二種萜烯類化合物對甲硝唑透皮吸收作用的影響

1、二種萜烯類化合物對甲硝唑透皮吸收作用的影響【關鍵詞】氮酮；,冰片；,薄荷醇；,透皮吸收；,浸透系數(shù)；,增滲倍數(shù)摘要：目的對氮酮、冰片、薄荷醇促透作用進展比擬，為找到更合理有效促透劑提供理論根據(jù)。方法在離體透皮實驗裝置上進展透皮吸收實驗和貯庫效應的研究。結果氮酮、冰片、薄荷醇單獨應用時對甲硝唑經(jīng)皮浸透均有促進作用，增滲倍數(shù)分別為2.48,2.19和2.66；當?shù)c冰片或薄荷醇合用時，促透效應比單用氮酮時顯著增強P0.01。氮酮單獨應用時對甲硝唑經(jīng)皮浸透和貯庫效應影響不明顯，但氮酮和薄荷醇合用時貯庫效應顯著增加。結論冰片、薄荷醇均對甲硝唑的皮膚吸收有促透作用，與氮酮合用時效果明顯增強。關鍵詞：氮

2、酮；冰片；薄荷醇；透皮吸收；浸透系數(shù)；增滲倍數(shù)EffetsfTKindsfTerpenesnPerutaneusPenetratinfetrnidazlenSkininVitrAbstrat:bjetiveTparethepereatinenhaningeffetfazne,synthetibrnelandenthlandtprvidetheretifundatinfrfindingrereasnableandeffetivepenetratinenhaners.ethdsThetransderalabsrptintestandtheresearhfdepsitfuntinnpenetrati

3、nexperientapparatus.Resultshenazne,synthetibrnelandenthlereusedseparately,theyhadntabletransderalpereatinenhaningeffetfetrnidaze.Theenhansivepereatinultipleas2.48,2.19and2.66;hilepenetratEinenhaningeffetasstrengthengreatlyhenazneasusedithsynthetibrnelrenthl(P0.01).Depsitfuntinhadlittleinfluenentrans

4、deralabsrptinenhaningeffetfetrnidazlehenazneasusedseparately,buthenazneasusedithsynthetibrnelrenthl,depsitfuntinasrEInfredgreatly.nlusinSynthetibrnelandenthlhadntabletransderalpereatinenhaningeffetfetrnidazle,andhentheyareusedithazne,theenhaningfuntinisrentable.Keyrds:Azne;Synthetibrnel;enthl;Transd

5、eralabsrptin;Pereatineffiient;Inreasedpereatinties冰片、薄荷醇的促透作用已被我們發(fā)現(xiàn)1,2，可作為一種新的促透劑被開發(fā)和利用。本研究以甲硝唑為模型藥物，比擬氮酮和冰片、薄荷醇的促透作用，并對它們合用的促透效果進展討論，為在經(jīng)皮吸收制劑和外用制劑更好地應用薄荷醇、冰片提供理論根據(jù)。1材料方法1.1試劑與儀器薄荷醇上海香料廠，冰片廣州化學試劑廠，氮酮天津市福晨化學試劑廠，甲硝唑廣州明興制藥廠，其余試劑均為AR級。UV-3101型紫外可見分光光度計日本島津，ZD-85型氣浴恒溫振蕩器深圳國華儀器廠，752型紫外分光光度計上海分析儀器廠，透皮裝置本室自

6、制。1.2實驗動物家兔，雄性，2.2kg，由廣東醫(yī)學院實驗動物中心提供，動物合格號為：26-00A004。1.3離體皮膚的準備家兔小心剃去背毛，麻醉后剝下背部皮膚，去除皮下脂肪組織，用生理鹽水反復沖洗直至無混濁為止。處理后，放入4冰箱中保存，1周內(nèi)用完。1.4標準曲線的制定精細稱取甲硝唑25.00g，用生理鹽水制成0.25gl1的貯備液，用生理鹽水稀釋成系列濃度，在276n波長處測定其吸光度A，將濃度和吸光度A進展線性回歸，回歸方程：A=0.01586+0.01988，r=0.9998，線性范圍為2.550.0gl1。1.5釋放液和承受液的制備釋放液為1.0gl1的甲硝唑生理鹽水溶液，承受液為

7、生理鹽水。1.6促透劑的配制氮酮、冰片、薄荷醇分別用75%的乙醇和2%的吐溫-80配成溶液，氮酮與冰片、薄荷醇的混合溶液中每種促透劑濃度均為1%。1.7皮膚的預處理皮膚在常溫下解凍后，固定在擴散池上，分別參加不同的促透劑10l，預處理12h。1.8透皮實驗在雙室透皮擴散裝置3進展體外透皮吸收實驗，釋放液用量為0.1l，接收液5.0l，實驗溫度為32.01.0，振速為150次in1，擴散面積為0.5022，在2，4，8，12，24h時間點分別取4.0l，同時補加等量接收液，測定吸收度，代入回歸方程，計算濃度。上述皮膚連續(xù)透皮24h后，去除釋放液，用生理鹽水反復清洗，用濾紙條吸干，5l承受液參加干

8、凈的接收瓶中，按上述條件進展藥物的貯庫效應應研究。1.9干擾實驗按1.8的實驗方法，取不同時間點空白兔皮浸出物接收液，在220350n范圍內(nèi)進展UV掃描，結果說明兔皮浸出物對甲硝唑的測定無干擾。1.10結果的處理將每次測定的濃度代入下式，計算累積透過量Qg/2：Q=n5+n-1i=1i44其中n為第n次取樣點的藥物濃度gl1，i為第i取樣點的藥物濃度gl1，A為擴散面積。以累積透過量Q對時間t進展線性回歸，所得方程的斜率即為浸透系數(shù)P，增滲倍數(shù)為含透皮促進劑組與無透皮促進劑組浸透速率系數(shù)之比。1.11統(tǒng)計處理數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學處理采用孫瑞元教授主編的NDST程序進展方差分析。2結果2.1促透劑對甲硝

9、唑經(jīng)皮浸透性的影響促透劑對甲硝唑經(jīng)皮浸透性的影響。結果見表1。表1促透劑對甲硝唑經(jīng)皮浸透性的影響略由表1的結果可知，氮酮、冰片、薄荷醇單獨應用時，對甲硝唑經(jīng)皮浸透性均有促進作用，增滲倍數(shù)分別為2.48、2.19和2.66，當?shù)c冰片或薄荷醇合用時，促透效應比氮酮、冰片及薄荷醇單獨應用時顯著增強P0.01，氮酮+薄荷醇組比單獨用氮酮、薄荷醇時分別增加1.37和1.16倍，氮酮+冰片組比單獨用氮酮、冰片分別增加1.43和1.45倍，結果說明氮酮、冰片、薄荷醇均有促進甲硝唑經(jīng)皮浸透的作用，當?shù)c冰片或薄荷醇合用時效果更顯著。轉貼于論文聯(lián)盟.ll.2.2促透劑對甲硝唑貯庫效應的影響促透劑對甲硝唑貯

10、庫效應影響。結果見表2。表2促透劑對甲硝唑貯庫效應的影響略從表2可知，氮酮單獨應用時，對甲硝唑經(jīng)皮浸透的貯庫效應的影響不明顯，但氮酮與冰片、薄荷醇合用時的貯庫效應顯著增加，和單用氮酮比擬有顯著性差異P0.01。3討論氮酮是目前最常用的一類促透劑，作用原理是改變脂質(zhì)雙分子層致密性，增加脂質(zhì)的流動性，對細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)無作用，故毒性小，刺激也校但有研究說明其對一些藥物無明顯的促進作用，如對布洛芬、可樂寧的促透作用不隨濃度的增加而增加，當?shù)獫舛仍黾映^3%時，可樂寧透皮吸收率呈下降趨勢，而對氯霉素溶液，無論高濃度還是低濃度的氮酮均無促進作用，因氯霉素為親脂性藥物，氮酮對其難以發(fā)揮作用4。有人認為氮酮

11、有助于增加親水性藥物的浸透性，對親脂性藥物的促進作用不及親水性藥物強；對低濃度藥物促透皮劑有明顯的局限性。因此從天然產(chǎn)物中挑選有效的促進劑，成為當前透皮研究的熱點話題。萜烯類物質(zhì)多為天然物質(zhì)，包括薄荷醇、冰片(又稱龍腦、檸檬油精、香芹酮、麝香草酚、桉樹腦等。其中，薄荷醇和冰片是臨床上應用較為廣泛的萜烯類物質(zhì)，其常作為“引藥，增加其它藥物的治療效果，即中醫(yī)所謂的“芳香走竄，引藥上行“獨行那么勢弱，佐使那么有功6。近幾年研究發(fā)現(xiàn)兩者對鹽酸川芎嗪、5-氟尿嘧啶、水楊酸等藥物具有一定的促透作用，且毒性一般小于合成的促透劑，還有時滯短、效果好等優(yōu)點，顯示出廣闊的開展前景。薄荷醇促透機制可能是由于薄荷醇破

12、壞角化細胞間質(zhì)，造成角質(zhì)層裂解剝脫，使表皮細胞間隙擴大，致皮膚對外來藥物的阻滯作用減小，從而促進藥物經(jīng)表皮細胞間隙透皮擴散7。Kunta-JR8等人用薄荷醇對普萘洛爾透皮實驗時發(fā)現(xiàn)，薄荷醇的促透作用可能涉及到它首先破壞角質(zhì)層細胞間的空隙和可逆的破壞細胞間脂質(zhì)構造。冰片的促透機理與細胞膜類脂分子運動有序程度值S有關6。當0S1，S值增大，即細胞膜磷脂分子鏈排列有序性增大時，藥物分子穿越膜受到磷脂分子的碰撞時機較少，比擬容易穿過。反之，假設S值減少，磷脂分子運動無序，脂肪鏈縱橫交織，藥物穿越膜受到較大的阻力，膜的通透性變校樊嵐嵐等用電子自旋方法研究發(fā)現(xiàn)，參加冰片后，可以使兔角膜上皮細胞的細胞膜的磷

13、脂雙分子層運動更加有序，角膜上皮細胞的通透性增加，與對照組比擬P0.05，認為冰片促透作用機理是由于冰片具有改善角膜上皮細胞的通透性9。本研究發(fā)現(xiàn)萜類吸收促進劑薄荷醇、冰片和氮酮單用時對甲硝唑經(jīng)皮浸透均有一定的促進作用，而氮酮和薄荷醇或冰片合用后，促透作用明顯增強；貯庫效應的研究結果顯示，合用薄荷醇或冰片能在一定程度上加強氮酮的貯庫效應。研究結果說明，氮酮的促進甲硝唑浸透才能與的萜烯類吸收促進劑薄荷醇、冰片合用后，明顯增強，可望作為一種新型復方促透劑在藥物制劑中被使用，對某些藥物，假如與薄荷醇、冰片合用，可使藥物作用效果進一步增強，為復方制劑的研究提供新思路。參考文獻：1王暉,許衛(wèi)銘.薄荷醇及

14、其二組分系統(tǒng)對5-氟脲嘧啶經(jīng)皮浸透和貯庫效應的影響J.中國臨床藥理學與治療學,2022,8(4):422.2王暉,許衛(wèi)銘,王宗銳.薄荷醇與冰片的促透作用J.中草藥,1997,28(2):93.3許衛(wèi)銘,王宗銳,劉剛.一種高效率的藥物透皮吸收實驗裝置的改良A.中國藥理學通報J.1997,13(2):185.4王海波,葛發(fā)歡,李菁,等.超臨界2萃取蛇床子揮發(fā)性成分的研究J.中藥材,1996,19(2):84.5李險峰,王春生.促進藥物透皮吸收方法的研究J.藥學理論雜志,1998,16(5):285.6陳群.冰皮促透作用的研究進展J.時珍國醫(yī)國藥,2022,915.7PanhagnulaR,DesuH,JainA,etal.Effetflipidbilayeralteratinntransderaldeliveryfahigh-leular-Eightandlipphilidrug:studiesithpalitaxetJ.J.PharSi.2022;