系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治進(jìn)展

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治進(jìn)展仁濟醫(yī)院 呂良敬第1頁主要內(nèi)容2、狼瘡腎炎治療1、SLE治療目標(biāo)3、狼瘡精準(zhǔn)醫(yī)療曙光第2頁SLE 達(dá)標(biāo)治療策略Thong B, Olsen NJ. Rheumatology (Oxford). Dec 24. epub PMID 28013206；Ann Rheum Dis. ;75(9):1615-21；Ann Rheum Dis,73(6): 958-967 SLE 治療目標(biāo)應(yīng)該設(shè)定為臨床癥狀緩解；當(dāng)緩解不能實現(xiàn)時，應(yīng)將目標(biāo)設(shè)定為盡可能低疾病活動度。6月，SLETreat to Target理念應(yīng)運而生，發(fā)表于Ann Rheum Dis第3頁4國際工作組-“定義SLE

2、緩解”框架Ann Rheum Dis. Mar;76(3):554-561第4頁定義SLE緩解主要標(biāo)準(zhǔn)1. 應(yīng)該包含癥狀、體征、試驗室檢驗等特征連續(xù)狀態(tài)： 血清學(xué)檢驗應(yīng)該包含在內(nèi)；2. 應(yīng)使用公認(rèn)活動指數(shù) 包含：臨床SLEDAI=0; BILAG D or E only; 臨床ECLAM=0 醫(yī)生總體評價應(yīng)該作為補充 (eg, 0.5能夠替代二十四小時尿蛋白定量，活動性尿沉渣（5個RBC/HPF，5個WBC/HPF）能夠替代細(xì)胞管型。最正確標(biāo)準(zhǔn)是腎組織活檢證實免疫復(fù)合物介導(dǎo)腎小球腎炎。 LN定義為臨床和試驗室表現(xiàn)滿足ACR標(biāo)準(zhǔn)（蛋白尿0.5g/d或大于3+，和/或細(xì)胞管型包含紅細(xì)胞、血紅蛋白)

3、?！皾M堂亮”免疫復(fù)合物沉積第14頁狼瘡腎炎本身抗體各種本身抗體抗DNA抗體起主導(dǎo)作用循環(huán)免疫復(fù)合物原位免疫復(fù)合物臨床現(xiàn)象部分狼瘡腎炎抗DNA抗體陰性抗DNA抗體陽性不一定有腎損害第15頁狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體靶抗原存在于 HMC細(xì)胞膜上結(jié)合為抗原抗體反應(yīng)Du et al. J Clin Immunol ;25(3):279-285Chen et al. Renal Failure ;27:507-513抗腎小球系膜細(xì)胞抗體第16頁IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關(guān)SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%）， p0.005LN-IV：71.95%正常對照：3/63（4.8%

4、）p0.001IgG型抗C1q抗體與病情活動相關(guān)IgG2最為突出Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant ;24:1728抗補體C1q抗體第17頁型輕微系膜性狼瘡腎炎(Minimal mesangial LN)型系膜增殖性狼瘡腎炎(Mesangial proliferative LN)型局灶性狼瘡腎炎(Focal lupus nephritis) 50%腎小球受累 III型(A)： 活動性損害 III型(A/C)：活動性及慢性損害 III型(C)： 慢性損害型彌漫性狼瘡腎炎(Diffuse lupus nephritis) 50%腎小球受累彌漫節(jié)段性（IV

5、-S）或彌漫性球性（IV-G）LN IV (A)： 活動性損害 IV (A/C)：活動性及慢性損害 IV (C)： 慢性損害型膜性狼瘡腎炎(Membranous Lupus Nephritis)VI型硬化型(Advanced sclerotic Lupus Nephritis)90以上腎小球球性硬化 沒有殘余活動狼瘡腎病理分型-ISN/RPS（）Weening et al. J Am Soc Nephrol ;15:241-250第18頁特殊病理類型IV-G vs IV-S血栓性微血管病(TMA)新月體形成TMA第19頁IV-G vs IV-SIV-SIV-GP valueNumber of

6、patients20152Hemoglobin (meanSD) (g/L)104.621.7692.7621.810.024Urine protein (g/24 hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serum creatinine (meanSD) (mg/dL)1.00.272.072.050.021Creatinine clearance rate (meanSD) (ml/min)81.2919.7456.1234.150.002Number of positive ANA (%)20(100%)100(100%)1.0Number of anti-cardi

7、olipin antibody (%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3 (meanSD) (g/L)0.460.190.380.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoid necrosis 5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AI score(meanSD) 8.752.73 10.933.36 0.006 Endocapillary hypercellualrity(meanSD) 2.350.59 2.920.34 0.001 Interstitial inflammation(meanSD) 1.050

8、.22 1.510.78 0.01 Scr doubling at 5-year follow up1/1929/1520.149Yu F, et al. Lupus In press第20頁TMA in LN LN+TTP-HUSLN-IV-GP valueNo of patients755HGB (g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia 7(100%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI (%)6(85.8)6(10.9)0.001SLEDAI 21.47.117.55.20.087A

9、DAMTS-13 activity 40.77.34%81%13%（n）0.001IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50 (n)AECA 6/70/50 (n)AI score 11.73.1 10.92.8 0.494 CI score 4.862.54 2.711.76 0.005 Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant Aug 23, Epub第21頁狼瘡腎炎病理改變活動性與慢性指標(biāo)病變部位活動性指標(biāo)慢性指標(biāo)腎小球細(xì)胞增殖性改變腎小球硬化纖維素樣壞死纖維性新月體核碎裂陳舊性球囊粘連細(xì)胞性新月體透明栓子白金耳樣改變炎細(xì)胞浸潤蘇木素小體腎小管間質(zhì)腎

10、小管間質(zhì)炎癥腎小管萎縮腎小管壞死間質(zhì)纖維化水腫血管纖維素樣壞死血管硬化第22頁LN治療目標(biāo)（EULAR）最終目標(biāo):長久保護(hù)腎功效，預(yù)防復(fù)發(fā)，防止治療相關(guān)損害，改進(jìn)生活質(zhì)量和生存率。應(yīng)以完全緩解為目標(biāo)，尿蛋白/肌酐50 mg/mmol（尿蛋白100 mg/dL 時使用他汀類藥品CAACHCQ使用與更高腎響應(yīng)率、較少腎病復(fù)發(fā)和降低腎損害。第24頁LN-激素和免疫抑制劑指征EULAR 尿蛋白1 g/24hII型LN，存在腎小球源性血尿時，低到中劑量激素（強松 0.25-0.5mg/kg/d)或與AZA（1-2mg/kg/d）聯(lián)合。在電鏡下有足細(xì)胞?。ㄎ⑿〔∽儯┗蜷g質(zhì)性腎炎I型LN，可考慮單獨糖皮質(zhì)激

11、素或與免疫抑制劑聯(lián)合。ACRI型和II型：普通不需免疫抑制治療。III型和IV型：激素和免疫抑制劑主動治療。V型合并III/IV型：治療方案同III型或IV型。單獨V型：處理稍有不一樣。VI型：替換療法。第25頁III/IV型LN誘導(dǎo)治療嗎替麥考酚酯聯(lián)合靜脈激素沖擊3天，然后強松0.5-1mg/kg/d，幾周后逐步降低至最小有效維持量環(huán)磷酰胺聯(lián)合靜脈激素沖擊3天，然后強松0.5-1mg/kg/d，幾周后逐步降低至最小有效維持量或6個月6個月低劑量500mg IV /每2周X6（歐洲白人）高劑量500-1000mg/m2體表面積 靜滴/每個月X6或非亞洲人日目標(biāo)劑量是3g，亞洲人2g。大部分病人

12、應(yīng)該用CYC或MMF初始誘導(dǎo)治療6個月，除非3個月時有明確惡化證據(jù)第26頁對誘導(dǎo)治療有/無響應(yīng)患者維持緩解推薦改進(jìn)未改進(jìn)改進(jìn)未改進(jìn)MMF6個月環(huán)磷酰胺6個月MMF 1-2g/d或AZA 2mg/kg/d+/-天天低劑量激素環(huán)磷酰胺（低或高）聯(lián)合激素沖擊然后天天激素 MMF1-2g/d或AZA 2mg/kg/d+/-天天低劑量激素MMF2-3g/d 6個月聯(lián)合激素沖擊然后天天激素 改進(jìn)未改進(jìn)利妥昔或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合激素改進(jìn)ACCCC第27頁V型無增殖病變且伴腎性蛋白尿 (3g/24h)MMF 2-3g/d 6個月，聯(lián)合激素0.5mg/kg/d 6個月改進(jìn)未改進(jìn)MMF 1-2g或AZA 2mg

13、/kg/d 環(huán)磷酰胺500-1000mg/m2/月X6聯(lián)合激素沖擊，然后強松0.5-1.0mg/kg/dA第28頁亞洲狼瘡腎炎治療研究系統(tǒng)回顧65 RCTThirteen 2-arm, two 3-arm, and two 4-arm trials (1388 patients). 第29頁LN：亞洲人 vs 歐洲發(fā)生率高病情重基因：FcRIIIA基因多態(tài)性； Integrin alpha M (ITGAM) SNP位點； TNFSF4 rs2205960 (T) and rs10489265 (G)； MTMR3（自噬相關(guān)）SNP位點第30頁免疫抑制劑優(yōu)勢誘導(dǎo)緩解CTX（NIH）0.5-1.

14、0mg/m2/mX6m有效CTX（歐洲）0.5, Q2Wx6MCTX暴露量少亞洲使用不廣泛CTX(口服）2-2.5mg/kg/dX6M有效，方便長久使用毒性與靜脈用相同MMF 1.5-2.0g/dX6M或以上有效，耐受可價格高，致畸維持階段AZA 2-2.5mg/kg/d有效，廉價，耐受好，懷孕可用預(yù)防復(fù)發(fā)較MMF差 MMF 1.5-2g/d有效，預(yù)防復(fù)發(fā)較AZA優(yōu)致畸，價格高亞洲慣用LN治療方案第31頁LN：替換免疫抑制治療亞洲用藥免疫抑制劑優(yōu)勢TAC兩聯(lián)或三聯(lián)用藥時對III/IV/V LN有效對其它治療效果不佳時有效（降低蛋白尿）長久安全性數(shù)據(jù)很好價格高需要監(jiān)測血藥濃度其它副作用LEF探索

15、性研究：對中國III/IV/V LN與CTX療效相當(dāng)肝毒性和骨髓毒性Mizorbine日本應(yīng)用三聯(lián)治療有效可能骨髓毒性增殖信號抑制劑：mTOR中國pilot研究證實有效口腔潰瘍、血脂異常、骨髓抑制Mizoribine is an imidazolenucleoside that inhibits inosine monophosphate synthetaseand guanosine monophosphate synthetase. 第32頁 歐洲小劑量500mg/2WX6次，（B級） 環(huán)磷酰胺NIH大劑量500-1000mg/m2/月X6（A級）低劑量和高劑量方案療效相當(dāng)，低劑量嚴(yán)重感染

16、少。每日口服CYC與高劑量靜脈相比療效和安全性相當(dāng)。隨訪顯示，低和高劑量有相同復(fù)發(fā)率、終末腎發(fā)生率。用于LN誘導(dǎo)緩解治療第33頁經(jīng)典治療方案及其限制激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺仍為基本治療方案Pred：1mg/kg/d: 4-6周CTX：0.6-0.8/m x 6超出15病人對環(huán)磷酰胺治療不敏感環(huán)磷酰胺毒副作用第34頁霉 酚 酸 酯干擾合成 ，抑制淋巴細(xì)胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶GuanineHGPRT酶經(jīng)典合成路徑補救合成路徑淋巴細(xì)胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成IMPDHPR

17、PP合成酶其它體細(xì)胞第35頁MMF在LN誘導(dǎo)緩解中作用方法：系統(tǒng)回顧與薈萃分析（4項RCT研究）268例病人（ MMF治療133例， CTX治療 135例）兩組病人基線資料匹配主要研究指標(biāo)：誘導(dǎo)緩解失敗率Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. ;2:968-75第36頁LN誘導(dǎo)緩解失敗相對危險性（MMF與CTX相比）Forest plotP = 0.004

18、Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. ;2:968-75MMF在誘導(dǎo)LN緩解方面較CTX更有效 第37頁LN病人發(fā)生死亡或ESRD相對危險性（MMF與CTX比較）Forest plotP = 0.10在研究期限內(nèi)，MMF與CTX相當(dāng)Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of

19、Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. ;2:968-75第38頁biopsy-proven proliferative lupus nephritis (classes III, IV, V+III, and V+IV).Randomized controlled trials.Henderson LK, Australia, Am J Kidney Dis. Nov 22. 第39頁第40頁CYCVsMMFMMF與CTX誘導(dǎo)LN緩解療效一樣，但對性腺安全性更加好；MMF較A

20、ZA維持治療、預(yù)防復(fù)發(fā)療效更加好，二者副作用相同。第41頁鈣調(diào)蛋白抑制劑他克莫司（FK506)環(huán)孢霉素第42頁作 用 機 制Calcineurin: 鈣調(diào)神經(jīng)素酶Cyclophylin: 親環(huán)素第43頁共26例CYC 治療6月以上 (總量 8 g)，無效。他克莫司起始量 2 mg/d ( 60 kg) 或3mg/d( 60 kg), 觀察 6月. Low-dose tacrolimus in treating lupus nephritis refractory to cyclophosphamide: a prospective cohort study.小劑量FK506治療CTX無效LN：

21、前瞻性隊列研究 Fei Y, Wu Q, Zhang W, et al. Clin Exp Rheumatol. Aug第44頁proteinuriaserum albumin level治療后尿蛋白和血清白蛋白改變SLEDAI第45頁FK506治療后反應(yīng)率第46頁來氟米特治療狼瘡和狼瘡性腎炎機理The Netherland Journal of Medicine ;61:233-8從多步驟抑制本身免疫反應(yīng)抑制樹突狀細(xì)胞功效抑制嘧啶從頭合成，降低T、B細(xì)胞生成降低B細(xì)胞合成和分泌本身抗體降低抗原抗體復(fù)合物在腎臟內(nèi)沉積、抑制炎癥因子和局部炎癥第47頁艾拉莫德抑制人B細(xì)胞產(chǎn)生IgG和IgMTana

22、ka K, Yamamoto T, Aikawa Y, et al. Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice. Rheumatology (Oxford) ;42:1365-71第48頁Qingran Yan,et al.PLoS One ,9(10): e108273.艾拉莫德可有效預(yù)防狼瘡小鼠免疫性腎炎第49頁艾拉莫德

23、可調(diào)整B細(xì)胞終末分化第50頁艾拉莫德可改進(jìn)狼瘡鼠腎炎、降低本身抗體水平DE第51頁艾拉莫德顯著改進(jìn)MRL/lpr小鼠血清標(biāo)志物水平艾拉莫德顯著降低anti-dsDNA抗體和免疫球蛋白水平艾拉莫德顯著升高補體水平Qingran Yan,et al.PLoS One ,9(10): e108273.第52頁SLE生物靶向治療作用于B細(xì)胞抑制T-B相互作用抑制炎性細(xì)胞因子直接間接 阻斷CD28-B7輔刺激信號： CTLA4-IgG 阻斷CD40-CD40 L輔刺激信號 ：CD40L單抗 抗IL-6 抗INFa 抗IFNa 抗CD20 抗CD22 阻斷BAFFBLys單抗TACI-Ig 融合蛋白第53

24、頁Anti-CD20 therapy頑固性狼瘡腎炎：Rheumatol Int. Jan 22.非腎炎性狼瘡：Lupus. ;20(7):709-16. 頑固性血小板降低：Rheumatology (Oxford). May 13嚴(yán)重狼瘡肌病：Clin Rheumatol. ;30(7):981-6. 大皰性狼瘡：J Clin Rheumatol. Apr;17(3):142-4.狼瘡肺泡出血：Lupus. ;20(6):656-9. 兒童狼瘡心肌炎：Rheumatol Int. Apr 6. 第54頁B細(xì)胞活化因子(BAFF)抑制劑-貝利單抗促進(jìn)B細(xì)胞成熟、維持B細(xì)胞存活和誘導(dǎo)本身免疫反應(yīng)。

25、BAFF產(chǎn)生過多造成免疫耐受異常，本身反應(yīng)性B細(xì)胞防止被去除，發(fā)生SLE等本身免疫病。3月10日，F(xiàn)DA同意用于治療SLE。是第一個被正式同意治療SLE生物制劑第55頁SRI response rate復(fù)發(fā)率嚴(yán)重復(fù)發(fā)率BILAG復(fù)發(fā)率激素劑量醫(yī)師整體評價復(fù)發(fā)補體改變抗ds-DNA激素減量50%百分比第56頁Efficacy and safety of subcutaneous belimumab in systemic lupus erythematosus: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 52-week study.Objective To assess the efficacy and safety of subcutaneous (SC) belimumab in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Conclusion In patients with moderate-to-severe