兒童感染及相關(guān)疾病的診斷講演示文稿

1、兒童感染及相關(guān)疾病的診斷講演示文稿第一頁，共五十九頁。優(yōu)選兒童感染及相關(guān)疾病的診斷講第二頁，共五十九頁。Burkitts lymphoma in KenyaEpstein-Barr virus (EBV)1964, discovered from Burkitts lymphoma tissue by Epstein, Achong, and Barr1968, the etiologic agent for infectious mononucleosis1970, nasopharyngeal carcinoma1980, non-Hodgkins lymphoma第三頁，共五十九頁。EB

2、V雙鏈DNA病毒，皰疹病毒科，亞科，基因組Genome: 172282 bp，有環(huán)狀和線性兩種形式人群感染率高，我國35歲兒童95%已血清轉(zhuǎn)化EBV原發(fā)感染在嬰幼兒及學(xué)齡前兒童主要為亞臨床感染，在青少年和成人致IM（國外）EBV與許多疾病相關(guān)第四頁，共五十九頁。Circular form of the EBV genome (latent infection)Linear form of the EBV genome (lytic infection)第五頁，共五十九頁。EBV 相關(guān)疾病傳染性單核細(xì)胞增多癥（Infectious mononucleosis，IM）慢性活動(dòng)性EB病毒感染（Chr

3、onic active EBV infection，CAEBV）EB病毒相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征（EBV-associated hemophagocytic syndrome, EBVAHS)第六頁，共五十九頁。EBV相關(guān)疾病伴性淋巴增殖綜合征（X-linked lymphoproliferative syndrom）鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma）Burkitts 淋巴瘤（Burkitts lymphoma）何奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma）第七頁，共五十九頁。BCD21gp350MHC-IIEBVAsymptomatic infectionSympto

4、matic infection（IM)Primary EBV InfectionLatent infectionEBV-related other diseases 第八頁，共五十九頁。SalivaOropharynxLymphoid tissue and peripheral bloodResting B cellEpitheliumLytic EBV-infected B cellEBV-infected B-cell blastReactivated EBV-infected B-cellLytic EBV-infected B cellEBVEBVLatently infected,

5、resting memory B cellsCytotoxic T cell Cytotoxic T cell Natural killer cell LMP-1LMP-1LMP-2LMP-2LMP-2LMP-2Primary infectionPersistent infectionEBNAsEBNAsEBNA-1Cohen, JI N Engl J Med 343:481-492, 2004Model of EBV infection in humans第九頁，共五十九頁。傳染性單核細(xì)胞增多癥（Infectious mononucleosis，IM）第十頁，共五十九頁。IMIM嗜異白細(xì)胞陽

6、性：EBV 嗜異白細(xì)胞陰性：EBV CMV Rub HHV6 Adv第十一頁，共五十九頁。EBV-IM的臨床表現(xiàn)發(fā)熱： 約1周，嚴(yán)重者2周或更久，幼兒可不明顯淋巴結(jié)腫大：任何淋巴結(jié)，頸部最易受累咽炎：50有滲出物，25上腭有瘀點(diǎn)脾腫大：病程23周，50出現(xiàn)肝炎：腫大1015，而GPT升高80皮疹：紅斑、斑丘疹或麻疹樣疹，50可有眼瞼浮腫第十二頁，共五十九頁。EBV-IM的臨床表現(xiàn)其它：1.間質(zhì)性肺炎2.CNS: 腦炎、格林巴利綜合征等3.心肌炎4.血液系統(tǒng)：溶血性貧血、再障、粒細(xì)胞減少5.腎炎6.關(guān)節(jié)炎7.胰腺炎第十三頁，共五十九頁。IM的診斷IM的擬診：臨床表現(xiàn)（發(fā)熱+滲出性咽峽炎+淋巴結(jié)腫

7、大、脾腫大） +異型淋巴細(xì)胞升高（10）第十四頁，共五十九頁。EBV-IM的診斷嗜異白細(xì)胞凝集抗體特異性EBV抗原的抗體檢測(cè):衣殼抗原（CA）IgM熒光定量PCR檢測(cè)外周血中EBV-DNA第十五頁，共五十九頁。嗜異白細(xì)胞抗體IgM抗體IM病人的血清在經(jīng)吸收幾內(nèi)亞豬腎抗原后引起山羊紅細(xì)胞的凝集第12周出現(xiàn)，持續(xù)約6個(gè)月；小于5歲者，很可能陰性第十六頁，共五十九頁。外周血中EBV-DNA檢測(cè)普通PCR熒光定量PCR：熒光定量PCR檢測(cè) EBV-DNA（血清、血漿、全血、外周血單核細(xì)胞），急性期（病程10天內(nèi)）敏感性和特異性100第十七頁，共五十九頁。衣殼抗原（CA）IgM一般情況下：一周左右升高，

8、持續(xù)存在48周，類風(fēng)濕因子和IgG抗體可致結(jié)果假陽性臨床要注意以下情況：1、有的病人抗EB病毒CA-IgM產(chǎn)生延遲2、少部分病人感染EBV后，CA-IgM持續(xù)陰性3、也有的病人CA-IgM持續(xù)幾個(gè)月陽性第十八頁，共五十九頁?？贵w親合力檢測(cè)機(jī)體在受到病原體入侵時(shí)首先產(chǎn)生低親合力抗體，隨感染的繼續(xù)和進(jìn)展，抗體親合力升高。因此，低親合力抗體的檢出提示原發(fā)性急性感染。原發(fā)EBV感染，100的病人在第一個(gè)月內(nèi)可檢測(cè)到抗EB病毒CA-IgG低親合力抗體第十九頁，共五十九頁。原發(fā)性EBV感染后的免疫抗體反應(yīng)IM第二十頁，共五十九頁。EBV抗體四項(xiàng)VCA-IgGVCA-IgMEA-IgGNA-IgGVCA-I

9、gG親合力第二十一頁，共五十九頁。EBNA-IgG陰性VCA-IgG陽性VCA-IgG陰性未感染VCA-IgM陽性原發(fā)感染VCA-IgM陰性EAIgG強(qiáng)陽性原發(fā)感染（ VCA-IgG 低親合力）、感染后復(fù)發(fā)、或感染晚期抗EBNA抗體降低（ VCA-IgG 高親合力）EAIgG陰性感染后復(fù)發(fā)或感染晚期抗EBNA抗體降低（ VCA-IgG 高親合力）第二十二頁，共五十九頁。EBNA-IgG陽性僅VCA-IgG陽性晚期感染VCA-IgG陽性和EA-IgG強(qiáng)陽性或VCA-IgA強(qiáng)陽性或VCA-IgM陽性感染后復(fù)發(fā)第二十三頁，共五十九頁。Cervical lymphadenopathy第二十四頁，共五十

10、九頁。Cervical lymphadenopathy第二十五頁，共五十九頁。Hepatosplenomegaly第二十六頁，共五十九頁。Eyelid edema第二十七頁，共五十九頁。Palatal petechiae第二十八頁，共五十九頁。Atypical lymphocytes第二十九頁，共五十九頁。慢性活動(dòng)性EBV感染第三十頁，共五十九頁。 CAEBV is characterized by severe, chronic or recurrent infectious mononucleosis-like symptoms after a primary EBV infection,

11、 and has a high morbidity and mortality from hepatic failure, lymphoma, sepsis, or hemophagocytic syndrome.1. Unusual pattern of anti-EBV antibodies (high levels of IgG anti-VCA and EA, absence of anti-EBNA) High EBV viral load in peripheral bloodClonal expansion of EBV-infected T cells and NK cells

12、第三十一頁，共五十九頁。Historical milestones of CAEBV1948, Issacs: prolonged fever, malaise, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly1975, Horwitz et al:such clinical manifestations with mildly or moderately high or positive IgG against VCA and EA1982, Tobi et al: similar atypical illness associated with serologica

13、l evidence of persistent EBV infection第三十二頁，共五十九頁。Historical milestones of CAEBV1984, Dubois et al: criteria for such cases termed chronic mononucleosis syndrome:(1) disabling fatigue and malaise;(2) low-grade afternoon fever;(3) variable other nonspecific symptoms: myalgias, sore throat, depression

14、,lasting 6 months or longer, with EBV serologies of (1)VCA-IgG160, (2)EA-IgG 5, (3) postive anti-EBNA, (4)absent VCA-IgM, (5) absent Paul-Bunnell heterophil antibody.第三十三頁，共五十九頁。發(fā)病機(jī)制EBV感染的T細(xì)胞或NK細(xì)胞克隆性增殖存在的問題：1.如何感染T細(xì)胞或NK細(xì)胞2.如何引起臨床癥狀第三十四頁，共五十九頁。EBV-infected cells in Japanese patients with CAEBV第三十五頁，共

15、五十九頁。臨床表現(xiàn)發(fā)熱：間斷性發(fā)熱淋巴結(jié)腫大肝脾腫大間質(zhì)性肺炎貧血肝炎眼葡萄膜炎第三十六頁，共五十九頁。第三十七頁，共五十九頁。第三十八頁，共五十九頁。Diagnostic criteria of CAEBVI. Severe illness of greater than 6 months duration that:1. Began as primary EBV infection OR2. Is associated with grossly abnormal EBV antibody titers(IgG to VCA1:5,120; antibody to EA1:640; or a

16、ntibodyto EBNA1:2), AND(Straus S.E.)第三十九頁，共五十九頁。II. Histological evidence of major organ involvement, such as:1. Interstitial pneumonia2. Hypoplasia of some bone marrow elements3. Uveitis4. Lymphadenitis5. Persistent hepatitis6. Splenomegaly, ANDIII. Detection of increased quantities of EBV in affec

17、ted tissues by1. Anticomplementary immunofluorescence for EBNA, or2. Nucleic acid hybridization Reproduced from Straus S.E. (1988, J. Infect. Dis. 157:405_/412) 第四十頁，共五十九頁。CAEBVCEBV: persistent IM-like illness with relatively good prognosisSCEBV: rather severe manifestation with generally poor progn

18、osis第四十一頁，共五十九頁。Diagnostic criteria of a case definition for SCAEBV CategoryCriteriaClinicalHematologicVirologicalOtherIntermittent fever, lymphadenopathy, and hepatosplenomegalyAnemia, thrombocytopenia, lymphocytopenia or lymphocytosis, neutropenia, and polyclonal gammopathyElevated antibody titers

19、 and positivity for antibodies to EBV-related antigens (VCA IgG5,120; VCA IgA, positive; EA D IgG640; EA D IgA, positive; and EA D and EA R IgG640) and/or detection of EBV genomes in affected tissuesChronic illness which cannot be explained by other known disease processesbReproduced from Okano M.,

20、et al. (1991, Clin. Microbiol. Rev. 4:129_/135) (Okano M)第四十二頁，共五十九頁。Revise of Criteria of CAEBV2001,Kimura et al. extremely high antibody titers against EBV-replicative antigens are not absolutely necessary, but demonstrated significantly increased circulating EBV-DNARevised virological criteria: e

21、ither or both extrmely against EBV-repicative antigens and/or increased genome copies in tissues.第四十三頁，共五十九頁。伴性淋巴增殖綜合征（X-linked lymphoproliferative syndrom）第四十四頁，共五十九頁。歷史1975年，Purtilo等發(fā)現(xiàn)一個(gè)家系中，18個(gè)男性有6個(gè)人出現(xiàn)良性或惡性淋巴細(xì)胞增生和組織細(xì)胞增加等征候，取名Duncan病1998年，缺陷基因被確定： SH2D1A/DHSP or SAP (SLAM-associated protein）第四十五頁，共

22、五十九頁。Called “Duncans disease”after the family name第四十六頁，共五十九頁。SH2D1A編碼含128個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)- SAP (signaling lymphocytic activation molecule SLAM-associated protein), 表達(dá)于活化的T和NK細(xì)胞表面，通過與SLAM及其他免疫球蛋白超家族如2B4等結(jié)合，參與信號(hào)傳遞，調(diào)節(jié)CTL的功能，如產(chǎn)生IFN-gamma 的能力第四十七頁，共五十九頁。第四十八頁，共五十九頁。臨床表現(xiàn)家族史，僅見男性發(fā)病年齡從6個(gè)月22歲（原發(fā)性EBV感染后）IM樣癥狀：發(fā)熱、咽峽炎

23、、淋巴結(jié)和肝脾腫大、異型淋巴細(xì)胞增加免疫球蛋白異常：無球蛋白血癥、多克隆性高球蛋白血癥高IgM的免疫不全癥患者血清中EBV抗體陰性第四十九頁，共五十九頁。臨床分型A型：屬于急性致死性IM,多發(fā)病4周后死亡，占55B型：同時(shí)有急性致死性IM和惡性淋巴瘤，占15C型：EBV感染后免疫機(jī)能不全、低球蛋白血癥、骨髓增生低下、EBV抗體能力產(chǎn)生低下，占15D型：無明顯EBV感染表現(xiàn)而發(fā)生的惡性淋巴瘤，占15第五十頁，共五十九頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)（Hamilton）6個(gè)月至22歲男性有2個(gè)以上下述表現(xiàn)型 1. 增殖性改變 （1）有致死性或慢性IM （2）有B免疫母細(xì)胞性淋巴肉瘤 （3）有非何杰金氏淋巴瘤 （4）I

24、M繼發(fā)高IgM免疫不全癥 2. 非增生性改變 （1）粒細(xì)胞缺乏癥或再生障礙性貧血 （2）球蛋白異常：獲得性無或低球蛋白血癥 3. 先天異常 （1）心血管系 （2）中樞神經(jīng)系第五十一頁，共五十九頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)在母系直系親屬中有2人以上具備上述表現(xiàn)型者，可診斷本征本征男性的B淋巴細(xì)胞體外感染EBV后，能自發(fā)的發(fā)育增殖；患者的唾液可使臍帶血中的淋巴細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變；患者血清中缺乏EBV抗體第五十二頁，共五十九頁。鑒別診斷CAEBV: chronic active EBV infectionGLPD: granular lymphoproliferative disorderALPS: autoimmune lymphoproliferative syndrome第五十三頁，共五十九頁。CAEBVGLPDXLPALPSHeredity?X-linkedAD(AR)SexM & FM & FMM & FGene localization?Xq2510q23Responsible gene?SH2D1A/SAPFas/FasL/caspase 10Clinical manifestationLPDLPDFIM/LPD/AGLLPDVAHS+Lymphadenopathy+/malig benign+/malig benign+/malig+/ benign