缺血與再灌注損傷

1、缺血與再灌注損傷缺血與再灌注損傷第1頁一、問題提出 缺血是臨床上常見一個病理過程。缺血一定時間和一定程度會引發(fā)組織細胞損傷。 臨床上處理缺血性損傷標準是盡早恢復血流，使缺血組織器官重新得到氧、營養(yǎng)物并去除代謝產(chǎn)物。 臨床上對缺血治療伎倆開展，使許多疾病治療提升到了一個新水平。 這些療法都使對應器官組織經(jīng)歷了一個一樣性質(zhì)過程，缺血后重新恢復血流灌注。 及時地恢復血液灌流以減輕或防止缺血性損傷，原來就是治療目標所在，而且大多數(shù)情況下也確實收到了顯著療效。但多年來發(fā)覺，在有些情況下恢復血流灌注后，缺血深入加重、器官功效愈加惡化。缺血與再灌注損傷第2頁二、IR損傷概念 在缺血基礎上，恢復血流后引發(fā)更為

2、嚴重損傷。缺血與再灌注損傷第3頁三、臨床和試驗室依據(jù) （一）臨床 （二）試驗室 1鈣反常（calcium paradox） 1966年Zimmerman在研究心肌興奮收縮時偶然發(fā)覺： 無鈣生理溶液灌注大鼠離體心臟25分鐘，再以正常含鈣生理溶液灌注引發(fā)： (1)心嚴重功效障礙：心電消失；收縮停頓。 (2)心結構改變：收縮帶形成（肌纖維過分收縮；肌節(jié)明暗帶不清；粗細肌絲過分重合）；閏盤分離，肌膜破裂；細胞內(nèi)鈣大量沉積。 缺血與再灌注損傷第4頁 (3)代謝改變：高能磷酸化合物耗竭；心肌酶、肌紅蛋白、鉀離子釋出。 鈣反常對組織細胞損傷程度與以下兩點相關： 與無鈣溶液灌注時間呈正相關； 與細胞內(nèi)鈣沉積呈

3、正相關。缺血與再灌注損傷第5頁 2、氧反常（oxygen paradox） 1973年Hearse提出，在大鼠離體心臟為模型進行缺氧試驗時發(fā)覺： 用缺氧灌注液灌流心臟一定時間后，再用富氧灌流液灌注時心肌損傷不 僅未能恢復，反而更趨加重。此現(xiàn)象即為氧反常。 這種現(xiàn)象陸續(xù)為多人證實。其功效、結構損傷類似鈣反常，但不如鈣反常那樣急劇。 氧反常損傷程度與缺氧時間、灌流液溫度和pH、重給氧時氧分壓相關。缺氧時間長、溫度、pH、氧分壓越高，氧反常性損傷愈重。 缺血與再灌注損傷第6頁四、影響原因 1、缺血時間 缺血時間過短或過長都不易發(fā)生再灌注損傷。 2、側支循環(huán) 缺血后側支循環(huán)易形成者，因可縮短缺血時間和

4、減輕缺血程度，不易 發(fā)生再灌注損傷。 3、需氧程度 對氧需求量高組織器官，如心、腦等易發(fā)生再灌注損傷。 4、再灌注條件 低壓、低溫、低pH、低鈉、低鈣溶液灌流，可使心肌再灌注損傷減輕， 心功效快速恢復。反之，可誘發(fā)或加重再灌注損傷。缺血與再灌注損傷第7頁五、IR損傷發(fā)生機制（一）自由基作用 1、自由基概念與類型 （1）概念：是含有一個不配對電子原子、原子團和分子總稱。 （2）類型 1）氧自由基 2）脂性自由基 3）其它 2、氧自由基生成增多機制 (1)黃嘌呤氧化酶形成增多 A缺血階段次黃嘌呤生成過多和被去除降低； B再灌時胞內(nèi)鈣增加使XD轉化為XO； C再灌時給氧過程產(chǎn)生氧自由基缺血與再灌注損

5、傷第8頁（2）中性粒細胞形成氧自由基 2O2+NADPHNADP+2O2+H+ 2O2+NADHNAD+2O2+H+ SOD O2+O2+2H+H2O2+O2 MPO H2O2+Cl-+H+HOCl+H2O （3）線粒體電子泄漏 e- e-+2H+ e-+H+ e-+H+ O2 O2 H2O2 OH H2O H2O（4）兒茶酚胺自氧化缺血與再灌注損傷第9頁3、自由基損傷作用 1）膜脂質(zhì)過氧化 （1） 破壞膜正常結構，其液態(tài)性、流動性下降，通透性增加，細胞外鈣內(nèi)流增加。 （2）間接抑制膜蛋白功效，造成細胞腫脹和鈣超載以及細胞信號轉導功效障礙。 （3）激活磷脂酶C產(chǎn)生PG、TXA2和LTs，促再灌

6、注損傷。 （4）線粒體功效抑制，降低ATP生成。缺血與再灌注損傷第10頁 2）蛋白質(zhì)功效抑制 （1）酶巰基氧化 （2）離子通道功效抑制 （3）損傷肌纖維蛋白 （4）肌漿網(wǎng)鈣轉運蛋白受損，鈣調(diào)整功效異常。 3）破壞核酸及染色體缺血與再灌注損傷第11頁（二）鈣超載 各種原因引發(fā)細胞內(nèi)鈣含量異常增多并造成細胞損傷和功效、代謝 障礙現(xiàn)象。嚴重者可造成 細胞死亡。 1、正常細胞鈣轉運模式 1）細胞膜電壓依賴性鈣通道；2）細胞膜鈣泵；3）細胞膜鈉鈣交換；4）線粒體和肌質(zhì)網(wǎng)儲鈣；5）胞漿結合鈣；6）細胞膜結合鈣。缺血與再灌注損傷第12頁 2、細胞內(nèi)鈣超載機制 1）Na+Ca+交換異常 （1）細胞內(nèi)高Na+對

7、Na+ Ca+交換蛋白直接激活； （2）細胞內(nèi)高H+對Na+Ca+交換蛋白間接激活； （3）蛋白激酶C（PKC）活化對Na+Ca+交換蛋白間接激活。 2）生物膜損傷 （1）細胞膜損傷 （2）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷缺血與再灌注損傷第13頁 3、鈣超載引發(fā)缺血再灌注損傷機制 1）線粒體功效障礙 2）激活磷脂酶 3）促氧自由基生成 4、肌原纖維過分收縮缺血與再灌注損傷第14頁（三）白細胞作用 1、缺血再灌時白細胞增多原因 2、白細胞介導缺血再灌損傷機制 1）阻塞微血管 2）增加血管通透性 3）組織細胞溶解 4）產(chǎn)生氧自由基 3、白細胞在缺血再灌損傷中作用地位缺血與再灌注損傷第15頁（四）無復流現(xiàn)象（n

8、o-reflow phenomenon） 1、概念：缺血組織恢復血流后，血流不但沒有恢復而且引發(fā)了愈加嚴重缺血。 2、試驗 3、產(chǎn)生原因(以心肌為例) 1）心肌細胞腫脹 缺血ATP膜Na+泵鈉水在胞內(nèi)潴留再灌時缺血區(qū)心肌細胞腫脹壓迫微血管。 2）心肌細胞收縮 缺血心肌細胞收縮形成收縮帶壓迫微血管。 缺血與再灌注損傷第16頁 3）血管內(nèi)皮細胞腫脹 與1）相同。同時在再灌時產(chǎn)生氧自由基損傷血管內(nèi)皮細胞膜，使鈉水入內(nèi)皮細胞而引發(fā)腫脹造成血管腔狹窄。 4）微血管堵塞 缺血使血管內(nèi)血小板沉積、中性粒細胞聚集使微血管堵塞。 5）PGI2TxA2失平衡 血管內(nèi)皮受損PGI2生成擴血管 缺血 和解血小板聚集作

9、用 血小板在血管內(nèi)聚集TxA2生成血管 收縮 ,血小板強烈聚集， 缺血與再灌注損傷第17頁（五）高能磷酸化合物缺乏 1、試驗 2、產(chǎn)生原因 1）線粒體受損，氧利用障礙 缺血線粒體受損心肌細胞利用氧能力有氧代謝嚴重障礙再灌 時線粒體受損加重氧利用更降低。 2）ATP合成前體物質(zhì)降低 ATP合成 前體物質(zhì)在再灌時被沖洗出去，使心肌失去再合成高能磷酸化合物物質(zhì)基礎。 3）線粒體受損自由基產(chǎn)生過多 線粒體膜發(fā)生氧自由基誘發(fā)脂質(zhì)過氧化使其受損。缺血與再灌注損傷第18頁六、主要器官缺血再灌注損傷（一）心肌 1、試驗與臨床 2、表現(xiàn) 1）心律失常 2）舒縮功效障礙 3）生化代謝 4）結構改變?nèi)毖c再灌注損傷第19頁（二）腦 1、試驗與臨床 2、表現(xiàn) 1）生化改變 2）腦電改變 3）結構改變 3、腦易發(fā)生缺血再灌注損傷原因 1）腦磷脂多 2）Fe2+多，轉Fe2+蛋白 3）SOD、CatOH（三）腸 1試驗與臨床 2表現(xiàn) 主要為粘膜病變、吸收功效障礙、屏障功效降低，通透性增加。缺血與再灌注損傷第20頁七、防治缺血再灌注損傷病理生理學基礎（一）減輕缺血性損傷，控制再灌注條件 1、盡早恢復血流，盡可能縮短缺血時間。 2、注意再灌時低壓、低流、低溫。（二）改進缺血組織代謝 1、供給核苷類物質(zhì) 2、供給ATP 3、應用氫醌、細胞色素C 4、磷酸己糖（1，6-二磷