衛(wèi)生毒理學第十一章管理毒理學課件

1、衛(wèi)生毒理學第十一章管理毒理學衛(wèi)生毒理學第十一章管理毒理學2歐洲婦女因服用反應停引起的大量新生兒畸形；日本發(fā)生因甲基汞污染所致的水俁病。印度博帕爾因劇毒物質異氰酸甲酯泄露造成的眾多居民中毒死亡等事件，給人類帶來了慘痛教訓。第一節(jié) 管理毒理學概述4歐洲婦女因服用反應停引起的大量新生兒畸形；第一節(jié) 管理毒3同時使人們深刻認識到，科學評價外源化學物產(chǎn)生毒害的可能性，并依法對其進行監(jiān)督管理,具有深遠的社會意義和實用價值。為適應上述需要，管理毒理學應運而生并迅速發(fā)展起來。管理毒理學概述5同時使人們深刻認識到，科學評價外源化學物產(chǎn)生毒害的可能性，4管理毒理學是毒理學的分支學科，是將毒理學的原理、技術和研究結

2、果應用于化學物的監(jiān)督管理，并為法律法規(guī)、衛(wèi)生標準等的制定提供科學依據(jù)，以達到防止人類中毒性健康危害的發(fā)生和保護環(huán)境的目的。管理毒理學概述6管理毒理學是毒理學的分支學科，是將毒理學的原理、技術和研究5一、管理毒理學的定義 收集、處理和評價流行病學和實驗毒理學數(shù)據(jù)，并基于毒理學針對化學物的有害效應制定保護健康和環(huán)境的決策。管理毒理學概述7一、管理毒理學的定義管理毒理學概述6管理毒理學的核心內容 外源化學物的毒理學安全性評價、危險度評定以及相關法規(guī)、衛(wèi)生標準的制定及貫徹執(zhí)行。管理毒理學概述8管理毒理學的核心內容管理毒理學概述7管理毒理學自然科學行為：對化學物進行毒理學安全性評價、環(huán)境污染調查和暴露人

3、群健康損害的流行病學調查，再經(jīng)過綜合分析做出危險度評定。行政行為：依據(jù)危險度評定確定可接受危險度，提出安全限值和管理辦法，經(jīng)衛(wèi)生管理部門批準和頒布，并用行政手段強制執(zhí)行。9管理毒理學自然科學行為：對化學物進行毒理學安全性評價、環(huán)境8管理毒理學的特點： 既有預防醫(yī)學的自然科學屬性，又有衛(wèi)生行政管理的方針政策特征，需要毒理學工作者和行政管理部門密切配合。管理毒理學概述10管理毒理學的特點：管理毒理學概述9毒理科學主要闡明化學物危害人類健康的現(xiàn)象和機制，探討其作用規(guī)律及如何防治其危害，為政府部門安全管理化學物提供科學依據(jù)；管理科學主要規(guī)范人們的行為，根據(jù)法規(guī)與事實，帶有強制性地處理有關化學物的問題，

4、解決其爭端。管理毒理學概述11毒理科學主要闡明化學物危害人類健康的現(xiàn)象和機制，探討其作10毒理學作為管理科學與政府機構進行管理，兩者目標不同：管理毒理學：研究和解釋自然現(xiàn)象；政府：影響人們的行為規(guī)范，尋求解決方式而不一定探求真理。管理毒理學概述12毒理學作為管理科學與政府機構進行管理，兩者目標不同：管理11毒理科學是不斷發(fā)展的，而管理科學只接受毒理學的基本原理、普遍規(guī)律及公認觀點，不能隨著學術的發(fā)展時時改動，只能在經(jīng)過一段時期后作階段性的修訂或更改。管理毒理學概述13毒理科學是不斷發(fā)展的，而管理科學只接受毒理學的基本原理、12管理毒理學的使命是在合適的法規(guī)范圍內，協(xié)助行政管理部門管理并控制社會

5、及環(huán)境中的相關健康損害危險因素。在大多數(shù)國家，管理毒理學的功能主要是通過政府管理部門制定法規(guī)并強制執(zhí)行實現(xiàn)的。管理毒理學概述14管理毒理學的使命是在合適的法規(guī)范圍內，協(xié)助行政管理部門管13一方面毒理學的各種研究資料為毒物對健康的危險度評定提供實驗證據(jù)，為合理地制定法規(guī)及各種管理控制措施提供必不可少的科學依據(jù)。另一方面，這些法規(guī)和管理控制措施又對毒理學提出了更高的要求，促進了實驗毒理學等相關學科的發(fā)展。管理毒理學概述例如，許多國家的化學物注冊登記制度，都要求必須有足夠的毒理學研究資料，且對毒理學試驗的設計和實施做出了明確的規(guī)定和要求。15一方面毒理學的各種研究資料為毒物對健康的危險度評定提供實1

6、4管理毒理學的具體框架在很大程度上決定于社會的管理理念、文化價值的取向、社會歷史背景及社會經(jīng)濟的發(fā)展程度等。因此，管理毒理學在不同的國家，其內容、運作模式及管理理念等方面存在一定的差別。管理毒理學概述16管理毒理學的具體框架在很大程度上決定于社會的管理理念、文15 二、管理對毒理學的影響（一）法規(guī)毒理學和GLP（二）動物保護和3R原則（三）人體醫(yī)學科學研究的倫理學要求管理毒理學概述17 二、管理對毒理學的影響管理毒理學概述16管理部門具有法定的權威性，它根據(jù)人群健康保障要求及管理需要制定與毒理學有關的具有法律效應的相關規(guī)定，以保護人類免受化學物的危害，促進了毒理學的發(fā)展。有關管理法規(guī)18管理部

7、門具有法定的權威性，它根據(jù)人群健康保障要求及管理需17世界各國衛(wèi)生法規(guī)要求產(chǎn)品上市前必須進行毒理學安全性評價，在銷售前必須獲得管理部門的許可。 但各國由于政治、經(jīng)濟、歷史文化等差異，所頒布的相關的法規(guī)、檢測標準或指南有所不同。為了解決其沖突，國際上通過經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（OECD）、國際協(xié)調組織（ICH）、聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）等機構進行協(xié)調。有關管理法規(guī)19世界各國衛(wèi)生法規(guī)要求產(chǎn)品上市前必須進行毒理學安全性評價，18有關管理法規(guī)為了確保毒理學安全性試驗科學規(guī)范、資料真實可靠， 目前被廣泛接受的是良好實驗室工作規(guī)范（GLP）。GLP現(xiàn)已成為毒理學研究資料在國際間互認的共同要求， 對毒理

8、學研究和檢測的標準化起到了推動作用。 20有關管理法規(guī)為了確保毒理學安全性試驗科學規(guī)范、資料真實可19GLP（good laboratory practice）是指非臨床實驗研究中，嚴格實驗室管理的一整套規(guī)章制度。實驗室管理： 包括實驗室建設、設備和人員條件、各種管理制度和操作規(guī)程，及實驗室的認可等。規(guī)章制度：包括對實驗設計、操作、記錄、報告監(jiān)督等一系列行為和實驗條件的規(guī)范。良好實驗室工作規(guī)范（GLP）21GLP（good laboratory practice20GLP核心組成有：對組織機構和工作人員的要求；對實驗設施、儀器設備和實驗材料的要求；標準操作規(guī)程（standard operati

9、ng procedures, SOP）；對實驗方案、實驗動物及研究工作實施過程的要求；對檔案及其管理工作的要求；實驗室資格認證及監(jiān)督檢查。SOP是為保證研究工作質量而制定的標準實驗操作程序，作用是統(tǒng)一實驗標準，使各項工作規(guī)范化，盡量減少由操作方法上的差異而帶來的誤差，增加可比性。22GLP核心組成有：SOP是為保證研究工作質量而制定的標準21動物實驗在化學物的安全性評價、疾病機制研究、藥物和疫苗研制等方面起著舉足輕重的作用。實驗動物則是實施并完成這些任務的關鍵基礎，對醫(yī)學的發(fā)展做出了不可忽視的貢獻。所有的研究人員都應尊重生命，善待動物。 動物保護和3R原則23動物實驗在化學物的安全性評價、疾病

10、機制研究、藥物和疫苗研2219世紀以來興起了動物保護主義，各國成立各種動物保護組織。 科學家和大多數(shù)民眾主張對動物實驗加以規(guī)范，通過立法保障動物福利。中國實驗動物管理條例中規(guī)定“對實驗動物必須愛護，不得戲弄或虐待”。在毒理學研究中提倡3R原則。動物保護和3R原則2419世紀以來興起了動物保護主義，各國成立各種動物保護組織233R原則： 替代、減少和優(yōu)化替代(replacement)：指應用無知覺材料的方法來代替活的有知覺脊椎動物的方法。減少(reduction)：指在能保證獲取有效數(shù)量與精確度的數(shù)據(jù)信息的前提下，盡量減少動物的使用數(shù)量。優(yōu)化(refinement)：指在必須使用動物時，要盡量減

11、少非人道程序的影響范圍和程度。動物保護和3R原則253R原則： 替代、減少和優(yōu)化動物保護和3R原則24人群的臨床及流行病學研究較動物實驗所獲得的數(shù)據(jù)更有價值，但因其研究對象是“人”，從而不可避免地要受到人類倫理關系的制約。人體醫(yī)學科學研究的倫理學要求26人群的臨床及流行病學研究較動物實驗所獲得的數(shù)據(jù)更有價值，25涉及人體試驗應遵循世界醫(yī)學會的 赫爾辛基宣言、國際醫(yī)學科學組織委員會的人體生物醫(yī)學研究國際倫理指南和中國藥物臨床試驗質量管理規(guī)范中的倫理原則進行。其中最重要的是建立倫理審查委員會和知情同意原則。人體醫(yī)學科學研究的倫理學要求27涉及人體試驗應遵循世界醫(yī)學會的 赫爾辛基宣言、國際醫(yī)26三、

12、毒理學家在化學品管理中的作用參與有關法律、法規(guī)的制定；對化學品分類、分級、標簽管理提供技術咨詢和技術支持；提出需優(yōu)先管理的化學品；對優(yōu)先管理的化學品進行毒理學評價和流行病學調查等研究，制定安全限值；管理毒理學概述28三、毒理學家在化學品管理中的作用管理毒理學概述27毒理學家在化學品管理中的作用對新化學物和新產(chǎn)品進行毒理學安全性評價，并參與其專業(yè)技術評審；對重要的環(huán)境污染物和化學品進行健康危險度評定；參與化學事故的應急救援。29毒理學家在化學品管理中的作用對新化學物和新產(chǎn)品進行毒理學28新化學物質新產(chǎn)品行政管理部門行政監(jiān)督/行政司法環(huán)境中現(xiàn)有化學物質健康標準/環(huán)境標準安全性評價危險度評價認證實驗

13、室/質量保證管理毒理學與毒理學評價和研究的關系審批監(jiān)督30新化學物質行政管理部門行政監(jiān)督/行政司法環(huán)境中現(xiàn)有健康標29第二節(jié) 全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度介紹31第二節(jié) 全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度介紹30 隨著經(jīng)濟的不斷發(fā)展，化學品對人類或環(huán)境的潛在危害越來越突出，可持續(xù)發(fā)展的問題也隨之越來越受到重視。 對化學品的不正確分類和標記，使得化學品在整個生命周期中均可能對人體或環(huán)境造成危害。32 隨著經(jīng)濟的不斷發(fā)展，化學品對人類或環(huán)境的31管理毒理學的發(fā)展推動了全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度Globally Harmonized System of Classification and Laberl

14、ling of Chemicals （GHS）的產(chǎn)生。是對危險化學品的危害性進行分類定級的標準方法。是指導各國控制化學品危害和保護人類與健康的規(guī)范性文件。33管理毒理學的發(fā)展推動了全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度G32GHS(2003年) 國際勞動組織由 經(jīng)濟合作與發(fā)展組織 聯(lián)合國危險貨物運輸專家委員會旨在對世界各國不同的危險化學品分類方 法進行統(tǒng)一，最大限度地減少危險化學品對健康和環(huán)境造成危害。共同提出34GHS(2003年) 國際勞動組織由 經(jīng)33GHS是適用于所有化學品和化學品混合物的統(tǒng)一制度，包括導言、物理危害、健康危害和環(huán)境危害4個部分及10個附件。全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度35GHS

15、是適用于所有化學品和化學品混合物的統(tǒng)一制度，包括導343635GHS是包括兩個要素：一是按其健康、環(huán)境和物理危害對化學品和混合物進行分類的統(tǒng)一標準。二是統(tǒng)一危害公示要素，包括標簽和安全數(shù)據(jù)單的要求。全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度37GHS是包括兩個要素：全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度36目的：確定化學品和混合物中的內在危害，并傳達關于這些危害的信息。該文件統(tǒng)一了危害分類標準、危害說明、符號和信號詞，形成綜合危害公示制度。該制度將有助于全球各國化學品管理工作的接軌，也將促進毒理學的全面發(fā)展。全球化學品統(tǒng)一分類和標簽制度該制度到2008年全面運轉。38目的：確定化學品和混合物中的內在危害，并傳達關于這

16、些危害37健康危險度評定毒理學安全性評價建立安全的決策程序 估計危險的決策程序 管理毒理學的基礎39健康危險度評定毒理學安全性評價建立安全的估計危險的管38第三節(jié) 安全性評價40第三節(jié) 安全性評價39一、安全性和安全性評價安全性：即在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。安全性評價：利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產(chǎn)生有害效應（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。41一、安全性和安全性評價安全性：即在規(guī)定條件下化學物暴露對40二、毒理學安全性評價的基本內容安全性評價42二、毒理學安全性評價的基本內容安全性評價41

17、（一）毒理學試驗前的準備工作 盡可能地收集受試樣品的相關資料,包括樣品的化學性質、理化性質及生產(chǎn)工藝方面的資料。這些是進行毒理學實驗設計的基礎。 安全性評價43（一）毒理學試驗前的準備工作安全性評價42（二）不同階段的毒理學試驗項目 毒理學安全性評價四階段試驗 安全性評價44（二）不同階段的毒理學試驗項目安全性評價43第一階段急性毒性試驗和局部毒性試驗急性毒性試驗是絕大多數(shù)毒理學試驗的基礎，主要是測定LD50、LC50或其近似值，從而為后續(xù)的致畸試驗、亞慢性毒性試驗和某些致突變試驗的劑量設計提供參考依據(jù)。安全性評價45第一階段急性毒性試驗和局部毒性試驗安全性評價44LD5010倍，進行下一階段

18、毒理學試驗。10倍左右，應進行重復試驗，或用另一種方法進行驗證。46LD50動物毒理學研究資料 體外試驗定量結構-反應關系研究資料。危害識別75目前主要采用證據(jù)權重法進行危害識別。危害識別74 危害表征第二階段定義：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性質。目的：尋找受試物品的劑量與機體效應之間的劑量-反應關系，它是危險度評定的第二階段。 危險度評定76 危害表征第二階段定義：定性或定量地描述具有引起有害751. 劑量反應的外推外推危害表征771. 劑量反應的外推外推危害表征76動物試驗資料外推到人的不確定性： （1）動物試驗時采用的動物數(shù)量少； （ 2）人體的毒物代謝方

19、式、解毒方式可能與動物之間存在差別； （ 3）使用的試驗劑量相對較高。危害表征78動物試驗資料外推到人的不確定性：危害表征772.劑量的度量： 動物和人體的毒理學等價劑量是一個有爭議的問題。 一般常規(guī)使用mg/kg作為物種間的度量。 US EPA提出度量單位為mg/kg3/4。危害表征792.劑量的度量：危害表征783. 遺傳毒性和表遺傳毒性致癌物 遺傳毒性致癌作用不存在閾值；表遺傳毒性致癌物能夠用閾值方法進 行管理。危害表征803. 遺傳毒性和表遺傳毒性致癌物危害表征79遺傳毒性致癌作用不存在閾值： 20世紀40年代早期，當時便已認識到癌癥的發(fā)生有可能源于某一種體細胞的突變。理論上，幾個分子

20、、甚至單個分子引起突變，在動物或人體內持續(xù)而最終發(fā)展成為腫瘤。理論上，通過這種機理致癌的物質是沒有安全劑量的。危害表征81遺傳毒性致癌作用不存在閾值：危害表征80表遺傳毒性致癌物： 本身不能誘發(fā)突變，可作用于被其他致癌物或某些物理化學因素啟動的細胞的致癌過程的后期； 可以作用在其他遺傳位點，導致強化細胞增殖和/或在靶位上維持機能亢進或機能不良；危害表征82表遺傳毒性致癌物：危害表征81表遺傳毒性致癌物： 存在劑量大小不同時會產(chǎn)生致癌或不致癌的效果； 理論上可以用閾值法進行規(guī)范，例如“NOAEL不確定系數(shù)”方法；危害表征83表遺傳毒性致癌物：危害表征82有閾值化學物的劑量反應關系評定常用方法：N

21、OAEL 不確定系數(shù)法 （或NOAEL 安全系數(shù)法） 通過實驗研究獲得待評物質的NOAEL或LOAEL值，除以適當?shù)牟淮_定系數(shù)（安全系數(shù)），即得到該物質的安全限值。危害表征閾值又叫臨界值，是指一個效應能夠產(chǎn)生的最低值或最高值。84有閾值化學物的劑量反應關系評定常用方法：NOAEL 83US EPA對非致癌物的危險度提出了 參考劑量（reference dose, RfD ）： 參考濃度（reference concentration, RfC ）：危害表征 RfD和RfC是對某一物質日平均暴露劑量或濃度的估計值，即當人群終生暴露于該水平，預期發(fā)生非致癌或非突變的有害效應的危險度可以忽略。85U

22、S EPA對非致癌物的危險度提出了危害表征 84（1）選擇適宜的臨界效應指標，即在最低暴露劑量下出現(xiàn)的具有統(tǒng)計學意義的有害效應，它是推導參考劑量的依據(jù)。NOAEL 不確定系數(shù)法評定的主要步驟86（1）選擇適宜的臨界效應指標，即在最低暴露劑量下出現(xiàn)的具85（2）從流行病學調查和（或）動物試驗中獲得臨界效應的NOAEL或LOAEL，作為劑量 效應關系外推的起始點。NOAEL 不確定系數(shù)法評定的主要步驟87（2）從流行病學調查和（或）動物試驗中獲得臨界效應的NO86（3）選擇不確定系數(shù)（uncertainty factor，UF）。 UF又稱安全系數(shù)、外推系數(shù)或轉換系數(shù)。 由于人類對多數(shù)化學物的毒性

23、反應比動物敏感，在把動物實驗結果外推至人的過程中，存在許多不確定因素造成的誤差。故在計算參考劑量時，應把動物實驗所獲得的 NOAEL縮小一定倍數(shù)以校正誤差，保證安全，該縮小倍數(shù)即為UF。NOAEL 不確定系數(shù)法評定的主要步驟88（3）選擇不確定系數(shù)（uncertainty facto87 UF可分為:標準化不確定系數(shù)（Ufs）修正系數(shù)(MF )一般情況下，MF為專家根據(jù)綜合分析考慮研究的科學性及尚未能包括的不確定因素而確定的附加UF。UF具有保守性質，可防止低估有害物質對人類健康的危害。動物實驗資料外推至人的不確定系數(shù)起點為100，可根據(jù)效應的性質及其他綜合影響而改變。89 UF可分為:一般情

24、況下，MF為專家根據(jù)綜合分析考慮研究88（4）確定劑量反應關系?？捎孟率接嬎悖?RfD=NOAEL或LOAEL/(UFMF) RfD 參考劑量； UF不確定系數(shù)； MF 修正系數(shù)。NOAEL 不確定系數(shù)法評定的主要步驟90（4）確定劑量反應關系?？捎孟率接嬎悖?RfD=NO89確定RfD時，UF的選擇主要受以下因素的影響：人群中個體敏感性的變異帶來的不確定性，一般取10倍系數(shù)；從實驗動物資料外推到人的不確定性，一般取10倍系數(shù)；從亞慢性毒性試驗資料推導慢性毒性試驗結果的不確定性，最大可取10倍系數(shù)；當以LOAEL代替NOAEL計算RfD時，最大可取10倍系數(shù)；當用于推導的資料庫不完整，用單個研

25、究來解釋整體有害結局存在的不確定性，最大可取10倍系數(shù)。91確定RfD時，UF的選擇主要受以下因素的影響：90 RfD=NOAEL或LOAEL/(UFMF)在此公式中， NOAEL或LOAEL 是關鍵參數(shù)。但它們受試驗組數(shù)、每組動物數(shù)、試驗劑量設計、實驗數(shù)據(jù)的變異程度等因素的影響，準確性不高；且它們僅是劑量反應關系中的一個點值，不能全面反映化學物有害效應的全部特征。以NOAEL或LOAEL計算RfD的不足92 RfD=NOAEL或LOAEL/(UFMF)以NO91為了彌補這些不足，美國EPA提出用基準劑量法代替NOAEL不確定系數(shù)法來推導RfD。基準劑量（benchmark dose, BMD

26、）是根據(jù)環(huán)境物質的某種暴露劑量引發(fā)某種不良即可效應的反應率發(fā)生預期變化而推算出的一種劑量。BMD的95%可信區(qū)間下限被建議為健康危險度評定的起點。計算公式：RfD=BMD/(UFMF)以NOAEL或LOAEL計算RfD的不足93為了彌補這些不足，美國EPA提出用基準劑量法代替NOAE92近年來，對有閾值化學物的劑量反應關系評定發(fā)展了一些新方法：分類回歸法概率危險度分析法化學特異性調節(jié)因子法等有閾值化學物的劑量反應關系評定94近年來，對有閾值化學物的劑量反應關系評定發(fā)展了一些新方93無閾值化學物的劑量反應關系評定：非閾值法 遺傳毒性致癌物無閾值化學物 致突變物這類化學物的致癌變或致突變效應在除零

27、以外的所有劑量均可能發(fā)生，而毒理學試驗研究不能直接確定NOAEL以下劑量范圍反應關系 。危害表征95無閾值化學物的劑量反應關系評定：非閾值法危害表征94傳統(tǒng)致癌物的管理辦法有兩種：（1）禁止商業(yè)化使用該種化學物品；（2）建立一個足夠小的被認為是可以忽略的、對健康影響甚微的或社會能夠接受的風險水平。 危害表征 后一種管理方法的實施導致了致癌物定量的危險度評定。96傳統(tǒng)致癌物的管理辦法有兩種：危害表征 后一種管理方法的95數(shù)學外推模型：推斷當致癌物的劑量相當于人類實際暴露水平時與其致癌效應發(fā)生概率之間的關系。 非閾值法數(shù)學外推模型概率分布模型機制模型97數(shù)學外推模型：推斷當致癌物的劑量相當于人類實

28、際暴露水平時96也是危險度評定的關鍵步驟。目的：確定暴露人群的暴露總量并闡明其暴露特征，為危險度評定提供暴露數(shù)據(jù)或估測值。由于難以獲得完整、確切的人群暴露資料，故暴露評定是危險度評定中最不確定的部分。 暴露評定第三階段危險度評定98也是危險度評定的關鍵步驟。 暴露評定第三階段危險度評97暴露評定是定性和定量評定暴露程度，暴露頻率，暴露持續(xù)時間和內劑量。暴露評定：過去暴露量有否蓄積；現(xiàn)在暴露量直接測量；將來暴露量模型估計。暴露評定99暴露評定是定性和定量評定暴露程度，暴露頻率，暴露持續(xù)時間98暴露評價的基本要素：暴露劑量原因變異不確定性暴露評定100暴露評價的基本要素：暴露評定99暴露評價的內容

29、暴露：包括人群的暴露途徑、暴露的時間和頻率、亞人群（高暴露或高敏感人群）的暴露特征個體暴露水平。101暴露評價的內容暴露：包括100暴露評價的內容劑量：包括體內劑量與暴露途徑、暴露類型及暴露量的關系、人群與重要亞人群的體內劑量分布特點、個體內劑量水平。102暴露評價的內容劑量：包括101暴露評價的內容原因：包括污染物來源、在環(huán)境中存在的形式和總量、在不同介質中的分布、轉運和轉化情況和消長規(guī)律。103暴露評價的內容原因：包括102暴露評價的內容變異：包括個體內、個體間、不同人群之間、不同時間（如不同季節(jié)）之間、不同空間（如不同國家、地區(qū)）之間暴露的差異104暴露評價的內容變異：包括103暴露評價

30、的內容不確定性：包括資料的缺乏或不準確、對暴露特征的不同理解導致的錯誤。105暴露評價的內容不確定性：包括104暴露評價暴露劑量的計算：環(huán)境濃度的檢測；人體攝入量的計算；估算多介質和多途徑的暴露量；亞人群暴露量估計；內劑量和生物有效劑量的計算。106暴露評價暴露劑量的計算：105應正確選擇采樣點及采樣時間，準確測定各種環(huán)境介質中待評物質的濃度；同時檢測其他干擾因子，以進一步確定待評物質與暴露人群健康損害的因果關系。（一）環(huán)境濃度的檢測107應正確選擇采樣點及采樣時間，準確測定各種環(huán)境介質中待評106人體的攝入量的影響因素復雜，對于個體暴露量通常采用氣體個體采樣儀、膳食、飲水調查等方式進行測量。

31、由于在實際暴露期間可能存在暴露濃度不一致、時間存在間隔等問題，因此需要采用公式補充適當?shù)膮?shù)，并作必要的糾正。（二）人體攝入量的計算108人體的攝入量的影響因素復雜，對于個體暴露量通常采用氣體107多介質和多途徑的暴露計算較為復雜，需要將多種介質、各種暴露途徑的攝入都考慮進入，進行綜合計算得到總暴露量。 （三）估算多介質和多途徑的暴露量109多介質和多途徑的暴露計算較為復雜，需要將多種介質、各種108由于在有些情況下，人的年齡、性別等因素會造成暴露量的明顯差異，因此暴露劑量的計算有時還需考慮亞人群的暴露劑量。（四）亞人群暴露量估計110由于在有些情況下，人的年齡、性別等因素會造成暴露量的明10

32、9內劑量和生物有效劑量不僅與暴露環(huán)境中有害物質的濃度、暴露時間有關，還與人體的個體差異、代謝狀態(tài)、解毒功能有關。通常不能直接測量，而通過公式推算。 （五）內劑量和生物有效劑量的計算111內劑量和生物有效劑量不僅與暴露環(huán)境中有害物質的濃度、暴110暴露評價暴露表征：包括對暴露來源、路徑和途徑路徑的完整描述； 對評定人群的完整描述。 112暴露評價暴露表征：包括111（一）危險度表征是危險度評定的最后一步，是對上述危害識別與表征、暴露評價的綜合結果。指在規(guī)定條件下定性或定量地確定某規(guī)定機體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的概率，及其伴隨的不確定性。 危險度表征第四階段危險度評定113（

33、一）危險度表征 危險度表征第四階段危險度評定1121. 有閾值化學毒物的表征R=(EED/RfD) 10-6 R為發(fā)生某種健康危害的終生危險度； EED為人群總接觸量估計值； RfD為參考劑量； 10-6為與RfD對應的可接受危險度水平。 危險度表征1141. 有閾值化學毒物的表征危險度表征1132. 無閾值化學毒物的表征 數(shù)學外推模型 一次命中模型 多階段模型 Logistic模型 Weibull模型 多次命中模型 概率單位模型危險度表征主要指致癌物1152. 無閾值化學毒物的表征危險度表征主要指致癌物114（二）不確定性和變異性 用一個數(shù)值范圍來判定暴露與有害健康作用之間關系的模型結構的不確定性，此種范圍來源于數(shù)據(jù)的變異性和不確定性。危險度表征116（二）不確定性和變