制藥用水系統(tǒng)的清洗和消毒-藥智論壇課件

1、制藥用水系統(tǒng)的清洗和消毒1. 兩種不同情形的清洗和消毒概念2. 純蒸汽熱壓滅菌或過熱水消毒3. 巴氏消毒4. 臭氧水消毒5. 紫外輻照消毒6. 化學藥劑消毒7. 消毒周期8. 水系統(tǒng)清洗消毒的常見問題KRNET20001. 兩種不同情形的清洗和消毒概念 在線清洗和人工清洗在線清洗：又稱在位清洗，原位清洗，簡稱CIP，是指不需移動或拆卸設備，不需要人工輔助對制藥用水貯存分配系統(tǒng)進行的自動清洗，如貯罐的噴淋沖洗。這類清洗的特征是在清洗期間制藥用水往往是同時投入使用的。人工清洗：是指使用人工輔助的方法或采用清潔劑定期對制藥用水貯存分配系統(tǒng)進行拆洗、擦洗或淋洗。這類清洗的特征是在清洗期間制藥用水是不投

2、入使用的。 制藥用水貯存分配系統(tǒng)主要以采用在線清洗為主。 KRNET20001. 兩種不同情形的清洗和消毒概念 預防性消毒和糾正性消毒預防性消毒：在前處理和反滲透工序又稱沖擊式消毒，是指水處理系統(tǒng)正常運行期間對制藥用水進行消毒，如循環(huán)管路上的紫外燈輻照消毒、臭氧水消毒。也包括前處理和反滲透工序操作期間連續(xù)地（或按有限的固定時間間隔）向原水加入殺菌劑進行的消毒。這類消毒的特征是在消毒期間制藥用水是同時投入使用的。糾正性消毒：又稱周期性消毒，是指為控制生物污染或懷疑出現(xiàn)微生物滋生時定期或不定期對系統(tǒng)進行的消毒。這類消毒的特征是在消毒期間制藥用水是不投入使用的。 預防性消毒比糾正性消毒更為有效，因為

3、孤立附著的細菌比厚實、老化的生物膜更容易被殺死和清除掉。但預防性消毒對消毒劑的安全性和殘留濃度要求極高，一般是要求能完全去除的。KRNET20002. 純蒸汽熱壓滅菌或過熱水消毒適用于注射用水貯存分配系統(tǒng)的周期性消毒,也可用于純化水貯存分配系統(tǒng)的周期性消毒。溫度(壓力)、時間、滅菌方法、滅菌周期等工藝參數(shù)應經(jīng)過驗證(熱壓滅菌的理論條件為115.5/30min或121.5/20min 或126.5 /15min，實際執(zhí)行時常采取0.2MPa/121/30-35min的滅菌條件，最終以驗證結(jié)果為準)。應特別關注亞環(huán)上管路、換熱器的清洗、滅菌(消毒)措施。不要疏忽從制水機出來到貯罐這一段管道的清洗和

4、滅菌(消毒)。應關注熱壓滅菌后系統(tǒng)的保護措施(系統(tǒng)從滅菌狀態(tài)冷卻至室溫后，內(nèi)部常常處于負壓狀態(tài)，應防止排水口污水倒吸，實際操作時應首先打開貯罐呼吸器平衡系統(tǒng)內(nèi)外壓力)；滅菌后如不接著馬上生產(chǎn)，應關注時間間隔及相關的驗證情況。熱壓滅菌時應關注疏水器位置的合理性及冷點的驗證情況。KRNET20003. 巴氏消毒適用于原水預處理、純化水貯存分配系統(tǒng)以及部分反滲透膜和離子交換樹脂的周期性消毒。特別適用于活性炭柱的消毒，在消毒的同時又可將吸附的有機物、熱原脫下來而起到活化作用。應關注巴氏消毒解吸附后是否及時進行反沖洗除去微生物碎片。溫度、時間、消毒方法、消毒周期等工藝參數(shù)應經(jīng)過驗證。一般可采取80-85

5、、用泵局部循環(huán)1-2小時，最終以驗證結(jié)果為準。應特別關注亞環(huán)上管路、換熱器本身的清洗、消毒措施。不要疏忽從制水機出來到貯罐這一段管道的清洗和消毒。巴氏消毒時應從回水口達到規(guī)定溫度時開始計時，如僅有熱交換器出水口的溫度指示，尚不足以反映實際消毒溫度。KRNET20003. 巴氏消毒 關于反滲透膜的巴氏消毒 普通的反滲透膜不能耐受巴氏消毒的溫度。如選用高溫消毒型膜元件，后者最高可耐受85的溫度 。 關于離子交換樹脂床的巴氏消毒 普通離子交換樹脂的耐高溫性能差，陰樹脂的耐高溫性能比陽樹脂更差。樹脂遇熱后會加速老化。一般陽樹脂(氫型)可耐受80 的溫度，而陰樹脂(氫氧型)只能耐受60 的溫度。 鈉型和

6、氯型樹脂的耐高溫性能比氫型和氫氧型好，如在巴氏消毒前將樹脂用氯化鈉飽和溶液浸泡1-3小時進行轉(zhuǎn)型后，耐熱溫度可提高約20 ，但消毒完成后還需再次轉(zhuǎn)型。 如使用耐高溫的離子交換樹脂，鈉型陽樹脂可耐受130 的溫度，氯型陰樹脂可耐受100 的溫度，氫氧型可可耐受80 的溫度，勉強可以達到在線巴氏消毒的溫度。 因此巴氏消毒更適合軟化器。 KRNET20005.紫外輻照消毒紫外輻照消毒的殺菌能力有限，其有效照射劑量需達到3000WS/cm2，一般相當于1支30W的燈管可處理90-250L/h的水量。紫外輻照消毒器需安裝在除菌過濾器前。紫外輻照消毒器必須有排水裝置。消毒原理： 紫外線輻照可以殺滅微生物，

7、尤以254nm波長的紫外線殺菌能力最強。 紫外線消毒的最大優(yōu)點是無任何殘留，可以作為在線消毒。KRNET20005.紫外輻照消毒紫外輻照消毒的效果受燈管累計使用時數(shù)、水的流速、濁度、溫度等諸多變化因素的影響，因此無法得到科學的驗證數(shù)據(jù)，作為周期性消毒的措施有其局限性。一般僅適用于純化水貯存分配系統(tǒng)和部分原水預處理的預防性輔助消毒措施。應對紫外燈管的累計使用時數(shù)和開關次數(shù)(開關一次，減少3小時的使用壽命)進行記錄，并定期清潔。一般燈管累計使用時數(shù)達到1000小時后應予以更換。KRNET20006.化學藥劑消毒只有在其他清洗消毒方法均不能適用時，才考慮使用化學藥劑進行清洗消毒。清潔劑、消毒劑的濃度

8、、循環(huán)和（或）浸泡時間以及消毒滅菌周期等工藝參數(shù)應經(jīng)過驗證，不穩(wěn)定的消毒劑應進行持續(xù)濃度的測定。消毒劑及其分解產(chǎn)物和消毒劑配方中的其它成份（如穩(wěn)定劑）有時候并不能通過清洗完全去除，清除消毒劑的清（沖）洗方法及清洗后殘留濃度應經(jīng)過驗證。應選用食用級或化學試劑級純度的消毒劑。應使用相應純度的水來配制清潔液或消毒劑溶液。大部分消毒劑為強氧化劑或還原劑，貯存條件要求較高。在水中更不穩(wěn)定，因此應制定相應的有效期并在規(guī)定期限內(nèi)使用。KRNET20006.化學藥劑消毒 亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉還原劑，常用于反滲透膜前去除溶解氧、含氯殺菌劑、臭氧等氧化劑殘留，同時也可在反滲透膜正常運行期間用作沖擊消毒（連續(xù)地向

9、原水中加入殺菌劑），膜前加入少量的亞硫酸氫鈉經(jīng)脫鹽后可從濃水排除，但濃度較高時也需將出水排除。每隔24小時加入5001,000ppm 的亞硫酸氫鈉30 分鐘，也可防止生物膜的形成。系統(tǒng)中短期停運期間，將反滲透膜元件浸泡在1%(wt)亞硫酸氫鈉的保護液中，可抑制微生物特別是需氧菌的生長，長期停運時應定期更換。 KRNET20006.化學藥劑消毒 DBNPA（2,2-雙溴代-3-次氮基-丙酰胺）常用于反滲透膜的周期性消毒。微生物污染程度低的水源，每5天加入1030ppm 的DBNPA處理30 分鐘到3 小時，如果水中含100CFU/ml的菌落總數(shù)或已經(jīng)確認存在生物膜污染時，投加方式為連續(xù)3 小時3

10、0ppm。水中含有還原劑時，需投加更高濃度的DBNPA。 異噻唑啉酮（isothiazolones）為非氧化性殺菌劑，常用于反滲透膜的周期性消毒。常用消毒劑量20-100mg/L。系統(tǒng)停運期間，將反滲透膜元件浸泡在0.15%異噻唑啉酮溶液中，可長期抑菌。 DBNPA或異噻唑啉酮及其分解產(chǎn)物和配方中的其它成份并不能被膜完全脫除，因此不能作為預防性消毒。在投加DBNPA或異噻唑啉酮消毒劑期間，應將產(chǎn)水排掉。KRNET20006.化學藥劑消毒 含氯消毒劑可作為多介質(zhì)過濾器、水箱的周期性消毒；直接使用地面水時，也作為預防性消毒。雖然有耐氯的反滲透膜元件，可承受短時間低濃度游離氯（次氯酸）的攻擊，但是膜

11、對它的抵抗能力是有限的。在低濃度條件下其殺菌效能也很有限，因此不建議采用。氧化劑可使離子交換樹脂氧化，也不能用于樹脂的消毒。 過氧化氫/過氧乙酸可用于多介質(zhì)過濾器、水箱的周期性消毒，特定條件下也可用于膜元件的周期性消毒，不建議用于樹脂消毒。單獨使用：3%過氧化氫或 0.7%過氧乙酸溶液，循環(huán)或浸泡30min以上。與過氧乙酸合用：0.25-0.50%，循環(huán)或浸泡212 小時(殺菌率90%-99%)。用于膜元件消毒時，允許最高濃度為0.2%，最高溫度為25。KRNET20007. 清洗消毒周期水系統(tǒng)的清洗消毒周期應根據(jù)產(chǎn)品劑型、原水微生物污染程度、水系統(tǒng)設計、清洗消毒（滅菌）方法等因素綜合進行考慮

12、，最佳的清洗消毒（滅菌）頻率應根據(jù)每個系統(tǒng)的實際情況并經(jīng)過驗證后而定。一般認為，水系統(tǒng)在接觸各種微生物35 天之后就會形成生物膜，因此，在生物活動旺盛期（夏季），消毒頻次應以每35 天(最多不超過7天)一次為宜，在生物活動非旺盛期（冬季），大約每7 天(最多不超過15天) 一次為宜。注射用水系統(tǒng)的消毒（滅菌）頻次還應適當增加。對因吸附有機物而特別容易滋生微生物的活性炭柱，可適當增加清洗消毒頻次；對始終有足夠濃度余氯通過的多介質(zhì)柱，清洗消毒的時間間隔可適當延長。連續(xù)生產(chǎn)的水系統(tǒng)清洗消毒的時間間隔可適當延長，而對間隙生產(chǎn)的水系統(tǒng)，最好在每次開工前都進行清洗、消毒（滅菌）。KRNET20008. 水

13、系統(tǒng)清洗消毒的常見問題選用的清洗、消毒或滅菌方法不恰當或?qū)嶋H無法執(zhí)行。如采用純蒸汽在線滅菌的呼吸器出氣口未安裝閥門，采用巴氏消毒的系統(tǒng)中選用了普通的非熱水膜元件，或非耐高溫型或轉(zhuǎn)型樹脂。清洗、消毒（滅菌）周期不合理，又沒有足夠的驗證數(shù)據(jù)支持。未對主要制水裝置如原水儲罐、活性炭過濾器、反滲透機組、離子交換柱、過濾器等制訂清洗、滅菌（消毒）方法。疏忽對用水點閥門后的管道、制水設備出水口至貯罐的管道、過濾器、呼吸器等部位或部件的清洗、消毒（滅菌）。清洗（消毒）周期僅針對連續(xù)生產(chǎn)時的情形，未對停機一段時間后的清洗（消毒）程序作出明確規(guī)定。清洗、消毒周期與實際執(zhí)行不一致，或無清洗消毒記錄。KRNET2000結(jié)束語 本文中的觀點僅代表個人的理解和看法。 本講稿中的部分圖片及內(nèi)容引用錢應璞“空氣凈化系統(tǒng)、工藝用