抗病毒藥物的應(yīng)用與兒童病毒感染性疾病

1、抗病毒藥物的應(yīng)用與兒童病毒感染性疾病【關(guān)鍵詞】抗病毒藥物兒童病毒感染性疾病感染性疾病仍是兒童的常見(jiàn)病和多發(fā)病，病毒是兒童感染最常見(jiàn)的病原，既往認(rèn)為抗病毒藥物不同于抗生素能有效地抑制細(xì)菌復(fù)制那樣抑制病毒，病毒一旦侵入宿主細(xì)胞并在其中復(fù)制，對(duì)正常細(xì)胞的損傷將不可防止。以往的抗病毒藥物效果差且副作用大，故在兒童病毒性感染疾病中應(yīng)用少。隨著近年來(lái)對(duì)病毒特性研究的深化以及病毒的特異性酶確實(shí)認(rèn)，抗病毒藥物的研制和應(yīng)用有了較大的開(kāi)展，這些藥物主要是通過(guò)干擾病毒的附著或干擾病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞、干擾病毒的脫殼而抑制病毒的復(fù)制。目前有較多的抗病毒藥物用于兒科臨床。1.1抗單純皰疹病毒HSV感染藥物水痘是兒童常見(jiàn)傳染

2、玻雖然有數(shù)個(gè)研究顯示在安康兒童中，在水痘發(fā)病后24h內(nèi)口服AV，可縮短及減輕發(fā)熱時(shí)間等全身病癥、減少皮疹數(shù)、縮短出疹時(shí)間，但不能減少并發(fā)癥的發(fā)生，所以水痘患兒使用AV仍有爭(zhēng)議。美國(guó)AAP建議無(wú)并發(fā)癥的水痘患兒，可以選用口服AV。對(duì)于承受糖皮質(zhì)激素治療的兒童、免疫低下的兒童、母親在分娩前后7d內(nèi)患水痘的新生兒，均應(yīng)使用AV。在成人帶狀皰疹的研究顯示，出疹3d內(nèi)使用AV，可減少皮疹、減輕疼痛及縮短病程。該病在兒童少見(jiàn)，不主張使用抗病毒藥物。但對(duì)于有可能出現(xiàn)眼部皰疹的三叉神經(jīng)帶狀皰疹、免疫低下帶狀皰疹的患者，應(yīng)使用AV。其它抗VZV藥物西多福韋、泛西洛維、膦甲酸尚未批準(zhǔn)用于兒童。1.3抗巨細(xì)胞病毒V

3、感染更昔洛韋是抗V的首選藥物，在體內(nèi)的活性物質(zhì)為其三磷酸鹽，作為鳥(niǎo)嘌呤衍生物能通過(guò)以下機(jī)制抑制病毒：1競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶；2摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA內(nèi)而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止等。該藥對(duì)病毒DNA聚合酶作用較對(duì)宿主聚合酶強(qiáng)。V在人群中感染率較高，在開(kāi)展中國(guó)家年長(zhǎng)兒及成人中，血清抗體顯示90%100%有既往V感染，在興隆國(guó)家為50%。在安康人群，V感染多無(wú)病癥，少數(shù)可表現(xiàn)為流感樣表現(xiàn)、傳染性單核細(xì)胞增多綜合癥等，極少數(shù)病人特別是免疫低下或免疫不成熟者可引起嚴(yán)重感染如視網(wǎng)膜炎、肝炎和肺炎等。嬰兒可經(jīng)垂直傳播而獲得先天性感染，先天性感染中10%15%有病癥，其中10%死亡，成活者多有嚴(yán)重

4、的智力、運(yùn)動(dòng)和知覺(jué)障礙，最常見(jiàn)為感覺(jué)神經(jīng)性耳聾和智力遲延發(fā)育。應(yīng)用更昔洛韋治療有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的研究較多，顯示該藥治療可改善聽(tīng)力，生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)也有所改善。對(duì)于HIV/AIDS合并V感染患兒尤其是視網(wǎng)膜炎者、器官移植合并V感染者，應(yīng)使用更昔洛韋治療。在成人使用的抗V藥物還有纈更昔洛韋、西多福韋、膦甲酸等。更昔洛韋最常見(jiàn)的副作用是骨髓抑制，40%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，15%出現(xiàn)血小板減少，2%出現(xiàn)貧血。在長(zhǎng)期使用更昔洛韋的兒童中可能出現(xiàn)耐藥性。2.1抗人呼吸道合胞病毒(RSV)藥物RSV是引起3歲以下兒童下呼吸道感染最常見(jiàn)的病原體，每年致100萬(wàn)以上的兒童住院治療，在早產(chǎn)兒、先天性心臟病等高危兒童中病

5、死率較高。病毒唑，三氮唑核苷為核苷類(lèi)似物，具有廣譜抗病毒作用，對(duì)RNA病毒、DNA病毒均有作用，但對(duì)RNA病毒的作用遠(yuǎn)高于DNA病毒。其治療RSV臨床療效有爭(zhēng)議，hrane分析顯示利巴韋林可縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，減少RSV感染后喘息發(fā)作的次數(shù)。美國(guó)已批準(zhǔn)該藥?kù)F化制劑治療兒童呼吸道合胞病毒感染。靜脈用RSV免疫球蛋白R(shí)SVIG為從人血漿中提取的RSV多克隆抗體。在流行期間，每月肌肉注射1次，共35次，可減少41%易感者住院，而對(duì)嚴(yán)重RSV感染的治療效果不明顯。Palivizuab為RSVF蛋白的人源化單克隆抗體，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，能減少55%易感者住院，可顯著減少35周胎齡以?xún)?nèi)出生的早產(chǎn)兒

6、6月齡以?xún)?nèi)的住院率，減少24月齡以?xún)?nèi)有慢性肺部疾病的嬰幼兒以及24月齡以?xún)?nèi)有血液動(dòng)力學(xué)上顯著障礙的心臟病患兒的住院率。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)感染病委員會(huì)和胚胎及新生兒委員會(huì)已建議Palivizuab用于高危嬰兒和兒童RSV感染的預(yù)防。tavizuab為第二代人源化單克隆抗體，與病毒F蛋白的親和力更強(qiáng)，現(xiàn)正在三期臨床試驗(yàn)階段。金剛烷胺aantadine為1966年FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗流感藥物，金剛乙胺riantadine為1993年批準(zhǔn)使用。它們?yōu)椴《?蛋白抑制劑，其機(jī)制是與流感病毒的包膜2蛋白離子通道結(jié)合，使病毒內(nèi)不能到達(dá)脫衣殼所需的酸性環(huán)境，從而使病毒不能被釋放到宿主細(xì)胞內(nèi)。金剛乙胺抗甲型流感病毒活性

7、比金剛烷胺強(qiáng)410倍，對(duì)甲型流感病毒有效，而對(duì)乙型流感病毒無(wú)效，因乙型流感病毒無(wú)2膜蛋白。該類(lèi)藥已用于1歲以上兒童甲型流行性感冒的預(yù)防和治療，可縮短發(fā)熱時(shí)間、縮短病程約1d、減少并發(fā)癥的發(fā)生、縮短排毒時(shí)間。在發(fā)病后48h內(nèi)開(kāi)場(chǎng)使用效果較好。副作用主要為與劑量相關(guān)的胃腸道反響惡心、嘔吐、消化不良和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥焦慮、抑郁、失眠、注意力不集中等。該兩種藥物的胃腸道病癥相似，均較輕；金剛乙胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥2%較金剛烷胺10%低，病癥在停藥后消失。金剛烷胺由腎臟分泌排泄，故腎臟功能異常者應(yīng)減量使用，金剛乙胺由肝臟代謝、腎臟排泄，故肝功能異?；蚰I臟功能不全者均應(yīng)減量。在使用金剛烷胺和金剛乙胺的患者中

8、，有1/3患者產(chǎn)生耐藥，耐藥株可在家庭及社區(qū)內(nèi)傳播，導(dǎo)致預(yù)防和治療失敗。耐藥與病毒2基因發(fā)生變異有關(guān)。在美國(guó)20222022年的流感流行期，耐金剛烷胺的耐藥株廣泛流行，美國(guó)D已建議防止使用該藥。包括奧塞米韋seltaivir和扎那米韋Zanaivir。流感病毒血凝素與含糖蛋白的唾液酸結(jié)合，繼之進(jìn)入宿主細(xì)胞，合成病毒蛋白及核酸，在宿主細(xì)胞外表裝配成新的病毒顆粒，神經(jīng)氨酸酶NA能裂解病毒結(jié)合物末端的神經(jīng)氨酸殘基，使病毒從宿主細(xì)胞膜釋放并感染其它細(xì)胞。神經(jīng)氨酸酶是流感病毒外表的糖蛋白，很少受病毒抗原變異的影響，屬高度保守的活化區(qū)。奧塞米韋和扎那米韋為該酶抑制劑，能阻止病毒從感染細(xì)胞的釋放，這些病毒與

9、呼吸道粘液中的糖蛋白結(jié)合而聚集死亡。對(duì)甲型、乙型流感均有效。奧塞米韋和扎那米韋均可用于流感的治療和預(yù)防。二者治療流感患兒，分別可縮短病程11.5d、12.5d，發(fā)病后24h內(nèi)使用較2448h使用效果更明顯，30h內(nèi)使用較撫慰組病癥緩解早3d；易感者暴露后保護(hù)率分別為68%和72%。奧塞米韋口服的生物利用度高達(dá)75%，在肝臟酯化為有生物活性的奧塞米韋羧化物，由腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌而排泄，所以腎臟功能異常者應(yīng)減量使用。副作用為細(xì)微胃腸道反響惡心、嘔吐，多發(fā)生在治療開(kāi)場(chǎng)的兩天內(nèi)，神經(jīng)系統(tǒng)副作用不確切。扎那米韋口服生物利用度低，臨床上使用霧化制劑，10%的藥物吸收入血并以原形從腎臟排出，副作用極少，

10、但在本身有氣道根底疾病者可能引起氣管痙攣和肺功能降低。腎臟功能異常者無(wú)需減量。目前兒童中有耐奧塞米韋流感株的報(bào)道，在美國(guó)為5%，而在日本為18%。尚無(wú)耐扎那米韋病毒株的報(bào)道。3.1干擾素干擾素副作用有流感樣反響發(fā)熱、寒顫、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、胃腸道反響等，在治療的第1周較明顯，隨著治療的繼續(xù)反響消失，很少因以上反響而停藥。少數(shù)還可引起情緒障礙和骨髓抑制，嚴(yán)重者可導(dǎo)致停藥。3.2核苷及核苷酸類(lèi)藥物利巴韋林3.3核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定自1981年首次報(bào)道以來(lái)，HIV/AIDS在世界范圍內(nèi)流行，目前已造成超過(guò)3000萬(wàn)人感染，其中230萬(wàn)為15歲以下兒童，僅2022年就有54萬(wàn)兒童感染HIV。母

11、嬰傳播是兒童感染艾滋病的主要途徑，嬰兒和兒童HIV感染約90是通過(guò)母嬰傳播垂直傳播及母乳喂養(yǎng)而獲得，在生后1年內(nèi)有35%死亡，2年內(nèi)有53%的兒童死亡，很少有兒童存活到成人期。自從1987年第一個(gè)批準(zhǔn)使用的抗HIV藥物AZT使用以來(lái)，已有多種類(lèi)型藥物使用于臨床并獲得良好效果，在使用高活性抗逆轉(zhuǎn)錄酶療法HAART治療的兒童中，死亡率降低5倍，90%以上的兒童可存活到成人期?，F(xiàn)根據(jù)抗病毒機(jī)制的不同，將抗HIV藥物分為5類(lèi)。到2021年7月為止，有25種抗HIV藥物批準(zhǔn)使用，在兒童中使用的有16種其中15種有兒童配方劑型。采用至少3個(gè)藥物結(jié)合的HAART，即2個(gè)NRTI+1個(gè)NNRTI或1個(gè)PI。4.1核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTI4.2非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NNRTINNRTI進(jìn)入細(xì)胞后不需活化，可直接抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，作用于病毒復(fù)制的早期階段。已用于臨床使用的NNRTI有依法韋侖、奈韋拉平和地拉夫定，前2種已用于兒童。4.3蛋白酶抑制劑PI4.4交融抑制劑HIV的外殼蛋白gp120與宿主細(xì)胞受體D4分子結(jié)合后，再與細(xì)胞輔助受體R5作用，HIV外殼蛋白gp41暴露并發(fā)生變構(gòu)而形成發(fā)夾狀構(gòu)造，為病毒與宿主細(xì)胞交融奠定根底，使交融肽穿透靶