膽汁淤積和自身免疫性肝病診治專家共識

1、膽汁淤積性肝病診治共識()中華醫(yī)學會肝病學分會 | 中華醫(yī)學會消化病學分會 | 中華醫(yī)學會感染病學分會第1頁概述總字數(shù)：18380推薦意見：24條參考文件：58條參加本共識撰寫和討論教授人員名單（排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序）陳成偉 成 軍 竇曉光 段鐘平 范建高 傅青春 高春芳 韓 濤 韓 英 侯金林 胡和平 胡錫琪 黃建榮 賈繼東 劉玉蘭陸倫根 馬 雄 茅益民 南月敏 牛俊奇 邱德凱 任 紅 尚 佳 唐 紅 王貴強 王建設 王吉耀 王 磊 王宇明 魏 來 謝 青 謝渭芬 許建明 徐銘益 徐小元 楊長青 楊云生 尤 紅 曾民德 張文宏 張躍新 莊 輝 周新民 鄒曉平第2頁膽汁淤積定義可出

2、現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴重者可造成肝衰竭甚至死亡肝內外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血液病理狀態(tài)疾病定義病情進展瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等早期常無癥狀僅表現(xiàn)為ALP和GGT水平升高臨床表現(xiàn)第3頁本身免疫性肝病定義一組免疫介導肝臟損傷分型以膽系損害及膽汁淤積為主型原發(fā)性膽汁性肝硬化/膽管炎（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）以肝炎為主型本身免疫性肝炎(AIH)重合綜合征第4頁膽汁淤積性肝病定義肝臟損害深入加重膽汁淤積本身類型：肝內膽汁淤積：肝細胞和膽管細胞肝外膽汁淤積各種原因使肝臟病變造成膽汁淤積為主要表現(xiàn)肝膽疾病統(tǒng)稱膽汁淤積性肝病第5頁肝內和肝外膽汁淤積肝

3、細胞功效障礙或毛細膽管、細膽管(100m)、區(qū)域膽管(300-400m)、節(jié)段膽管(400-800m)、左右肝管、膽總管至肝胰壺腹病變或阻塞所致膽汁淤積肝內膽汁淤積：肝外膽汁淤積：第6頁本共識主要介紹肝內膽汁淤積性肝病肝內和肝外膽汁淤積部份患者可同時有肝內和肝外部分病變如膽汁淤積連續(xù)超出6月，則稱為慢性膽汁淤積大多數(shù)膽汁淤積性疾病是肝內膽汁淤積，而原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)可累及小和大肝內膽管和/或肝外膽管第7頁HA匯管區(qū)BD肝內膽管小葉間膽管赫氏小管區(qū)毛細膽管 膽管結構第8頁赫氏小管細膽管肝動脈支毛細膽管肝細胞匯管區(qū)小葉間膽管門靜脈支肝內膽管模式圖Scheuer PJ,Lefkowitch

4、 JH. Liver biopsy interpretation. 第9頁肝右動脈右肝管左肝管肝左動脈肝總管肝動脈膽囊管膽囊膽總管十二指腸胃十二指腸動脈胰管十二指腸乳頭公共通道及Vater壺腹肝外膽系及其動脈供給第10頁黃疸和膽汁淤積區(qū)分和聯(lián)絡膽紅素升高致使皮膚、粘膜和鞏膜發(fā)黃顯性黃疸：血清總膽紅素34mol/L隱性黃疸：血清總膽紅素17.1-34mol/L之間黃疸膽汁淤積主要臨床表現(xiàn)：高膽紅素血癥瘙癢皮膚黃色瘤及色素沉積脂肪瀉等第11頁黃疸和膽汁淤積區(qū)分和聯(lián)絡黃疸膽汁淤積膽汁淤積性黃疸并非全部膽汁淤積都出現(xiàn)黃疸，反之亦然第12頁GRADE系統(tǒng)證據(jù)質量及推薦強度等級表1 GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質

5、量及其定義證據(jù)級別定義高質量(A)非常確信預計效應值靠近真實效應值，深入研究也不可能改變該預計效應值可信度中等質量(B)對預計效應值確信程度中等，預計值有可能靠近真實值，但仍存在二者不相同可能性，深入研究有可能改變該預計效應值可信度。低質量(C)對預計效應值確實信程度有限：預計值與真實值可能大不相同。深入研究極有可能改變該預計效應值可信度。極低質量(D)對預計效應值幾乎沒有信心：預計值與真實值很可能完全不一樣。對效應值任何預計都很不確定第13頁GRADE系統(tǒng)證據(jù)質量及推薦強度等級表2 GRADE系統(tǒng)推薦強度等級推薦強度詳細描述強推薦(1級)明確顯示干預方法利大于弊或者弊大于利弱推薦(2級)利弊

6、不確定或不論質量高低證據(jù)均顯示利弊相當?shù)?4頁膽汁淤積性肝病診療標準膽汁淤積性肝?。焊闻K生化檢驗發(fā)覺ALP超出正常上限1.5倍，且GGT超出正常上限3倍進行性家族性肝內膽汁淤積(PFIC )1和2型及良性復發(fā)性肝內膽汁淤積(BRIC)等，GGT可不高診療標準第15頁肝臟生化檢驗發(fā)覺ALP超出正常上限1.5倍，且GGT超出正常上限3倍可診療膽汁淤積性肝病(B1)。但在PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高(B2)MRCP或超聲內鏡不能明確診療時可考慮進行ERCP(A1)腹部超聲是區(qū)分肝內和肝外膽汁淤積首選影像學檢驗方法，膽總管擴張且內徑超出8mm以上提醒肝外梗阻(C1)。當腹部超聲不能明確

7、膽管擴張時，推薦行MRCP和/或超聲內鏡檢驗，并檢測病毒性肝炎標志物和肝病相關本身抗體如AMA等(C1)對于無法解釋肝內膽汁淤積且AMA陰性者應考慮肝活組織檢驗(C1)。對于AMA陰性及肝活組織檢驗未能確診患者，有條件者可考慮基因檢測(C1)膽汁淤積早期，僅有膽汁淤積相關酶學指標(ALP和GGT)和膽汁酸升高，可不出現(xiàn)黃疸。黃疸者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病(B1)共識推薦意見-疾病診療推薦意見第16頁治療標準注釋：PBC：原發(fā)性膽汁性肝硬化；PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎；UDCA：熊去氧膽酸最有效治療：治療原發(fā)病手術或經內鏡取結石手術切除腫瘤PBC和PSC：UDCA藥品性和酒精性肝病

8、：及時停用相關藥和戒酒乙型和丙型病毒性肝炎：抗病毒治療本身免疫性肝炎：可用皮質激素取得緩解去除病因主要藥品：熊去氧膽酸S-腺苷蛋氨酸對癥治療第17頁熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸可用于治療各種肝病所致膽汁淤積共識推薦意見-疾病治療免疫機制介導膽汁淤積需充分權衡治療收益和可能不良反應，可試用腎上腺糖皮質激素(1B)主動內科治療無效時也可考慮應用非生物型人工肝方法治療(1C)出現(xiàn)嚴重肝衰竭者能夠考慮肝移植(1A)熊去氧膽酸10-15mg/kg/日(A1)S-腺苷蛋氨酸初始治療使用注射用SAMe，每日0.5-1.0g，肌肉或靜脈注射，共兩周維持治療，使用SAMe片，每日1.0-2.0g(B1)第18頁P

9、BC、PSC、AIH和藥物性膽汁淤積見相關診治共識或指南，在此共識里不再贅述本共識重點介紹了遺傳性膽汁淤積性肝病和妊娠肝內膽汁淤積診斷和處理簡要介紹了病毒性肝病、酒精性和非酒精性肝病合并膽汁淤積診斷和處理。常見膽汁淤積性肝病診療和治療第19頁Gastroenterology ；139:1481本身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎第20頁原發(fā)性膽汁性肝硬化/膽管炎（Primary Biliary Cirrhosis/Cholangitis, PBC） 肝細胞膽管YearsPrevalence per 100,000 persons19691992198010203040肝內小葉間膽

10、管損傷發(fā)病率逐年增加Selmi C, Bowlus CL, Gershwin ME, Coppel RL. Lancet;377:1600-9. 第21頁Bile toxicityCholangitisFibrosisCirrhosisHCCImmune ResponsePBC自然史 BilirubinBile ductsFibrosisSelmi C, et al. Lancet;377:1600-9. Duration: years to decades第22頁符合以下三個標準中兩項即可診療為PBC(A1)：(1)反應膽汁淤積生物化學指標如ALP升高。(2)血清AMA或AMAM2陽性。(3

11、)肝臟組織病理學符合PBC。PBC診療第23頁當前UDCA是唯一被國際指南均推薦用于治療PBC藥品主要作用機制為促進膽汁分泌、抑制疏水性膽酸細胞毒作用及其所誘導細胞凋亡，因而保護膽管細胞和肝細胞推薦劑量為13-15mg/kg/d，分次或一次頓服，長久服用（A1)對疾0病早期患者(病理學分期為III期)使用巴黎II標準評定生物化學應答：UDCA治療1年后，ALP及AST1.5ULN，總膽紅素正常；對中晚期患者(病理學分期為IIIIV期)使用巴黎I標準評定生物化學應答：UDCA治療1年后，ALP3ULN，AST2ULN，膽紅素1mgdl(C1)PBC治療提議第24頁YearsBilirubin(m

12、ol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Poupon et al., N Engl J Med, 1991012UDCA能改進PBC病人膽汁分泌第25頁12108642000.250.500.751.00YearsCorpechot et al., Hepatology 95% C.I.UDCAPlaceboUDCA能夠抑制早期PBC病人肝臟纖維化進程 (n=103)無嚴重肝纖維化或肝硬化第26頁Pares et al., Gastroenterology Survival of Patients with PBCwith Biochemical Respons

13、e to UDCASurvivalYearsMayo ScoreSpanish control populationUDCA Responders(n=117)Response:AP-Reduction 40% after 1 year(117 of 192 patients = 61%)第27頁AMA陰性，但含有經典肝內膽汁淤積生物化學改變且活組織學檢驗符合PBC病理學特征患者，被稱為AMA陰性PBC在西方文件報道僅有約510%患者表現(xiàn)為AMA陰性，而在我國文件報道AMA陰性PBC患者約占1540%，這也為我國PBC正確診療增加了難度抗Gp210抗體及抗Spl00抗體對PBC診療有高度特異性

14、，但敏感性較低。在臨床中疑診PBC但AMA陰性者，可行上述兩種特異抗體檢測以幫助診療。當前為止，對于臨床高度懷疑PBC但AMA陰性患者，深入行肝穿刺病理活組織學檢驗仍是確診唯一伎倆。AMA陰性PBC第28頁重合綜合征診療需滿足兩種疾病診療標準中每種疾病最少兩條。PBC診療標準以下：(1)ALP2ULN或GGT5ULN；(2)AMA或AMA-M2陽性；(3)肝組織活組織學檢驗顯示匯管區(qū)膽管損傷AIH診療標準以下：(1)ALT5ULN；(2)IgG2ULN或SMA陽性；(3)肝活組織學顯示中度到重度淋巴細胞、漿細胞界面炎(C2)對于PBC-AIH重合綜合征尚無統(tǒng)一治療方案，以UDCA為一線治療，無

15、應答者聯(lián)合免疫抑制劑治療(C2)。PBC-AIH重合綜合征第29頁難治性PBC原因UDCA劑量、依從性、UDCA生產廠家、合并用藥、患者飲食及環(huán)境等很多原因 PBC-AIH重合綜合征 同時合并有其它病毒性肝炎感染（如HBV/HCV） 往往有血脂異常，這些患者可同時存在脂肪性肝病 合并有遺傳或代謝性肝病 同時伴有各種本身免疫性疾病晚期PBC 第30頁對UDCA應答不完全患者尚無統(tǒng)一治療方案，UDCA聯(lián)合布地奈德、貝特類藥品、OCA可能有效，但長久療效仍需深入研究(C2)UDCA是否可用于AMA陽性但肝臟酶學指標正常預防性治療，尚無明確證據(jù)；但假如組織學上有PBC證據(jù)，可開始UDCA治療(C1)對

16、終末期PBC患者提議行肝移植，指征包含：難治性腹水、重復發(fā)作自發(fā)性細菌性腹膜炎、重復發(fā)作靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌、頑固性皮膚瘙癢和血清總膽紅素超出103umol/L(A1)PBC治療提議第31頁Efficac ofObeticholic Acidin Patients With PBC and Inadequate Response to UDCAHirschfield GM, et al. Gastoenterology 第32頁Efficacy ofObeticholic Acidin Patients With PBC and Inadequate Response to U

17、DCAHirschfield GM, et al. Gastoenterology 第33頁原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)Common bile ductDuodenum膽管閉塞性纖維化第34頁對于含有膽汁淤積生物化學表現(xiàn)患者，若膽道成像具備PSC經典表現(xiàn)，且除外其它原因所致者可診療PSC(1A)對于疑診PSC患者，應進行膽道成像檢驗，且首選MRCP(1B)。肝活組織檢驗對于診療膽道影像學檢驗無異常小膽管型PSC患者是必需(IB)對于診療PSC，肝活組織檢驗不是必需，但能夠評定疾病活動度和分期，還可用于幫助判斷是否重合其它疾病如A1H等(2B)對于疑似PSC患者應檢測抗線粒體抗體，以除外PBC

18、(2B)。對于疑似PSC患者應最少檢測1次血清IgG4，以除外IgG4-SC(2B)PSC第35頁確診PSC患者，可嘗試使用UDCA治療(2C)，但不提議給予大劑量UDCA治療(28mg/kg/d)(1A)對主膽管顯著狹窄、伴有顯著膽汁淤積和(或)以膽管炎為主要癥狀PSC患者，可行ERCP球囊擴張治療以緩解癥狀(1C)。不提議顯著膽管狹窄PSC患者支架置入常規(guī)治療，嚴重狹窄患者可采取短期支架(2C)。PSC患者膽管成像結果顯示顯著狹窄者，需行ERCP細胞學檢驗、活組織檢驗等以排除膽管癌(1C)。PSC患者行ERCP需預防性使用抗生素，以降低膽管炎發(fā)生幾率(2C)。條件允許情況下，PSC肝硬化失

19、代償期患者應優(yōu)先考慮行肝移植治療以延長患者生存期(1B)。PSC第36頁符合以下4條標按時可診療IgG4-SC：(1)特征性膽管影像學表現(xiàn)：肝內和(或)肝外膽管壁增厚、彌漫或節(jié)段性狹窄；(2)升高血清IgG4水平135mgdl；(3)同時并存有本身免疫性胰腺炎、IgG4相關淚腺、涎腺炎或IgG4相關腹膜后纖維化；(4)組織病理學特征性表現(xiàn)：標志性淋巴或漿細胞浸潤及纖維化；：IgG4陽性漿細胞浸潤(每高倍視野中IgG4陽性漿細胞10個)；：輪輻狀纖維化；：閉塞性靜脈炎。PSC與lgG4-SC判別診療第37頁對于確診PSC患者，提議行結腸鏡檢驗并活組織檢驗評定結腸炎情況(IB)；伴發(fā)結腸炎者，提議

20、每年復查1次結腸鏡檢驗(2B)，無結腸炎表現(xiàn)者每35年復查1次(2c)。每6個月1年對PSC患者行影像學及CAl99檢驗以篩查肝膽管惡性腫瘤(2D)。PSC第38頁大多能自愈，無須特殊藥品治療常見膽汁淤積性肝病診療和治療急性病毒性肝炎可選取UDCA和/或SAMe(1B)首先選取抗HBV和HCV藥有膽汁淤積表現(xiàn)首先選取抗HBV和HCV藥品慢性乙型和丙型肝炎第39頁酒精性肝病合并膽汁淤積戒酒重視營養(yǎng)支持MDF評分32，且排除胃腸道出血、細菌感染等激素禁忌證：推薦使用腎上腺皮質激素治療，40mg/d使用4周，然后減量維持24周或者停藥，并應用UDCA和/或SAMe(1B)酒精性肝病合并膽汁淤積提醒預

21、后不良主要治療辦法重癥病例第40頁首先去除病因和誘因并以飲食、運動和行為糾正非藥品治療為主(C1)同時依據(jù)患者代謝紊亂特點進行個體化治療(包含改進胰島素抵抗、降血脂和減重等)，可選取UDCA和/或SAMe(C1)非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積第41頁遺傳性膽汁淤積性肝病長久隨訪發(fā)覺，囊性纖維化相關肝?。–FALD）可發(fā)生于1/3囊性纖維化患者CFALD：肝腫大、肝功效異常及肝臟超聲檢出肝臟內見數(shù)量及大小不一無回聲占位病變可診療(C2)未證實對CFALD有長久療效治療方法(C2)UDCA(2030mg/kg/日)可改進CFALD肝功效和組織學指標(C1)日常生活嚴重

22、受限或者終末期患者考慮肝移植治療(B1)第42頁1型2型3型進行性家族性肝內膽汁淤積(PFIC)PFIC為少見發(fā)生于幼兒和青少年期慢性進展性膽汁淤積疾病UDCA可改進部分PFIC3患者血清肝功效指標(C2)部分膽汁分流對PFIC1和PFIC2臨床和生化指標有益(C2)PFIC尚無有效治療方法(C2)。晚期患者推薦給予肝移植(B1)特征：低GGT、嚴重瘙癢和各種肝外表現(xiàn)第43頁良性復發(fā)性肝內膽汁淤積( BRIC)重復發(fā)作自限性嚴重瘙癢膽汁淤積黃疸可連續(xù)數(shù)周至數(shù)月常有數(shù)月或多年無癥狀期(C1)特征尚無治療BRIC有效方法UDCA或鼻膽管引流治療尚處于試驗階段(C2)療法第44頁Alagille綜合

23、征尚無有效治療方法部分膽道分流可緩解其嚴重瘙癢(C2)主要發(fā)生于兒童及青少年：由JAG1或Notch2基因缺失造成膽汁淤積伴瘙癢和小葉間膽管降低及心血管系統(tǒng)、眼、骨骼、面部異常為特征多系統(tǒng)損害第45頁ICP診療依據(jù)妊娠期瘙癢；血清ALT水平以及空腹膽汁酸和甘膽酸水平升高；除外其它原因肝功效異?；蝠W。產后肝功效完全正常后，可確診ICP(B2)。治療ICP產婦自發(fā)性或醫(yī)源性早產率增加(B1)UDCA和SAMe可用于妊娠第二或第三期有膽汁淤積且有癥狀患者，可緩解瘙癢并能改進血清肝功效指標(B1)，但缺乏相關胎兒保護和并發(fā)癥降低數(shù)據(jù)(C2)。凝血酶原時間延長時應補充維生素K(C2)。分娩時間應依據(jù)個體情況決定(C2)。妊娠肝內膽汁淤積(ICP)第46頁肝外表現(xiàn)及處理瘙癢疲勞骨質疏松脂溶性維生素缺乏第47頁肝外表現(xiàn)處理-瘙癢考來烯胺考來烯胺治療瘙癢的推薦劑量是每日4g，最大劑量不超過16g，與UDCA和其他藥物服用的間隔至少在4小時以上(B1)。阿片受體拮抗劑納曲酮口服阿片受體拮抗劑納曲酮治療瘙癢先小劑量口服25mg/d，無效后再逐漸提高劑量至50 mg/d，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用(C1)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林治療瘙癢初始劑量50mg/d，數(shù)周后可增加至100mg/d(C2)。利福平利福平治療瘙癢開始一般以150mg/d單劑口服，有效