醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：HLA和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

1、HLA和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎HLA人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）即人的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）HLA I類：HLA-A、B、CHLA II類：HLA-DR、DQ、DP特點：多態(tài)性、單倍型遺傳、連鎖不平衡。HLA II類分子（結(jié)構(gòu)）HLA-DR分子：鏈：DRA鏈：DRB1/DRB3/DRB4/DRB5HLA II類分子（功能）CD4向CD4+T細(xì)胞提呈外源性抗原，從而激活T細(xì)胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。介導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)育過程中的陽性選擇和陰性選擇。HLA與自身免疫病相對危險比（relative r

2、isk，RR）= (a*d)/(b*c)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖呒膊?。也伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如發(fā)熱、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、間質(zhì)性肺病等。HLA的命名血清學(xué)特異性：DR4HLA與RADRB1*0401 DRB1*0404 DRB1*0405 DRB1*0101 DRB1*1001同RA關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。歐洲人群：DRB1*0401東亞人群：DRB1*0405DRB1*1402DRB1*0901（東亞人群）共同表位DRB1等位基因70717273740101QRRAA0401-K-0404-0405-1402-1001R-共

3、同表位（shared epitope，SE）是指一些與RA有關(guān)聯(lián)性的DRB1基因編碼的鏈上70-74位氨基酸殘基的共同序列。共同表位鏈鏈70-741113抗原肽RA發(fā)病的可能機(jī)制T細(xì)胞庫選擇假說：含有共同表位的HLA分子可以影響T細(xì)胞的選擇，從而改變外周T細(xì)胞庫?？乖蔬f假說：含有共同表位的HLA分子將某種和共同表位親和力很強(qiáng)的肽呈遞給了T細(xì)胞?？构习彼峄鞍卓贵w抗瓜氨酸化蛋白抗體（anticitrullinated peptide antibodies，ACPA）存在于70%-80%的RA病人中。RA發(fā)病前最多10年就可以被檢測到。ACPA+RA比ACPA-RA臨床癥狀更嚴(yán)重，比如關(guān)節(jié)損傷的

4、速度更快。SE等位基因只跟ACPA+RA有關(guān)聯(lián)性，與ACPA-RA關(guān)聯(lián)性很小。SE和瓜氨酸化蛋白結(jié)合Stephen W. Scally et al. J Exp Med 2013(210):2569-2582肽酰精氨酸脫亞胺酶肽酰精氨酸脫亞胺酶（peptidylarginine deiminase，PAD）可以將精氨酸催化為瓜氨酸。PAD活性增強(qiáng)RA風(fēng)險增大PAD精氨酸瓜氨酸RA發(fā)病過程吸煙、PAD基因突變或病原體入侵導(dǎo)致體內(nèi)瓜氨酸化蛋白水平上升。瓜氨酸化蛋白可以被識別、提呈，促使ACPA的產(chǎn)生。含SE的HLA促使ACPA的量、種類以及交叉反應(yīng)性獲得提升。RA發(fā)病過程ACPA-健康人外界病原入侵ACPA+“健康”人ACPA+RA患者含共同表位的HLA分子模擬Acharya S, Shuklaet S et al. JAPI 2009(58)尚待解決的問題胸腺中真的沒有瓜氨酸化蛋白嗎？胸腺中發(fā)生的大量細(xì)胞凋亡有利于PAD的釋放并且發(fā)揮作用。究竟哪種瓜氨酸化蛋白在RA發(fā)病中起主要作用？膠原蛋白、波