胸腺神經內分泌腫瘤病理分型鑒別診斷

1、WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療第1頁 胸腺神經內分泌腫瘤較為罕見，WHO對胸腺神經內分泌腫瘤進行了新分類，并提出了診療標準，對臨床病理診療含有主要指導意義。一、定義 胸腺神經內分泌腫瘤是主要或完全由神經內分泌細胞組成上皮性腫瘤。要與副神經節(jié)瘤相判別。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療第2頁WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療二、病理分型 按照最新WHO分類標準，胸腺神經內分泌腫瘤由原來3大類改為2大類4個類型。即將經典類癌和不經典類癌歸納為高分化神經內分泌癌，而將小細胞癌和大細胞神經內分泌癌劃分為低分化神經內分泌癌第3頁第4頁高分化神經內分泌癌1經典類癌腫瘤經典類癌，

2、瘤細胞核分裂象和壞死少見，核分裂象2個/2mm2或10HPF，瘤細胞常呈帶狀、花邊狀、腺管狀、實性巢狀和菊形團樣排列。2不經典類癌不經典類癌其含有經典類癌結構特征，不過它含有很多核分裂象（2-10個/2mm2或10HPF）和（或）壞死（包含粉刺樣壞死）。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療第5頁低分化神經內分泌癌1小細胞癌（SCC）小細胞癌（SCC）為一個高級別、由小細胞組成、胞質極少、界限不清，細胞形態(tài)與肺小細胞癌不可區(qū)分。2大細胞神經內分泌癌（LCNEC）大細胞神經內分泌癌（LCNEC）為一個高級別、由顯示神經內泌特點大細胞組成胸腺腫瘤。在電鏡下可見神經內分泌顆粒，免疫組化染色顯示神

3、經內分泌標識陽性。按照身體其它部位神經內分泌癌診療標準，胸腺經典和不經典類癌為分化好胸腺神經內分泌癌。胸腺類癌多數為不經典類癌。以往文件報道胸腺類癌比支氣管類癌患者預后差。而近年來研究結果則表明胸腺不經典類癌比肺類癌預后好，其5年和存活率分別為84%和75%，而肺不經典類癌為56%和35%。胸腺SCC和LCNEC為胸腺分化差內分泌癌。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療第6頁三、流行病學胸腺神經內分泌癌較為少見，占胸腺上皮性腫瘤2%-5%，絕大多數為不經典類癌。伴有多發(fā)性神經內分泌腫瘤-1（MEN-1）胸腺神經內分泌癌均為類癌，多發(fā)生于男性，發(fā)病年紀31-36歲，平均44歲。國內文件，內

4、共報道93例胸腺神經內分泌腫瘤，患者年紀4-71歲，平均45.3歲，男女百分比為3.9：1。不經典類癌主要發(fā)生于成人，發(fā)病年紀18-82歲，男性平均年紀48歲，女性平均年紀55歲；偶可見于兒童，發(fā)病年紀8-12歲；以男性患者多見，男女之比為2：1-7：1。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療第7頁四、病因學約25%胸腺類癌患者含有MEN-1（多發(fā)性內分泌腺瘤致病因子1)陽性家族史，相反，在MEN-1患者中8%有胸腺類癌。因為胸腺內分泌癌患者集中發(fā)生在少數幾個MEN-1家庭中，其可表現為各種類型突變，不伴有11q13（MEN-1）位點雜合子缺失（LOH），其提醒可能基因突變及MEN-1異常

5、（可能累及染色體lp腫瘤抑制基因）造成了胸腺類癌發(fā)生。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療第8頁五、臨床特點1胸腺神經內分泌癌發(fā)生于前縱隔，有個案報道其可發(fā)生于在甲狀腺旁異位胸腺。大部分分化差胸腺神經內分泌癌和約50%分化好神經內分泌癌能夠有局部癥狀，如胸痛、咳嗽、呼吸困難或上腔靜脈綜合征等。2患者發(fā)生類癌綜合癥者非常少見（8cm，其與轉移性黏液癌，如胃腸道和乳腺轉移而來黏液癌形態(tài)相同。腫瘤間質內黏液為退行性改變，而不是由瘤細胞所分泌。腫瘤內可有灶性經典類癌成份。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療6.血管瘤樣類癌此型腫瘤因為含有大充滿血液囊腔在大致檢驗時和在顯微鏡下都與血管瘤形態(tài)

6、相同。但在顯微鏡下仔細觀察可見在裂隙邊緣襯覆是多邊形類癌細胞而不是內皮細胞。7.類癌伴肉瘤樣變類癌伴肉瘤樣改變區(qū)域非常罕見，其生物學行為呈高度侵襲性。其肉瘤樣成份可向纖維肉瘤、肌源性及骨和軟骨分化。其被認為是由共同前體細胞向異向分化或去分化結果，而不是兩種克隆無關腫瘤相互碰撞。8.復合性腫瘤中類癌成份類癌可與胸腺小細胞癌、胸腺瘤或胸腺癌，尤其是鱗狀細胞癌、腺鱗癌及未分化癌混合存在。有例報道類癌（包含例杯狀細胞類癌）為胸腺成熟性囊性畸胎瘤中成份。其中例為女性，年紀為43-63歲，將腫瘤完全切除后患者預后良好，不過隨訪時間較短。第14頁八、低分化神經內分泌癌1LCNEC胸腺LCNEC為非小細胞神經

7、內分泌癌，其核分裂象10個/10HPF。腫瘤內常有廣泛壞死。其與不經典類癌基本區(qū)分在于含有很多核分裂象。另外，腫瘤細胞體積大，含有顯著異型性巨細胞比不經典性類癌更常見。與不經典類癌相比，LCNEC神經內分泌結構特征如成巢狀、篩狀結構、梁狀結構、菊心團能夠出現，但分化較差（圖3）。2SCNEC小細胞神經內分泌癌（SCNEC）與類癌和LCNEC相反，SCNEC細胞較小，細胞質非常稀少。瘤細胞核分裂象比其它神經內分泌癌要多。細胞核呈圓形、卵圓形及梭形，染色質呈細顆粒狀，核仁不顯著（圖4）。腫瘤內凋亡小體很多。最近國內報道93例胸腺神經內分泌腫瘤中有經典類癌87例，不經典類癌4例，SCNEC和LCNE

8、C各1例。其結果與WHO分類中指出胸腺神經內分泌腫瘤絕大多數為不經典類癌結果相差較遠。我們認為對神經內分泌腫瘤診療標準亟待深入提升認識。因為準確判斷胸腺神經內分泌腫瘤類型，對于預測患者預后含有主要意義。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療圖4圖3第15頁九、免疫組化1胸腺神經內分泌腫瘤表示神經內分泌標識chromogranin（圖5）、synaptophysin（圖6）、NSE/NCAM/CD56陽性。大部分類癌和LCNEC50%以上瘤細胞最少表示2種以上神經內分泌標識。胸腺神經內分泌腫瘤實際上總與廣譜CK（AE1/AE3、CAM5.2）起免疫反應，其常呈點狀陽性。與Merkel相反，小

9、細胞神經內分泌型不表示CK20。2在大多數胸腺神經內分泌癌中，瘤細胞或多或少（有時極少）對激素有表示。瘤細胞常表示ACTH、HCG（表示亞單位多于表示亞單位）、生長抑素、-內啡肽、縮膽囊素、神經降壓素、降鈣素，但極少表示血清素、胃泌素及甲狀旁腺素。瘤細胞常表示各種激素，用免疫組化方法檢測到激素與臨床癥狀之間無顯著關系。大多數胸腺類癌和LCNEC不表示TTF-18。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療圖5圖6第16頁第17頁十、遺傳學和基因易感性在一組與MEN-1伴發(fā)神經內分泌癌中2/7例顯示1p區(qū)域有缺失，LOH在MEN-1位點11q13一直缺失。所以在腫瘤抑制基因上1p伴腫瘤MEN-1

10、突變被認為在胸腺神經內分泌腫瘤發(fā)生過程中起作用。DNA細胞影像儀檢測顯示在12例腫瘤中有1例為非整倍體。該例腫瘤呈廣泛轉移。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療第18頁十一、判別診療1轉移性神經內分泌癌在形態(tài)學上胸腺LCNEC與肺LCNEC無法區(qū)分，必須借助一些免疫標識來區(qū)分二者。TTF-1可能有利于判別肺及胸腺類癌和LCNEC。大部分胸腺類癌和神經內分泌癌不表示TTF-1，而50%-75%肺神經內分泌癌表示TTF-1。2伴有神經內分泌細胞胸腺癌經典伴有神經內分泌細胞胸腺癌必須與胸腺神經內分泌癌相判別。在胸腺神經內分泌癌中大于50%瘤細胞表示神經內分泌細胞標識，呈彌漫陽性，而在胸腺癌中僅

11、有散在細胞表示神經內分泌標識。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療第19頁十一、判別診療WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診療3胸腺梭形細胞腫瘤胸腺梭形細胞腫瘤，如A型胸腺瘤及滑膜肉瘤與胸腺梭形細胞類癌相同，不過A型胸腺瘤和滑膜肉瘤神經內分泌標識陰性，細胞核染色質不呈細顆粒狀。神經鞘瘤能夠NCAM/CD56陽性，不過其不表示細胞角蛋白和神經內分泌標識，如chromogranin、synaptophysin可資判別。4副神經節(jié)瘤其腫瘤副神經節(jié)瘤其腫瘤內富含血管，并有色素從容，有時患者有柯興綜合征，瘤細胞神經內分泌標識強陽性與類癌非常相同。其與類癌判別診療關鍵點為：類癌瘤細胞呈梁狀分布，瘤細胞表示細胞角蛋白。對于在形態(tài)學上難以判別神經內分泌腫瘤做電鏡檢驗常很有幫助。第20頁十二、預后及與預后相關原因胸腺神經內分泌腫瘤患者預后與腫瘤類型、臨床分期及有沒有局部復發(fā)和轉移等含有主要關系。不經典類癌明確為侵襲性，腫瘤常累及鄰近器官（40%-50%）、胸膜或心包腔（10%）。30%-50%病例有轉移。淋巴結轉移，血道轉移。不經典類癌患者5年和生存率分別為50%-82%及30%。低分化神經內分泌癌（小細胞和大細胞型）和伴有類癌及小細胞癌復合型神經內分泌癌含有相同侵襲性?；颊叱Ｔ?-4年死于腫瘤。WHO胸腺神經內分泌腫瘤病理分型及判別診