泊馬度胺臨床用藥中國專家共識（2022年版）

1、泊馬度胺臨床用藥中國專家共識（2022年版）多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，是血液系統常見的惡性腫瘤之一，多發(fā)于中老年人，目前無法治愈。泊馬度胺是第3代免疫調節(jié)劑（IMiD），2013年美國食品藥品管理局（FDA）批準泊馬度胺用于治療復發(fā)難治MM，并于2020年5月又批準其用于治療艾滋病相關卡波西肉瘤（KS）。泊馬度胺于2020年11月在我國獲批上市。1泊馬度胺作用機制和藥理機制1.1化學結構和作用機制泊馬度胺是第3代IMiD，結構與沙利度胺和來那度胺相似，但具有更強的抗MM活性和相似的安全性。其化學結構為3-氨基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺。泊

2、馬度胺具有直接的細胞毒性和免疫調節(jié)作用，能抑制血液腫瘤細胞增殖，誘導其凋亡，還能抑制對來那度胺耐藥的MM細胞增殖；泊馬度胺與地塞米松聯用可協同誘導對來那度胺敏感或耐藥的腫瘤細胞凋亡。另外，在重度聯合免疫缺陷淋巴瘤小鼠模型中，泊馬度胺聯合利妥昔單抗較來那度胺顯示出更強的協同抗腫瘤作用。在中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）大鼠模型中，泊馬度胺的腦脊液穿透率達39%，并且其能夠減少M2型腫瘤相關巨噬細胞（TAM）數量，增加M1型TAM數量，抑制腫瘤生長。1.2藥代動力學（PK）泊馬度胺單藥口服吸收率超過70%，最大血漿濃度（Cmax）發(fā)生在服藥后23h。泊馬度胺曲線下面積（AUC）隨藥物劑量增加而增加

3、，呈近似線性關系。泊馬度胺與高脂、高熱量食物同時服用會降低其吸收率，其在MM患者中半衰期為6.58.0 h，大部分在48 h內被清除。泊馬度胺由細胞色素P450（CYP1A2和CYP3A4）介導的羥基化及隨后的葡糖醛酸化和戊二酰亞胺環(huán)水解，主要通過腎臟排泄（73%），只有2%的藥物以原型通過腎臟和糞便排泄。2關于泊馬度胺的關鍵臨床研究2.1MM泊馬度胺在MM中的關鍵臨床研究見表1。表1泊馬度胺治療MM的關鍵臨床研究結果研究項目試驗分期研究方案研究對象樣本量緩解情況中位PFS時間中位OS時間常見34級不良反應PRIME研究期PVd方案適合及不適合移植的初治MM患者，試驗進行中已入組26例sCR率

4、26%，VGPR率74%未達到未達到貧血（65.4%）、血小板減少（50%）、中性粒細胞減少（19.2%）、腹瀉（19.2%）、發(fā)熱（15.4%）、皮疹（15.4%）MM-003研究a期P+Lo-Dex方案或Hi-Dex方案硼替佐米和來那度胺治療耐藥的復發(fā)難治MM患者P+Lo-Dex方案302例，Hi-Dex方案153例PR率32%比11%4.0個月比1.9個月13.1個月比8.1個月中性粒細胞減少（48%比16%）、貧血（33%比37%）和血小板減少（22%比26%），肺炎（13%比8%）、骨痛（7%比5%）、疲乏（5%比6%）安躍生物等效性研究期P+Lo-Dex方案既往接受過二線治療的復發(fā)

5、難治MM患者74例ORR 37.8%，CR率4.1%，VGPR率6.8%，PR率27.0%5.7個月24.3個月中性粒細胞減少（63.5%）、白細胞減少（37.8%）、血小板減少（28.3%）、貧血（31%.0）、淋巴細胞減少（19.2%）、高血糖（5.3%）、肺部感染（27.0%）AMN001研究期P+Lo - Dex方案3個周期后緩解低于微小緩解（MR）+環(huán)磷酰胺來那度胺和硼替佐米治療耐藥的復發(fā)難治MM亞洲患者總體136例（Pd方案97例，PCd方案39例）總體ORR 51.8%（ORR 56.3%比43.6%， CR率5.6%比2.6%，VGPR率14.1%比7.7%，PR率36.6%比

6、33.3%）總體9個月（9個月比10.8個月）總體16.3個月（15.2個月比16.3個月）貧血（18.4%）、中性粒細胞減少（49.3%）、血小板減少（19.1%）IFM 2013-01研究期PCd方案治療9個周期后Pd方案維持治療首次復發(fā)的復發(fā)難治MM患者75例接受Pd方案維持治療維持治療期間33.4%緩解加深33個月未達到中性粒細胞減少（50.7%）、淋巴細胞減少（34.7%）OPTIMISMM研究期PVd方案比Vd方案既往接受過來那度胺治療的復發(fā)難治MM患者281例比278例ORR 82.2%比50.0%（首次復發(fā)來那度胺耐藥者ORR 85.9%比50.8%；首次復發(fā)來那度胺未耐藥者O

7、RR 95.7%比60.0%）11.2個月比7.1個月（首次復發(fā)：來那度胺耐藥17.8個月比9.5個月；來那度胺未耐藥22個月比12個月）未達到中性粒細胞減少（42%比9%）、感染（31%比18%）、血小板減少（27%比29%）Krishnan等期Ixa-Pd方案來那度胺難治的復發(fā)難治MM患者32例PR率48%，VGPR率20%8.6個月1年OS率82%貧血、中性粒細胞減少、血小板減少、感染Bringhen等期KPd方案來那度胺耐藥的復發(fā)難治MM患者47例ORR 62%（來那度胺耐藥者ORR 54%，來那度胺和硼替佐米雙耐藥者ORR 71%）10.3個月1年OS率67%中性粒細胞減少（64%）

8、、血小板減少（13%）和貧血（11%）；34級非血液學不良反應：感染（11%）、血管事件（9%）、心臟事件和疲乏（各4%）EMN011/HOVON114研究期KPd方案后Pd方案維持治療首次復發(fā)的復發(fā)難治MM患者112例ORR 92%18個月67個月血液學不良反應（41%）、心血管事件（6%）、呼吸系統事件（3%）、感染（17%）、神經病變（2%）APOLLO研究期Dara - Pd方案比Pd方案既往至少接受過一線來那度胺和PI治療的復發(fā)難治MM患者151例比153例ORR 69%比46%，VGPR率51%比20%12.4個月比6.9個月未達到中性粒細胞減少（68%比51%）、貧血（17%比2

9、1%）、血小板減少（17%比18%）ICARIA-MM研究期Isa - Pd方案比Pd方案既往接受過二線治療（包括來那度胺和PI類藥物）的復發(fā)難治MM患者154例比153例ORR 60%比35%，VGPR率32%比9%PFS：11.5個月比6.5個月；PFS2：17.5個月比12.9個月24.6個月比17.7個月中性粒細胞減少（85%比71%），血小板減少（34%比25%）注：MM為多發(fā)性骨髓瘤；PVd為泊馬度胺+硼替佐米+地塞米松；P為泊馬度胺；Lo-Dex為地塞米松40 mg/d，第1、8、15、22天；Hi-Dex為地塞米松40 mg/d，第1天至第4天、第9天至第12天、第17天至第2

10、0天；PCd為泊馬度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松；Pd為泊馬度胺+地塞米松；Vd為硼替佐米+地塞米松；Ixa-Pd為伊沙佐米+泊馬度胺+地塞米松；KPd為卡非佐米+泊馬度胺+地塞米松；Dara-Pd為達雷妥尤單抗+泊馬度胺+地塞米松；Isa-Pd為伊沙妥昔單抗+泊馬度胺+地塞米松；PI為蛋白酶體抑制劑；sCR為嚴格的完全緩解；VGPR為非常好的部分緩解；PR為部分緩解；ORR為客觀緩解率；CR為完全緩解；PFS為無進展生存；OS為總生存；a美國食品藥品管理局批準泊馬度胺用于MM的適應證研究泊馬度胺還可與其他藥物組合，如埃羅妥珠單抗+泊馬度胺+地塞米松（Elo-Pd方案）、苯達莫司汀+泊馬度胺+地塞米

11、松（BPd方案）、克拉霉素+泊馬度胺+地塞米松（ClaPd方案）、維奈克拉+泊馬度胺+地塞米松（VenPd方案）等，應用這些組合方案時需要充分關注血液學不良反應及感染等不良反應。泊馬度胺在伴腎損傷MM中的關鍵臨床研究見表2。表2泊馬度胺治療伴有腎損傷MM的關鍵臨床研究結果研究項目試驗分期研究方案研究對象樣本量緩解情況中位PFS時間中位OS時間不良反應MM-013研究期Pd方案A組：中度腎損傷eGFR 3045 ml min-1（1.73 m2）-1；B組：重度腎損傷eGFR30 ml min-1（1.73 m2）-1；C組：重度腎損傷需透析的復發(fā)難治MM患者A組：33例，B組：34例，C組：1

12、4例ORR：A組39.4%，B組32.4%，C組14.3%；腎臟緩解：A組18.2%，B組35.3%，C組7.1%A組：6.5個月；B組：4.2個月；C組：2.4個月A組：16.4個月；B組：11.8個月；C組：5.2個月中性粒細胞減少（53.1%）、貧血（35.8%）、血小板減少（27.2%）、感染（32.1%，主要是肺炎）OPTIMISMM研究期PVd方案比Vd方案一線治療后首次復發(fā)患者腎損傷亞組（CrCl60 ml/min）35例比28例ORR 91.4%比53.6%，VGPR率54.3%比21.4%15.1個月比9.5個月未達到中性粒細胞減少（22.9%比10.7%）、血小板減少（11

13、.4%比21.4%）、貧血（14.3%比7.1%）、感染（28.6%比17.9%）ICARIA-MM研究期Isa-Pd方案比Pd方案既往接受過二線治療的復發(fā)難治MM患者腎損傷亞組eGFR60 mlmin-1（1.73 m2）-155例比49例ORR 56.4%比24.5%，VGPR率32.7%比4.1%，完全腎臟緩解率71.9%比38.1%9.5個月比3.7個月eGFR45 mlmin-1（1.73 m2）-1：10.7個月比6.6個月Isa-Pd組中，伴或不伴腎損傷患者的3級不良反應發(fā)生率相似（90.7%比86.0%）；伴腎損傷患者中，Isa-Pd組3級肌肉骨骼疾病和感染發(fā)生率高（16.7%

14、）；3級感染患者中，肺炎發(fā)生率為25.9%注：MM為多發(fā)性骨髓瘤；Pd為泊馬度胺+地塞米松；PVd為泊馬度胺+硼替佐米+地塞米松；Vd為硼替佐米+地塞米松；Isa-Pd為伊沙妥昔單抗+泊馬度胺+地塞米松；eGFR為腎小球濾過率；CrCl為肌酐清除率；ORR為客觀緩解率；VGPR為非常好的部分緩解；PFS為無進展生存；OS為總生存對于伴有髓外病變的MM，梅奧醫(yī)學中心的一項期臨床試驗納入174例復發(fā)難治MM患者，其中7.5%（13/174）存在髓外病變，給予泊馬度胺+低劑量地塞米松治療，每天口服泊馬度胺24 mg。13例患者中2例達完全緩解（CR），2例達部分緩解（PR），總緩解率為31%，表明含

15、泊馬度胺的聯合方案可用于治療髓外病變。對于具有細胞遺傳學高危因素的MM，MM-003研究顯示，與高劑量地塞米松相比，泊馬度胺+低劑量地塞米松改善了不同亞組MM患者的無進展生存（PFS），其中伴del（17p）患者的中位PFS時間為4.6個月比1.1個月（HR=0.34，P0.001），伴t（4；14）患者的中位PFS時間為2.8個月比1.9個月（HR=0.49，P=0.028），標?；颊叩闹形籔FS時間為4.2個月比2.3個月（HR=0.55，P0.001）；泊馬度胺+低劑量地塞米松組和高劑量地塞米松組伴del（17p）患者的中位總生存（OS）時間分別為12.6個月和7.7個月（HR=0.45

16、，P=0.008），伴t（4；14）患者的中位OS時間分別為7.5個月和4.9個月（HR=1.12，P=0.761），標?；颊叩闹形籓S時間分別為14.0個月和9.0個月（HR=0.85，P=0.380）?？陀^緩解率（ORR）在接受泊馬度胺+低劑量地塞米松的標?；颊撸?5.2%比9.7%）和伴del（17p）患者（31.8%比4.3%）中有顯著提高，而在伴t（4；14）患者中相似（15.9%比13.3%）。因此，泊馬度胺+低劑量地塞米松可有效改善伴del（17p）和（或）t（4；14）復發(fā)難治MM患者的療效。2.2KS一項期臨床試驗在癥狀性KS患者中評價了泊馬度胺的療效和安全性。22例患者接受

17、治療，初始劑量為5 mg，1次/d，持續(xù)21 d，每28 d為1個周期。如果不耐受，則劑量遞減為3 mg，阿司匹林81 mg，未發(fā)生劑量限制性不良反應。在156個周期中，與治療相關的34級不良反應為中性粒細胞減少、感染和水腫。16例（73%）患者有效，包括9例人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者（ORR 60%，9/15）和7例HIV未感染患者（ORR 100%）。中位緩解時間為4周（436周）。健康相關生命質量（HRQL）評價顯示治療期間無損害，治療結束時外觀滿意度改善（P=0.03），在HIV感染和未感染的患者中觀察到CD4陽性和CD8陽性細胞顯著增加，且第4周時KS相關皰疹病毒的病毒載量一

18、過性增加（P=0.05）?；诖隧椦芯拷Y果，泊馬度胺在KS中的適應證獲得了美國FDA的加速批準、突破性藥物資格（BTD）及孤兒藥資格（ODD）。2.3復發(fā)難治輕鏈型淀粉樣變性一項期臨床研究評估了泊馬度胺聯合地塞米松治療復發(fā)難治輕鏈型淀粉樣變性患者的安全性、耐受性、最大耐受劑量（MTD）、推薦的期劑量及血液學和臨床緩解情況。經過劑量爬坡和劑量擴展期MTD確定為4 mg。最常見的3級藥物相關不良反應包括骨髓抑制和疲乏。24例可評價療效患者的血液學緩解（HR）率為50%。至最佳HR的中位時間為3個周期，中位HR持續(xù)時間為15個月。中位隨訪17.1個月，中位無事件生存（EFS）時間為17.8個月。泊馬

19、度胺也因此被推薦用于復發(fā)難治輕鏈型淀粉樣變性。2.4復發(fā)難治原發(fā)PCNSL或玻璃體視網膜淋巴瘤（PVRL）一項期臨床研究評估了在復發(fā)難治PCNSL或PVRL患者中應用泊馬度胺聯合地塞米松的安全性和療效。最終確定泊馬度胺MTD為5 mg。在25例可評估療效的患者中，ORR為48%；16例MTD組患者ORR為50%?？傮w中位無進展生存（mPFS）時間為5.3個月，出現緩解的患者mPFS時間為9個月。34級血液學不良反應主要包括中性粒細胞減少（21%）、貧血（8%）、血小板減少（8%）。泊馬度胺也因此被美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦用于復發(fā)難治PCNSL患者。2.5骨髓增殖性腫瘤（MPN）

20、相關性骨髓纖維化（MF）一項期試驗MPNSG 01-09研究評估了泊馬度胺單藥或聯合潑尼松治療MPN相關性MF伴貧血和（或）血小板減少癥和（或）中性粒細胞減少患者的療效。隊列1（泊馬度胺2 mg/d，3個月無應答加用潑尼松，38例）的緩解率為39%，中位緩解持續(xù)時間15個月。隊列2（泊馬度胺0.5 mg/d，3個月或6個月無應答加用潑尼松，58例）的緩解率為24%，中位緩解持續(xù)時間10個月。多元logistic回歸分析提示泊馬度胺2 mg/d較0.5 mg/d具有更高的反應率、更好的反應質量和更長的反應持續(xù)時間（OR=2.62，95%CI1.006.87，P=0.05）。接受或不接受潑尼松的受

21、試者反應率和持續(xù)時間差異均無統計學意義。泊馬度胺也因此被NCCN指南推薦用于治療MF相關性貧血。2.6急性髓系白血病（AML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）在一項期臨床研究中，43例新診斷的AML和高危MDS（HR-MDS）患者入組并接受AcDVP16方案誘導治療，在早期淋巴細胞恢復（ELR）時開始接受泊馬度胺的劑量遞增治療。泊馬度胺連續(xù)21 d給藥的MTD為4 mg/d，總體完全緩解CR+血細胞計數未完全恢復的完全緩解（CRi）率、中位OS時間和中位無病生存（DFS）時間分別為75%、27.1個月和20.6個月。亞組分析顯示，接受AcDVP16方案聯合泊馬度胺治療的AML患者CR/CRi率為

22、86%，優(yōu)于AcDVP16方案誘導化療的歷史數據（52%）。此外，由于來那度胺在MDS和AML領域的臨床循證醫(yī)學證據充足，新一代免疫調節(jié)劑泊馬度胺也有潛力用于中低危MDS（伴或不伴5q-）、難治性低危非del（5q）MDS、復發(fā)難治AML、移植后復發(fā)AML/MDS的治療。2.7其他一項隨機期臨床研究顯示，泊馬度胺用于激素耐藥的進展型慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）可獲得67%的總反應率，且耐受性良好。此外，基于來那度胺在DLBCL及原發(fā)性滲出性淋巴瘤（PEL）中已有的臨床應用、泊馬度胺與來那度胺相似的作用機制、泊馬度胺比來那度胺更強的免疫調節(jié)作用以及泊馬度胺在這些疾病領域已進行的機制研究，泊馬

23、度胺在DLBCL、PEL等疾病治療中的作用也值得進行臨床探索。3泊馬度胺的推薦劑量和療程含泊馬度胺的方案目前被多個指南推薦使用，在治療MM方面，2021版中國臨床腫瘤學會（CSCO）惡性血液病診療指南對于復發(fā)難治MM治療推薦PVd（硼替佐米+泊馬度胺+地塞米松）、Dara-Pd（達雷妥尤單抗+泊馬度胺+地塞米松）方案（級推薦）及KPd（卡非佐米+泊馬度胺+地塞米松）、Pd（泊馬度胺+地塞米松）、SPd（塞利尼索+泊馬度胺+地塞米松）方案（級推薦）；2021版國際骨髓瘤工作組（IMWG）指南對于首次復發(fā)的復發(fā)難治MM治療推薦PVd方案（1A級推薦）及KPd、Dara-Pd、Ixa-Pd（伊沙佐米

24、+泊馬度胺+地塞米松）方案（1C級推薦），對于二次及多次復發(fā)的復發(fā)難治MM治療推薦Dara-Pd（1A級推薦）、KPd（1B級推薦）、PCd（泊馬度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松）、Pd方案；2022版NCCN指南對早期復發(fā)的復發(fā)難治MM治療推薦Ixa-Pd、PVd、Isa-Pd（伊沙妥昔單抗+泊馬度胺+地塞米松）、Dara-Pd方案（首選方案）及KPd、PCd、Elo-Pd方案（其他推薦方案）和Pd、SPd方案（某些情況下）；2020版Mayo指南對于首次復發(fā)的復發(fā)難治MM治療推薦Dara-Pd、Isa-Pd、KPd、Elo-Pd方案；2021版歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南對于首次復發(fā)的復發(fā)難治

25、MM治療推薦PVd方案（A級推薦），對于二次及多次復發(fā)的復發(fā)難治MM治療推薦Isa-Pd方案（A級推薦）及Dara-Pd、Elo-Pd、PCd方案（B級推薦）。在治療KS方面，2021版NCCN指南對于復發(fā)難治患者推薦泊馬度胺（首選方案）。在治療系統性輕鏈型淀粉樣變性方面，2021年修訂的系統性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南、2022版NCCN指南對于復發(fā)難治患者均推薦Pd方案。在治療中樞神經系統淋巴瘤方面，2021版NCCN指南對于復發(fā)難治患者推薦泊馬度胺（其他推薦方案）。在治療MPN方面，2021版NCCN指南對于MF相關性貧血推薦泊馬度胺。泊馬度胺在我國獲批的適應證為復發(fā)難治MM，推薦起

26、始劑量為4 mg/d，第1天至第21天，每28 d為1個療程，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。泊馬度胺還被美國FDA批準用于艾滋病相關KS及HIV陰性的KS。推薦起始劑量為5 mg/d，第1天至第21天，每28 d為1個療程，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。治療復發(fā)難治PCNSL或PVRL患者時，文獻32中泊馬度胺推薦的起始劑量為5 mg/d，第1天至第21天口服給藥；聯合地塞米松40 mg，每周口服1次，每28 d為1個療程。4不良反應和處理策略國內多中心期臨床試驗顯示，接受泊馬度胺治療的復發(fā)難治MM患者常見不良反應為白細胞減少（86%）、中性粒細胞減少（86%）、血小板減少（7

27、8%）、貧血（68%）、淋巴細胞減少（50%）、高血糖癥（46%）、肺炎（28%）等；常見的34級不良反應為中性粒細胞減少（64%）、白細胞減少（38%）、貧血（31%）、血小板減少（28%）、肺炎（27%）。4.1骨髓抑制泊馬度胺有一定的骨髓抑制作用，尤其是與其他有骨髓抑制作用的藥物聯用時，因此治療期間應密切監(jiān)測患者白細胞、中性粒細胞、血小板、血紅蛋白水平。中性粒細胞絕對值500/l，或血小板計數50 000/l時，泊馬度胺可以減量至3 mg 1次/d繼續(xù)治療，之后再次中性粒細胞絕對值、血小板計數下降恢復后繼續(xù)治療時，每次的日劑量均較前減少1 mg，若劑量調整至1 mg 1次/d時患者仍然不

28、能耐受，則應永久停止服用泊馬度胺。4.2感染血液腫瘤本身易導致患者免疫力低下、發(fā)生反復感染。泊馬度胺治療后可能會導致各系統的感染，包括肺炎、泌尿系統感染、敗血癥、感染性休克等，更常見于發(fā)生骨髓抑制的患者。如果出現感染的癥狀或體征，建議及早診治，并根據臨床指南給予抗感染藥物治療。4.3皮疹在臨床研究中，皮疹多為輕度至中度，3級罕見（發(fā)生率約1.0%），伴或不伴有瘙癢，較少患者因皮疹導致中止泊馬度胺用藥或調整劑量。發(fā)生皮疹時，可局部使用皮質類固醇和口服抗組胺藥物，當皮疹達到23級時需暫停泊馬度胺用藥，待癥狀消失后，下調劑量重新開始治療。對于4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或其他嚴重的皮膚反應，應永久停止