醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：樹突狀細(xì)胞

1、樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞的分類樹突狀細(xì)胞的功能樹突狀細(xì)胞與腫瘤治療樹突狀細(xì)胞與自身免疫病樹突狀細(xì)胞的分類樹突狀細(xì)胞的分類？ Sathe P, Metcalf D, Vremec D,Naik SH, Langdon WY, Huntington ND,etal. Lymphoid tissue and plasmacytoid dendritic cells and macrophages do not share a common macrophage-dendritic cell-restricted progenitor. Immunity (2014) 41(1):10415.

2、doi:10.1016/j.immuni.2014.05.020人鼠DC表面標(biāo)記對(duì)照鼠人作用CD11b- CD8+ cDCCD141+/BDCA3+ DC淋巴組織，交叉呈遞CD11b- CD103+ cDCDNGR1+ CD141+ CD11b- DC攝取凋亡細(xì)胞抗原，遷移，CD11b+ cDCCD1c+/BDCA1+ DC淋巴組織 + 遷移樹突狀細(xì)胞的分類：人與鼠常用的三類培養(yǎng)方法骨髓基質(zhì)細(xì)胞 + GM-CSF和IL-4 獲取不成熟樹突狀細(xì)胞 iDC骨髓基質(zhì)細(xì)胞 + Flt3L 獲取 CD11b+ cDC, CD11b- cDC， pDC骨髓基質(zhì)細(xì)胞 + 人的特定細(xì)胞因子* 獲取 CD1c+

3、/BDCA1+ DC，CD141+/BDCA3+ DC，pDC同時(shí)也產(chǎn)生其他正常白細(xì)胞樹突狀細(xì)胞的體外培養(yǎng)*LeeJ,BretonG,OliveiraTY,ZhouYJ,AljoufiA,PuhrS,etal.Restricted dendriticcellandmonocyteprogenitorsinhumancordbloodandbone marrow. J ExpMed (2015) 212(3):38599. doi:10.1084/jem.20141442DC的兩大類功能激活免疫效應(yīng)分泌炎癥前細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素等上調(diào)共刺激分子上調(diào)趨化因子受體CCR7極化T細(xì)胞為Th或Teff誘

4、導(dǎo)免疫耐受減少炎癥因子分泌下調(diào)共刺激分子和MHC表達(dá)上調(diào)免疫抑制因子分泌極化T細(xì)胞為Treg樹突狀細(xì)胞的功能完全成熟DC捕獲抗原第一信號(hào) MHC-抗原肽第二信號(hào) 共刺激分子第三信號(hào) 細(xì)胞因子樹突狀細(xì)胞的功能：免疫效應(yīng)未成熟DC (iDC)捕獲自身抗原iDC持續(xù)刺激（穩(wěn)定態(tài)）低MHC，共刺激表達(dá)免疫抑制因子樹突狀細(xì)胞的功能：免疫耐受抗原攝取模式識(shí)別受體 PRRToll樣受體胞啃作用異裝作用 Cross-dressing抗原攝取受體配體作用TLR2脂壁酸 （LTA）DC產(chǎn)生IL-10TLR3雙鏈RNA，poly-I:CDC產(chǎn)生IL-12TLR4脂多糖（LPS）DC產(chǎn)生IL-12TLR7/8單鏈RN

5、A，R848促淋巴歸巢TLR9未甲基化的含有CpG的DNADC產(chǎn)生IL-12抗原攝?。篢oll樣受體TLR 誘導(dǎo)細(xì)胞因子基因表達(dá)TLR 3,7,8,9TLR 2TLR 3,7,8,9激活干擾素調(diào)節(jié)因子 IRF3/7，表達(dá)I型干擾素促進(jìn)DC 產(chǎn)生IL-12IL-12誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子，極化為Th1Th1產(chǎn)生干擾素，促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞極化為CTLTLR 2激活使DC產(chǎn)生IL-10，抑制TLR7/9下調(diào)I型干擾素MHC表達(dá)，共刺激分子表達(dá)減少，炎癥因子減少上調(diào)免疫抑制因子IL-10，TGF-，正反饋Toll樣受體抗原呈遞MHC I類分子途徑MHC II類分子途徑交叉呈遞將外源性抗原通過(guò)MHC

6、I類分子呈遞所有的樹突狀細(xì)胞都具有交叉呈遞的能力鼠 CD8+ cDC 人 CD141+/BDCA3+ DC能力最強(qiáng)方式包漿通路 TAP1/2液泡通路第一信號(hào)cDC功能鼠人作用CD11b- CD8+ cDCCD141+/BDCA3+ DC淋巴組織，交叉呈遞CD11b- CD103+ cDCDNGR1+ CD141+ CD11b- DC攝取凋亡細(xì)胞抗原，遷移CD11b+ cDCCD1c+/BDCA1+ DC淋巴組織 + 遷移CD207+ CD8+ cDCDC間抗原信號(hào)傳遞樹突狀細(xì)胞的功能：cDCTh細(xì)胞極化DC1 ： 分泌IL-12p70CD4+ T極化為Th1Th1分泌IFN-DC2：分泌IL-

7、4，anti-IFN- CD4+ T極化為Th2Th2產(chǎn)生IL-4，IL10DC17：分泌IL-23， IL-6,TGF-beta,極化為Th17Th17產(chǎn)生IL-17 CXCL9/10 吸引CTLTh17極化受IFN-， IL-4抑制樹突狀細(xì)胞的功能：cDC 引起T細(xì)胞極化pDC功能形態(tài)特征MHC II類分子低表達(dá)免疫效應(yīng)：上調(diào)表達(dá)TLR 7/9免疫耐受：參與腫瘤的免疫抑制 分泌吲哚胺-2,3-雙加氧酶 （IDO），促Treg極化樹突狀細(xì)胞的功能：pDCiDC功能穩(wěn)定iDC 促Treg極化需要免疫抑制因子TregTreg能夠負(fù)性調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)分泌免疫抑制因子縫隙連接抑制 CD4+ CD25+

8、Treg 與 CD11c+ DC 抑制過(guò)敏反應(yīng)在炎癥條件下免疫耐受可能逆轉(zhuǎn)樹突狀細(xì)胞的功能：iDC樹突狀細(xì)胞的功能：iDC腫瘤疫苗體內(nèi)途徑將抗原與靶向DC的受體的單抗融合自體外途徑 ex vivo取出自體DC前體細(xì)胞，培養(yǎng)，裝載，注射樹突狀細(xì)胞與腫瘤治療體內(nèi)途徑要求靶向受體能夠介導(dǎo)配體內(nèi)吞并呈遞抗原肽靶向DC需要處于活化狀態(tài)(佐劑)，避免免疫耐受常用靶點(diǎn)DEC-205 多凝集素受體2014年，將抗原NY-ESO-1與抗DEC-205單抗融合*交叉呈遞甘露糖受體 MR樹突狀細(xì)胞與腫瘤治療：體內(nèi)途徑*DhodapkarMV,SznolM,ZhaoB,WangD,CarvajalRD,KeohanM

9、L,etal. Inductionofantigen-specificimmunitywithavaccinetargetingNY-ESO-1to thedendriticcellreceptorDEC-205. SciTranslMed (2014) 6(232):232ra51. doi:10.1126/scitranslmed.3008068體內(nèi)途徑特點(diǎn)靶向DC不同，效應(yīng)不同 CD8+ CD8-靶向受體不同，效應(yīng)不同 IL-10 IL-12免疫佐劑使用至關(guān)重要 免疫耐受展望納米顆粒 Nanoparticle將抗原和佐劑包裹在運(yùn)輸囊包中顆粒表面以配體或抗體結(jié)合到特定受體避免佐劑引起全身反

10、應(yīng)（血清細(xì)胞因子風(fēng)暴）在HPV疫苗上已有所運(yùn)用樹突狀細(xì)胞與腫瘤治療：體內(nèi)途徑自體外途徑優(yōu)點(diǎn)通用性： 機(jī)體自身DC失能仍可行安全性培養(yǎng)條件IFN-, IL-1, TNF-, IFN-, poly-I:C 產(chǎn)生IL-12多IL-1,TNF-, IFN-, 低量 PGE2, and R848 提升歸巢 IFN-和脂多糖LPS 高IL-12/IL-10 比樹突狀細(xì)胞與腫瘤治療：自體外途徑自體外途徑抗原選擇腫瘤相關(guān)短肽 （不需處理，直接結(jié)合MHC）完整腫瘤蛋白缺陷很難打破已經(jīng)形成的腫瘤免疫抑制關(guān)鍵點(diǎn)在于激活已有的記憶T細(xì)胞客觀緩解率低，不足10%Sipuleucel-T FDA批準(zhǔn) 延長(zhǎng)總生存期4個(gè)月用

11、前列腺酸性磷酸酶和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的融合蛋白與患者APC共培養(yǎng)樹突狀細(xì)胞與腫瘤治療：自體外途徑腫瘤疫苗疫苗優(yōu)化結(jié)合免疫佐劑 細(xì)胞因子，TLR激動(dòng)劑上調(diào)共刺激因子表達(dá)使用個(gè)體特異性新抗原 Neo-antigen 精準(zhǔn)醫(yī)療使用腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行抗原呈遞多種DC子集的聯(lián)合使用針對(duì)抑制性細(xì)胞結(jié)合其他療法沉默負(fù)性調(diào)節(jié)因子 SOCS1用回憶抗原預(yù)處理注射位點(diǎn)* 炎癥反應(yīng)，炎癥因子樹突狀細(xì)胞與腫瘤治療：疫苗優(yōu)化*Tetanus toxoid and CCL3 improve DC vaccines in mice and glioblastoma patients. Nature. 2015 March

12、 19; 519(7543): 366369. doi:10.1038/nature14320腫瘤疫苗針對(duì)抑制性細(xì)胞TLR4激活的DC1抑制并將Treg轉(zhuǎn)化為Th1Foxp3特異性致敏DC和T細(xì)胞，殺死Treg消除骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞（MDSC）作用*重要的免疫逃離機(jī)制抑制功能/促進(jìn)其分化/殺滅樹突狀細(xì)胞與腫瘤治療：疫苗優(yōu)化*Najjar YG, Finke JH. Clinical perspectiveson targeting of myeloid derived suppressor cells in the treatment of cancer. Front Oncol.2013;3

13、:49.腫瘤疫苗結(jié)合其他療法免疫檢查點(diǎn)抑制療法 機(jī)制不同 +，-化療提升免疫原性減少免疫耐受細(xì)胞數(shù)量放療增加腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá) MHC I類壞死細(xì)胞募集CD207+ DC，促進(jìn)抗原信號(hào)傳遞樹突狀細(xì)胞與腫瘤治療：疫苗優(yōu)化誘導(dǎo)免疫耐受體內(nèi)途徑免疫抑制藥物自體外途徑 ex vivo取出自體DC前體細(xì)胞，培養(yǎng)，裝載，注射取出自體DC前體細(xì)胞，培養(yǎng)，修改基因，注射樹突狀細(xì)胞與自身免疫病誘導(dǎo)免疫耐受基因修改干擾炎癥因子或共刺激因子例如2011年， I型糖尿病一期臨床試驗(yàn)，取出單核源DC，用反義寡核苷酸標(biāo)記沉默CD40，80，86 1裝載抗原用自身抗原，不使用免疫佐劑例如2015年，CTB-insulin融合

14、蛋白作為抗原，誘導(dǎo)Treg 2樹突狀細(xì)胞與自身免疫病 1. Giannoukakis N, Phillips B, Finegold D, Harnaha J, Trucco M. Phase I (safety) study of autologous tolerogenic dendritic cells in type 1 diabetic patients. Diabetes Care (2011) 34:202632. doi:10.2337/dc11-0472 2. Induction of Indoleamine 2, 3-Dioxygenase in Human Dendrit

15、ic Cells by a Cholera Toxin B SubunitProinsulin Vaccine Jacques C. Mbongue1,2, Dequina A. Nicholas1,3, Kangling Zhang3,4, Nan-Sun Kim1,3,8, Brittany N. Hamilton1,5, Marco Larios1, Guangyu Zhang3, Kazuo Umezawa6, Anthony F. Firek7, William H. R. Langridge1,3參考文獻(xiàn)Fate mapping of dendritic cells. Mateus

16、z Pawel Poltorak and Barbara Ursula Schraml .04 May 2015 doi: 10.3389/fimmu.2015.00199 Optimizing Dendritic Cell-Based Approaches for Cancer Immunotherapy. Jashodeep Datta, Julia H.Terhune , Lea Lowenfeld , Jessica A. Cintolo , Shuwen Xu , Robert E. Roses and Brian J. Czerniecki. YALE JOURNAL OF BIO

17、LOGY AND MEDICINE 87 (2014), pp.491-518.Tolerogenic Dendritic Cells for Regulatory T Cell induction in Man. Verena K. Raker , Matthias P.Domogalla and Kerstin Steinbrink. 09 November 2015 doi: 10.3389/fimmu.2015.00569 Structure-based Programming of Lymph Node Targeting in Molecular Vaccines. Haipeng

18、 Liu, Kelly D. Moynihan, Yiran Zheng, Gregory L. Szeto, Adrienne V. Li,Bonnie Huang, Debra S. Van Egeren, Clara Park, and Darrell J. Irvine. Published in final edited form as:Nature. 2014 March 27; 507(7493): 519522. doi:10.1038/nature12978Dendritic cell-based vaccination in cancer: therapeutic implications emerging from murine models Soledad Mac Keon, Mara Sol Ruiz, Silvina Gazzaniga and Rosa Wainstok . 20 Ma