(xué) 本藥可口服、肌內(nèi)注射和直腸給藥?？诜笪昭杆?，1530分鐘血藥濃度達(dá)峰值；直腸給藥后1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。肌注或口服10mg血漿峰濃度分別為40ng/ml和23ng/ml，直腸給藥60mg血藥峰濃度為20ng/ml。由于肝腸首過代謝效應(yīng)，本藥口服生物利用度較低，禁食者口服本藥的生物利用度僅為14%，飯后90分鐘給藥生物利用度明顯增加，但達(dá)峰濃度的時(shí)間延遲?？诜舅?060mg劑量范圍內(nèi)生物利用度呈線性增加。直腸給藥生物利用度與等劑量口服給藥相似。藥物濃度以胃腸

16、局部最高，血漿次之，不易透過血-腦脊液屏障，乳汁中藥物濃度僅為血清濃度的1/4。本藥蛋白結(jié)合率為92%93%，幾乎全部在肝內(nèi)代謝。主要以無活性的代謝物形式由糞便和尿排泄，小局部由乳汁排泄。24小時(shí)內(nèi)口服劑量的30%由尿排泄，原形藥物僅占0.4%。4天內(nèi)約有66%以糞便排出，其中10%為原形藥物。半衰期為78小時(shí)。多潘立酮藥理 9/3/2022第二十五頁，共六十七頁。多潘立酮本卷須知 禁忌證 1對(duì)本藥過敏者。2嗜鉻細(xì)胞瘤。3乳腺癌。4機(jī)械性腸梗阻。5胃腸道出血。6孕婦慎用。藥物對(duì)兒童的影響 1歲以下小兒由于其代謝和血-腦脊液屏障功能發(fā)育尚不完全，使用本藥時(shí)不能完全排除發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反響的可

17、能性，故應(yīng)慎用。當(dāng)需要使用時(shí)，需密切監(jiān)護(hù)。藥物對(duì)妊娠的影響 孕婦禁用本藥。藥物對(duì)不如的影響 本藥可少量分泌乳乳汁，哺 乳期婦女應(yīng)慎用。藥物對(duì)檢驗(yàn)值或診斷的影響 用藥期間，血清催乳素水平升高，但停藥后即可恢復(fù)正常。9/3/2022第二十六頁，共六十七頁。多潘立酮不良反響中樞神經(jīng)系統(tǒng) 偶見頭痛、頭暈、嗜睡、倦怠、神經(jīng)過敏等。此外，國外有靜脈大劑量使用本藥引起的癲癇發(fā)作的報(bào)道。代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng) 本藥是一種有效的催乳素釋放藥，臨床上如使用較大劑量可引起非哺乳期泌乳，并在一些更年期后的婦女及男性患者中出現(xiàn)乳房脹痛的現(xiàn)象；也有致月經(jīng)失調(diào)的報(bào)道。消化系統(tǒng) 偶見口干、便秘、腹瀉、短時(shí)的腹脹痙攣性疼痛等。心血管

18、系統(tǒng) 據(jù)國外報(bào)道本藥靜脈注射可出現(xiàn)心律失常。皮膚 偶見一過性皮疹或瘙癢。9/3/2022第二十七頁，共六十七頁。多潘立酮藥物相互作用 藥物-藥物相互作用本藥主要經(jīng)細(xì)胞色素P450CYP3A4酶代謝。體內(nèi)試驗(yàn)的資料說明，與顯著抑制CYP3A4酶的藥物如唑類抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制藥、奈法唑酮等，會(huì)導(dǎo)致本藥的血藥濃度升高。由于本藥具有胃動(dòng)力作用，因此理論上會(huì)影響合并使用的口服 藥品的吸收，尤其是緩釋或腸衣制劑。本藥可增加對(duì)乙酰氨基酚、氨芐西林、左旋多巴、四環(huán)素等藥物的吸收速度。對(duì)服用對(duì)乙酰氨基酚的患者，本藥不影響其血藥濃度。胃腸解痙藥如痛痙平，溴丙胺太林、顛茄片、山莨菪堿、阿

19、托品等抗膽堿藥與本藥合用時(shí)，可發(fā)生藥理拮抗作用，減弱本藥作用，故兩者不宜聯(lián)用。9/3/2022第二十八頁，共六十七頁。與H2受體拮抗藥如西咪替丁H2受體拮抗藥改變了胃內(nèi)pH值，從而可減少本藥在胃腸道的吸收，兩者亦不宜合用。維生素B6可抑制催乳素分泌，減輕本藥泌乳反響。制酸藥會(huì)降低本藥的口服生物利用度，不宜合用。含鋁鹽、鉍鹽的藥物如硫糖鋁、膠體枸櫞酸鉍鉀、復(fù)方碳酸鉍、樂得胃等，口服后能與胃粘膜蛋白結(jié)合形成絡(luò)合物，保護(hù)胃壁，而本藥能增強(qiáng)胃蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空，縮短上述藥物在胃內(nèi)的作用時(shí)間，降低這些藥物的療效。與氨茶堿合用時(shí)，氨茶堿血藥濃度第一峰出現(xiàn)提前約2小時(shí)，第二峰出現(xiàn)卻延后2小時(shí)；氨茶堿的血藥濃度

20、峰值下降，維持有效血藥濃度的時(shí)間卻延長，類似緩釋作用。兩藥聯(lián)用時(shí)需調(diào)整氨茶堿的劑量和服藥間隔時(shí)間。多潘立酮藥物相互作用 9/3/2022第二十九頁，共六十七頁。助消化藥如胃酶合劑、多酶片等消化酶類制劑在胃內(nèi)酸性環(huán)境中作用較強(qiáng)，由于本藥加速胃排空，使助消化藥迅速達(dá)腸腔的堿性環(huán)境中而減低療效，故兩者合用應(yīng)間隔。本藥可使胃膜素在胃內(nèi)停留時(shí)間縮短，難以形成保護(hù)膜，故兩者不宜聯(lián)用。本藥可使普魯卡因、鏈霉素的療效降低，兩者不宜合用。本藥可減少多巴胺能沖動(dòng)劑如溴隱亭、左旋多巴的外周不良反響，如消化道病癥、惡心及嘔吐，但不能中和其中樞作用。鋰劑和地西泮類與本藥合用時(shí)，可引起錐體外系病癥如運(yùn)動(dòng)障礙等多潘立酮藥物

21、相互作用 9/3/2022第三十頁，共六十七頁。多潘立酮給藥說明 本藥不宜用作預(yù)防手術(shù)后嘔吐的常規(guī)用藥。心臟病患者心律失常、低鉀血癥以及接受化療的腫瘤患者使用本藥時(shí)尤其是靜脈注射給藥，有可能加重心律紊亂，需注意。慢性消化不良，以口服本藥為佳。用于對(duì)抗急性或亞急性病癥時(shí)可用本藥栓劑。兒童患者口服給藥時(shí)，建議使用本藥混懸液。甲氧氯普胺胃復(fù)安也為多巴胺受體拮抗藥，與本藥作用根本相似，兩者不宜合用。本藥不會(huì)增強(qiáng)神經(jīng)安定劑的作用。兒童使用未稀釋的本藥注射液時(shí)，可導(dǎo)致注射部位疼痛，應(yīng)予生理鹽水稀釋后注射。用藥過量的表現(xiàn)：可出現(xiàn)心律失常、困倦、嗜睡、方向感喪失、錐體外系反響以及低血壓等，但以上反響往往是自限

22、性的，通常在24小時(shí)內(nèi)小時(shí)。用藥過量的處理：本藥過量時(shí)無特殊的解藥或特效藥。應(yīng)予對(duì)癥支持治療，并密切監(jiān)測(cè)。給患者洗胃和或使用活性炭，可加速藥物清楚。使用抗膽堿藥、抗震顫麻痹藥以及具有抗副交感神經(jīng)生理作用的抗組胺藥，有助于控制與本藥毒性有關(guān)的錐體外系反響。9/3/2022第三十一頁，共六十七頁。9/3/2022第三十二頁，共六十七頁。西沙必利 Cisapride苯甲酰胺類結(jié)構(gòu)放射自顯影技術(shù)：肌間神經(jīng)叢有密集結(jié)合位點(diǎn)與ENS的5-HT4受體結(jié)合, 促進(jìn)ch釋放，平滑肌收縮,止吐。全胃腸道動(dòng)力對(duì)GERD、FD、GP等均有治療效果西沙必利可產(chǎn)生嚴(yán)重心律紊亂2000年美國撤出 9/3/2022第三十三頁

23、，共六十七頁?？赡軐?dǎo)致QT間期延長的藥物9/3/2022第三十四頁，共六十七頁。莫沙比利規(guī)格：5mg劑型：分散片 膠囊臨床應(yīng)用：用于功能性消化不良伴有胃灼熱、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹脹、上腹痛等消化道病癥。用于胃食管反流疾病、糖尿病胃輕癱及胃局部切除患者的胃功能障礙。9/3/2022第三十五頁，共六十七頁。莫沙比利藥理藥效學(xué) 本藥為選擇性5-羥色胺45-HT4受體沖動(dòng)藥，能促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，刺激胃腸道而發(fā)揮促動(dòng)力作用，從而改善功能性消化不良患者的胃腸道病癥，但不影響胃酸的分泌。本藥與大腦神經(jīng)細(xì)胞突觸膜上的多巴胺D2受體、腎上腺素1受體、5-HT1及5-HT2受體無親和力，故不會(huì)引起錐體外

24、系綜合癥及心血管不良反響。藥動(dòng)學(xué) 口服后吸收迅速，在胃腸道及肝、腎局部組織中濃度較高，血漿中次之，腦內(nèi)幾乎沒有分布。健康受試者服用本藥5mg，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間Tmax為0.8小時(shí)，血藥濃度峰值Cmax為30.7ng/ml，半衰期為2小時(shí)，曲線下面積AUC為67ngh/ml，表觀分布容積Vd為3.5L/kg，血漿蛋白結(jié)合率為99%，總?cè)コ蕿?0L/h。本藥在肝臟由細(xì)胞色素P450 3A4代謝，代謝產(chǎn)物主要為脫4-氟芐基莫沙必利。主要以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液和糞便排泄，原形藥在尿中僅占0.1%。9/3/2022第三十六頁，共六十七頁。莫沙比利本卷須知：禁忌證 1對(duì)本藥過敏者；2胃腸道出血、穿孔者；3

25、腸梗阻患者。慎用 1青少年；2肝、腎功能不全者；3有心力衰竭、傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常、心肌缺血等心臟病史者國外資料；4電解質(zhì)紊亂者尤其是低鉀血癥國外資料藥物對(duì)兒童的影響 兒童用藥的平安性尚未確定無使用經(jīng)驗(yàn)，建議兒童慎用本藥。藥物對(duì)老人的影響 老年人用藥時(shí)需注意觀察，出現(xiàn)不良反響時(shí)應(yīng)立即給予適當(dāng)?shù)奶幚砣鐪p量用藥。藥物對(duì)妊娠的影響 孕婦用藥的平安性尚未確定，建議孕婦應(yīng)防止使用本藥。藥物對(duì)哺乳的影響 哺乳婦女用藥的平安性尚未確定，建議哺乳期婦女應(yīng)防止使用本藥。藥物對(duì)檢驗(yàn)值或診斷的影響 用藥后可致嗜酸粒細(xì)胞增多以及血清三酰甘油、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST、堿性磷酸酶(ALP)和

26、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶-GT等檢驗(yàn)值升高。用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測(cè) 治療過程中應(yīng)常規(guī)作血生化檢查，有心血管病史者或聯(lián)用抗心律失常藥的患者應(yīng)定期作心電圖檢查。9/3/2022第三十七頁，共六十七頁。莫沙比利不良反響服用本藥后，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、口干、皮疹、倦怠、頭暈、不適、心悸等不良反響。此外，尚可出現(xiàn)心電圖的異常改變。動(dòng)物生殖毒性研究說明，本藥無明顯致畸作用，也無致突變作用。9/3/2022第三十八頁，共六十七頁。莫沙比利國外不良反響參考：心血管系統(tǒng) 個(gè)案報(bào)道，一例68歲的男性患者使用本藥一日15mg2周后出現(xiàn)QT間期延長，并發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，但是否與本藥有關(guān)尚不明確。中樞神經(jīng)系統(tǒng)

27、 據(jù)報(bào)道，局部患者用藥期間曾出現(xiàn)頭痛。尚沒有錐體外系反響的報(bào)道。代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng) 局部患者用藥后出現(xiàn)血清膽固醇和三酰甘油值升高，但尚不清楚與本藥的關(guān)系。消化系統(tǒng) 一項(xiàng)非對(duì)照研究顯示，一日服用本藥1.515mg的慢性胃炎患者中，便秘和惡心的發(fā)生率可達(dá)10%，可見血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，口干較少見；使用本藥一次40mg，一日4次，連用2日治療胃食管返流癥，最常見的不良反響是惡心、嘔吐和腹痛。血液 偶見嗜酸粒細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞增多，但尚不清楚與本藥的關(guān)系。9/3/2022第三十九頁，共六十七頁。莫沙比利藥物相互作用：與抗膽堿藥如硫酸阿托品、溴化丁基東 莨菪堿等合用，可能會(huì)減弱本藥的作用 9/3/20

28、22第四十頁，共六十七頁。莫沙比利給藥說明：服用本藥一段時(shí)間通常為2周后，如功能性消化道病癥無改善，應(yīng)停藥。與抗膽堿藥合用時(shí)，應(yīng)有一定的間隔時(shí)間。與可延長QT間期的藥物如普魯卡因、奎尼丁、氟卡尼、索他洛爾、三環(huán)類抗抑郁藥等合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，以防止增加心律失常的危險(xiǎn)。本藥與可引起低鉀血癥的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，以防止增加心律失常的危險(xiǎn)。9/3/2022第四十一頁，共六十七頁。依托必利類別：苯甲酰胺類胃促動(dòng)力藥，1995年在日本上市。規(guī)格：50mg 通?？诜?0mg，3/d 作用機(jī)制：為多巴胺DA2受體阻滯藥，并具有抗乙酰膽堿酯酶活性，引起乙酰膽堿釋放并蓄積于膽堿能受體部位，可作用于全消化道，無中樞副作用

29、。 9/3/2022第四十二頁，共六十七頁。抑制ENS的多巴胺 D2 受體增加乙酰膽堿釋放 抑制胃腸道平滑肌的乙酰膽堿酯酶 減少乙酰膽堿的消耗增加乙酰膽堿濃度，恢復(fù)和改善胃腸道平滑肌的張力依托必利 Itopride依 托必 利9/3/2022第四十三頁，共六十七頁。吸收TMAXCMAXT1/2代謝途徑排泄完全0.5h50mg（0.75ug/ml）100mg（2.09ug/ml）200mg（3.41ug/ml）6h肝臟（黃素單氧化物酶）尿液原藥4-5%M2 74-75%其二甲氨基發(fā)生N-去甲基、脫氨基和氧化反響形成羧酸和N-氧化物M2依托必利 Itopride-藥物動(dòng)力學(xué)9/3/2022第四十四

30、頁，共六十七頁。藥物代謝酶Desta Z et al. Drug Metabolism and Disposition. 2002 依托必利依托必利 Itopride-代謝9/3/2022第四十五頁，共六十七頁。抑制CTZ的D2受體 阻止沖動(dòng)傳遞到嘔吐中樞抑制上消化道的D2受體 增加上消化道平滑肌內(nèi)的Ach，促進(jìn)動(dòng)力雙重作用機(jī)制緩解惡心和嘔吐依托必利 Itopride9/3/2022第四十六頁，共六十七頁。伊托必利具有增強(qiáng)近端和遠(yuǎn)端結(jié)腸的收縮作用；西沙比利和莫沙比利那么對(duì)收縮具有抑制作用Tsubouchi T et al. J Pharmacol & Experiment Theraputic

31、s 2003腸腔內(nèi)壓力 伊托必利/西沙比利/莫沙比利對(duì)豚鼠游離結(jié)腸收縮作用的影響：依托必利 Itopride-增強(qiáng)結(jié)腸收縮作用9/3/2022第四十七頁，共六十七頁。48Tsubouchi T et al. J Pharmacol & Experiment Theraputics 2003伊托必利/西沙比利/莫沙比利對(duì)兔結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的影響：伊托必利具有加速結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)作用西沙比利那么無該作用，莫沙比利反而有延遲結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)作用*：vs 撫慰劑 p0.05*：vs 撫慰劑 p0.01依托必利 Itopride-加速結(jié)腸運(yùn)轉(zhuǎn)作用9/3/2022第四十八頁，共六十七頁。554例FD患者 隨機(jī)服依托必利 (5

32、0,100or200mg，tid)或撫慰劑觀察指標(biāo)8周治療后患者 LDQ leeds dyspepsia questionnaire評(píng)分的變化每兩周收集患者對(duì)治療效果的總體評(píng)價(jià)綜合評(píng)估上腹痛和上腹飽脹感N Engl J Med. 2006, 23;354(8):832-840.依托必利 Itopride9/3/2022第四十九頁，共六十七頁。LDQ降低治療反響率依托必利 Itopride9/3/2022第五十頁，共六十七頁。Data on file 獨(dú)特的雙重阻斷膽堿能神經(jīng)末梢多巴胺D2受體和膽堿酯酶作用，加強(qiáng)局部乙酰膽堿作用效果 加快胃排空作用，不影響血清胃泌素水平 作用部位特異性高 增強(qiáng)結(jié)

33、腸收縮作用、縮短結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間 有效的鎮(zhèn)吐作用依托必利 Itopride-藥理學(xué)作用小結(jié)9/3/2022第五十一頁，共六十七頁。臨床前研究說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)：伊托必利對(duì)中樞系統(tǒng)的作用約為甲氧氯普胺的1/301/200以下,促泌乳素分泌作用：在10 mg/kg 口服時(shí)，無泌乳素濃度的改變，而當(dāng)劑量增致30 mg/kg時(shí)，可見泌乳素濃度升高，其作用約為甲氧氯普胺的1/30,多潘立酮的1/10。心臟作用：以10倍(50mg,tid)治療劑量西沙比利，即觀察到QT間期的顯著延長，而給予30倍1500mg,tid治療劑量的鹽酸伊托必利未出現(xiàn)QT間期延長 上市后平安性評(píng)估顯示 良好的平安性和耐受性：無心電圖Q

34、T間期延長改變 依托必利 Itopride-平安性小結(jié)9/3/2022第五十二頁，共六十七頁。依托必利臨床應(yīng)用：主要用于非潰瘍性FD的治療，包括有腹痛、腹脹、納差、惡心、嘔吐等胃動(dòng)力障礙的患者 不良反響： 主要為腹瀉、腹痛、唾液增多、頭痛等，不可與抗膽堿藥合用。高齡患者由于生理功能低下應(yīng)慎用。 9/3/2022第五十三頁，共六十七頁。5-HT在消化道的作用增加食欲抑制攝食可致惡心，嘔吐；調(diào)節(jié)胃腸道張力，收縮膀胱促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)5-HT1A 5-HT2C 5-HT35-HT49/3/2022第五十四頁，共六十七頁。紅霉素類別：紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素， 除抗菌作用外， 紅霉素還具有促動(dòng)力效應(yīng)作用機(jī)

35、制：能作用于胃動(dòng)素受體，促使胃動(dòng)素釋放，對(duì)胃排空有促動(dòng)力作用，但對(duì)食管和下消化道無促動(dòng)力作用(胃動(dòng)素受體存在于胃十二指腸,不存在于結(jié)腸、紅霉素僅選擇性作用于上消化道改善DM及其他術(shù)后胃動(dòng)力障礙)。 9/3/2022第五十五頁，共六十七頁。紅霉素體內(nèi)過程 ：空腹口服紅霉素腸溶片250mg經(jīng)腸道吸收后于3 4h達(dá)血藥峰濃度，靜注紅霉素乳糖酸鹽200mg，1h后平均血藥濃度為3mg/L。紅霉素廣泛分布在各種組織和體液中，維持時(shí)間長于血清，不透過血腦屏障。紅霉素在肝內(nèi)濃度高，通過肝細(xì)胞微粒體細(xì)胞色素P450的作用，脫甲基成為N-去甲基紅霉素，主要經(jīng)膽汁排泄，局部在腸道中吸收，故膽汁中濃度可高達(dá)81mg

36、/L。口服和靜注藥物有15%以活性成分經(jīng)尿液排泄。內(nèi)鏡前半小時(shí)接受紅霉素250mg，iv9/3/2022第五十六頁，共六十七頁。紅霉素臨床應(yīng)用：該藥短期使用適合于各種病因的胃輕癱，但長期口服療效尚不肯定，還適用于慢行假性腸梗阻、胃食管反流病、IBS和慢性功能性便秘。有報(bào)道用紅霉素治療胃輕癱，250mg，3/d，口服2周，胃排空可得到改善新藥ABT-299是具有胃動(dòng)素沖動(dòng)藥作用的一種紅霉素衍生物，但不具有抗生素活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ABT-299改善固體食物排空作用與西沙必利相同，但比紅霉素強(qiáng)40倍。且正常人餐后服用該藥能顯著增加胃竇收縮時(shí)間和強(qiáng)度，很可能成為治療胃動(dòng)力障礙的又一有效藥物。9/3/2

37、022第五十七頁，共六十七頁。不良反響:除胃腸運(yùn)動(dòng)相關(guān)的反響外，其他不良反響少見而且輕微。肌內(nèi)和皮下注射可引起局部硬結(jié)，甚至壞死、劇痛等。靜注濃度過高可產(chǎn)生血栓性靜脈炎，少數(shù)人出現(xiàn)藥疹或藥物熱。偶有引起耳鳴或暫時(shí)性耳聾，常與血藥濃度過高有關(guān)。本藥是抗生素，偶有導(dǎo)致腸道菌叢改變、細(xì)菌耐藥或假膜性腸炎。紅霉素酯化物可引起肝臟腫大、黃疸、腹痛、發(fā)熱，皮疹、瘙癢、嗜酸性細(xì)胞增多、轉(zhuǎn)氨酶升高等過敏性膽汁淤積的表現(xiàn)，停藥數(shù)日后多數(shù)自行消退，預(yù)后良好。紅霉素長期服用可致菌群失調(diào)和胃腸道反響 ，且不能與西沙必利聯(lián)合應(yīng)用 。9/3/2022第五十八頁，共六十七頁。曲美布汀 類別：外周阿片類受體沖動(dòng)藥作用機(jī)制：可直接作用于膽堿能及腎上腺素能神經(jīng)末梢的阿片及受體，對(duì)全胃腸道動(dòng)力具有“雙向調(diào)節(jié)作用。 高動(dòng)力時(shí)使其降低，低動(dòng)力時(shí)促進(jìn)運(yùn)動(dòng)9/3/2022第五十九頁，共六十七頁。1受體：沖動(dòng)后產(chǎn)生脊髓以上水平的鎮(zhèn)痛。2受體：沖動(dòng)以后產(chǎn)生呼吸抑制作用，