關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的重點(diǎn)問(wèn)題的進(jìn)展課件

1、關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的重點(diǎn)問(wèn)題的進(jìn)展保定市婦幼保健院 蘇新桃概 念傳統(tǒng)：EM是子宮內(nèi)膜超出子宮腔范圍的外在性生長(zhǎng)；今年：必須有反復(fù)周期性出血，引起病理進(jìn)展，并出現(xiàn)癥狀。子宮內(nèi)膜異位癥令人迷惑的疾病發(fā)病的確切機(jī)制仍不清楚引起疼痛和不育的原因難以解釋周全疾病特點(diǎn)良性疾病、惡性行為 浸潤(rùn)，擴(kuò)散，蔓延，轉(zhuǎn)移治療不是直接針對(duì)病因，因而有不徹底性癥狀與體征并不完全相符EM造成不育癥與不排卵、卵子質(zhì)量差、子宮內(nèi)膜容受性差等有關(guān)病變廣泛、形態(tài)多樣、極具侵犯和復(fù)發(fā)性，成為難治之癥病因、發(fā)病因素機(jī)理研究不斷深入0105年兩次全國(guó)性?xún)?nèi)異癥會(huì)議研究不斷深入，提出在位內(nèi)膜決定論EM臨床類(lèi)型腹膜型：紅、紫色病變卵巢型：淺表

2、病灶、異位囊腫陰道直腸隔深部結(jié)節(jié)型其他部位子宮內(nèi)膜異位癥實(shí)驗(yàn)室檢查血清CA125 的測(cè)定抗子宮內(nèi)膜抗體的檢測(cè)（EMAb）血CA125測(cè)定CA125可以作為內(nèi)膜異位癥的輔助診斷，評(píng)定療效檢測(cè)復(fù)發(fā)CA125是大分子糖蛋白抗原，是內(nèi)膜異位癥的標(biāo)記物 80年代McBean在培養(yǎng)子宮內(nèi)膜時(shí)，發(fā)現(xiàn)異位的比在位的在子宮內(nèi)膜有較強(qiáng)的分泌CA125的功能，異位是正常的23倍。CA125高低與病變程度成正相關(guān)，與經(jīng)期、出血、炎性反應(yīng)有關(guān)正常值為21u/ml以下，內(nèi)膜異位癥升高不超過(guò)200u/ml卵巢上皮性腫瘤CA125值遠(yuǎn)比內(nèi)膜異位癥高，兩者有一定范圍的重疊，應(yīng)注意加以鑒別抗子宮內(nèi)膜抗體（EMAb）的應(yīng)用子宮內(nèi)膜

3、異位癥的標(biāo)志抗體應(yīng)用 特異性高，EMAb滴度高低與EM的疾病 期有關(guān)，和病變成正相關(guān)，可用于評(píng)價(jià) 療效采用間接免疫熒光測(cè)定，以Nikon鏡判斷熒光強(qiáng)弱： 顯示 0+ + + 陽(yáng)性 + + + 陰性 +以下ER,PR的含量可用于監(jiān)測(cè)療效在位與異位子宮內(nèi)膜比較異位內(nèi)膜ER，PR的含量極低 異位內(nèi)膜無(wú)明顯的周期變化發(fā)病機(jī)制的研究治療方面的原則及評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜異位癥的惡變子宮內(nèi)膜異位癥與不孕發(fā)病機(jī)制月經(jīng)作為盆腔的“入侵者”Menstruation as the pelvic aggressor內(nèi)膜異位癥作為“宿主”的反應(yīng)Endometriosis : the host responseimmunolog

4、y & infertility從免疫效應(yīng)而言，子宮是個(gè)特殊部位 （Privileged Sire）,以生殖而論，它 “寬容”了胎兒。但子宮內(nèi)膜則不能“分享”在絕大多數(shù)其他組織中的免疫耐受。當(dāng)其脫離子宮或者進(jìn)入有免疫能力的環(huán)境 時(shí)，則成為免疫進(jìn)攻的對(duì)象。immunology & infertility遺傳性疾病的證據(jù)EM患者一級(jí)親屬的患病率明顯高于正常對(duì)照組（9倍）孿生姐妹EM發(fā)病率，單卵雙胎達(dá)75%，雙卵雙胎極低環(huán)境和基因共同致病，EM患者的11號(hào)染色體長(zhǎng)臂13亞帶cycklinD1免疫性疾病的證據(jù)體液免疫：C3、IgG、IgA,抗組蛋白、 抗磷脂抗體細(xì)胞免疫：巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì) 胞、單

5、核細(xì)胞細(xì)胞因子VECF、IL-6、RANTES、IGF、MMP、P450等經(jīng)學(xué)逆流學(xué)說(shuō)80%90%生育年齡婦女存在發(fā)病率僅為10%15%種植必須四個(gè)條件內(nèi)膜碎片通過(guò)輸卵管進(jìn)入盆腔內(nèi)膜碎片細(xì)胞必須是活的有能力種植在盆腔內(nèi)分泌解剖與脫落細(xì)胞原理一致脫落的內(nèi)膜細(xì)胞必須通過(guò)三道防線(xiàn)腹水或腹腔液腹腔內(nèi)吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞腹腔細(xì)胞外基液（ECM）治療方面的原則及評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜異位癥的治療目的和方針減縮及去除病灶減輕及控制疼痛治療及促進(jìn)生育預(yù)防及減少?gòu)?fù)發(fā)“三階段”治療（1998.德國(guó)）手術(shù)（腹腔鏡或開(kāi)腹） 藥物（術(shù)后6個(gè)月） 腹腔鏡手術(shù)治療目的明確診斷，除外惡性，長(zhǎng)期試驗(yàn)治療不可取切除，破壞，減滅病灶，盡量

6、減少卵巢的損 傷，減少術(shù)后粘連分離粘連，恢復(fù)解剖，助于妊娠減輕癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)的可能藥物治療的必要性手術(shù)治療只能去除或縮小手術(shù)治療不能改變EM復(fù)發(fā)的病理生理基礎(chǔ)病灶與周?chē)M織形成嚴(yán)重粘連或腹腔鏡無(wú)法看到的病灶，使手術(shù)治療不徹底容易復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)性病變的多次手術(shù)，患者承受力問(wèn)題盆腔意外的、手術(shù)難以達(dá)到的治療方法的選擇期待療法中藥及對(duì)癥治療激素類(lèi)藥物治療手術(shù)+激素類(lèi)藥物治療激素類(lèi)藥物+手術(shù)治療腹腔鏡手術(shù)是治療子宮內(nèi)膜異位癥的最佳手術(shù)途徑手術(shù)應(yīng)是首先進(jìn)行的必要方式子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)治療術(shù)式手術(shù)范圍適應(yīng)癥有效率復(fù)發(fā)率保守性手術(shù)（保留生育功能）剝除巧囊、切除或灼燒病灶、分離粘連、輸卵管整形、懸吊子宮年輕，渴望

7、生育，輕、中度病例80%90%50%半根治性手術(shù)（保留卵巢功能）切除子宮、卵巢病變，保留另一側(cè)卵巢較年輕，無(wú)生育要求，中重度病例80%20%根治性手術(shù)切除全子宮、雙附件及所有可見(jiàn)病灶年齡較大，無(wú)生育要求，重度病例95%0%1%（和HRT有關(guān)）藥物治療的歷程雄激素“假孕”“假月經(jīng)”GnRGa避孕藥（孕激素+雌激素） 可改善癥狀，抑制排卵，使異位 子宮內(nèi)膜蛻膜化，萎縮，吸收適應(yīng)癥 對(duì)輕度病變不愿生育者適用用法 月經(jīng)第5天開(kāi)始用藥，12#/d， 連服3個(gè)月后改為間斷周期服用36月療效 癥狀緩解率可達(dá)90100%，體征變化 不明顯副作用 與避孕藥副反應(yīng)相同，停藥后12 個(gè)月恢復(fù)排卵，短時(shí)間內(nèi)受孕易造

8、成胎兒畸形醋酸甲羥孕酮（depo-provera,狄波普維拉）17羥基酮的衍生物（長(zhǎng)效避孕針）用 法 月經(jīng)第1天開(kāi)始用藥，300mg，每3個(gè) 月一次，用藥6個(gè)月副作用 無(wú)雄激素作用，肝損害不明顯，突破 性出血明顯，抑制排卵療 效 癥狀緩解率可達(dá)60%90% 妊娠率可達(dá)20%40% 停藥后復(fù)發(fā)率68%米非司酮（Ru486）孕激素受體拮抗劑 小劑量米非司酮用于治療子宮內(nèi)膜異位癥使 異位內(nèi)膜萎縮、吸收，造成閉經(jīng)，改善疼痛作用機(jī)制選擇性抗孕酮作用作用于下丘腦垂體導(dǎo)致FSH、LH下降引起內(nèi)源性前列腺素釋放經(jīng)B超觀察明顯減少子宮動(dòng)脈血流、子宮肌瘤縮小用 法 月經(jīng)第13天開(kāi)始，10-25mg/d，連 用6個(gè)

9、月療 效 癥狀緩解率可達(dá)90100%副作用 食欲下降，乏力、惡心 體重下降，低血K 停藥后癥狀反彈明顯假絕經(jīng)療法丹那唑17-乙炔睪酮的衍生物 口服吸收快，代謝快，半衰期45小時(shí)，肝臟 代謝腎排出作 用作用于下丘腦垂體軸、抑制FSH、LH與PR、ER促進(jìn)RNA合成雄激素，與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，游離睪酮具有明顯的激素作用用法 月經(jīng)第13天內(nèi)開(kāi)始服用，400800mg/d連 服36個(gè)月療效 癥狀及體征改善率87.5100%，停藥后68 周內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)，妊娠率可達(dá)50%，而多數(shù)發(fā) 生在1年，停藥后3年復(fù)發(fā)率39%副作用 體重增加明顯，肝功異常約20%，雄激素 反應(yīng)，痤瘡，多毛，溢脂，聲音改變，陰 道出

10、血常發(fā)生在用藥的前3個(gè)月。孕三烯酮的綜合評(píng)價(jià)孕三烯酮的生物活性抗促性腺激素活性極強(qiáng)抗孕激素活性中等抗雌激素、孕激素活性較弱雌激素、雄激素活性孕三烯酮藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不是藥物前體，作用不依賴(lài)代謝產(chǎn)物口服吸收完全口服達(dá)峰值時(shí)間2.83.2小時(shí)血漿半衰期24小時(shí)經(jīng)肝代謝，產(chǎn)物為16-OH，6-OH羥基化產(chǎn)物，經(jīng)腎臟分泌排泄使用方法 月經(jīng)第1天開(kāi)始服用，每周2次， 每次2.5mg，用藥36個(gè)月術(shù)前 月經(jīng)第1天開(kāi)始服用，每周2次， 每次2.5mg，用藥視病變情況而定， 最短34個(gè)月，最好6個(gè)月術(shù)后 每周2次，每次2.5mg，用藥36個(gè)月臨床效果癥狀緩解率可達(dá)100%體征改善率可達(dá)5080%停藥后平均21天

11、恢復(fù)月經(jīng)治療結(jié)束妊娠率達(dá)5664%孕三烯酮的副反應(yīng)及處理不同程度體重增加（一般40IU） 服用包干藥物后均能降至正常范圍治療期間出血情況治療期間完全閉經(jīng)發(fā)生率為18.8%每月均有月經(jīng)出血或突破性出血 完全不閉經(jīng)者發(fā)生率20.8% 出血不妨礙治療孕三烯酮對(duì)骨密度的影響孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥半年后，骨密度未見(jiàn)明顯變化復(fù)發(fā)率低孕三烯酮治療后時(shí)間半年1年2年3年復(fù)發(fā)率1217%23%32%32%孕三烯酮與內(nèi)美通臨床隨機(jī)比較研究結(jié)果經(jīng)北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、北京醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院、上海醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院進(jìn)行的臨床研究證明癥狀緩解率均為100%卵巢異位囊腫，約50%以上病人病灶萎縮或穩(wěn)定后陷凹結(jié)節(jié)有不同程度

12、的萎縮，觸痛明顯改善副反應(yīng)，體重增加，肝功上升是輕度和可逆的雄激素所致的男性化癥狀痤瘡、多毛、聲音改變等極少發(fā)生國(guó)產(chǎn)孕三烯酮膠囊與內(nèi)美通在療效和安全性方面無(wú)差異GnRHa的綜合評(píng)價(jià)叫徹底的暫時(shí)“去勢(shì)”早期的“點(diǎn)火效應(yīng)”（flare-up）治療效果與應(yīng)用時(shí)間成正比較重的更年期癥狀（反向添加治療）較高費(fèi)用反向添加治療在治療的同時(shí)補(bǔ)充載體激素，以減輕低雌激素引起絕經(jīng)期反應(yīng)及骨質(zhì)疏松副作用倍美力0.625mg/d+甲孕酮5mg/d或倍美力0.3mg/d+甲孕酮2mg/d紫竹愛(ài)維2.5mg/d或1.25mg/d 不影響療效，可以延長(zhǎng)其原定療程6個(gè)月以上。 是否需要反向添加、選用哪種方案迄今尚無(wú)確 定和常

13、規(guī)方案，需針對(duì)不同個(gè)體促性腺激素釋素類(lèi)似物（1）GnRH-analoguesGnRH激動(dòng)劑（ GnRH-analogues ） Goserelin 戈舍瑞林諾雷德 Leuprorelin 戈舍瑞林抑那通 Triptorelin 曲普瑞林達(dá)菲林 Triptorelin 曲普瑞林達(dá)必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 納法瑞林促性腺激素釋素類(lèi)似物（2）GnRH-analoguesGnRH激動(dòng)劑（ GnRH-Antagonists ） Abarelin Cetrotide(CET sereno inte SA) Non-pepide(orally active) TAK-013 N

14、BI-42922GnRH-a的作用及應(yīng)用（1）抑制（Suppress）性激素 消耗下丘腦垂體傳導(dǎo)的突觸前物質(zhì)，產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用，抑制垂體促性腺激素釋放，LHFSH，抑制卵巢E2.P釋放，使體內(nèi)雌激素水平處于決斷狀態(tài)?！翱赡娴乃幬锶?shì)”治療-激素依賴(lài)性疾?。鹤訉m內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌（睪酮），乳癌GnRH-a的作用及應(yīng)用（2）阻止（Inhibit）中樞性性早熟（Central Precocious Puberty,CPP）CPP-下丘腦-垂體-性腺軸提前發(fā)動(dòng)，青春期提前，8歲，保守性手術(shù)手術(shù)+藥物強(qiáng)調(diào)二個(gè)概念：復(fù)發(fā)率：一年內(nèi)復(fù)發(fā)病人/同期隨診病人；累計(jì)復(fù)發(fā)率：數(shù)年復(fù)發(fā)的病人/同期隨診的病

15、人手術(shù)后復(fù)發(fā)的原因EM存在，而癥狀不明顯；EM病灶深隱未被發(fā)現(xiàn)而遺留；產(chǎn)生新的EM病灶孕三烯酮治療6個(gè)月的復(fù)發(fā)情況臨床癥狀緩解率95%妊娠率33%5年累計(jì)復(fù)發(fā)率40%與GnRHa無(wú)顯著性差異手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率3年5年妊娠率保守手術(shù)13.5%40%11.6%半根治手術(shù)19.6%根治術(shù)后（HRT）9%保守手術(shù)+GnRHa11.3%29.6%18.4%復(fù)發(fā)性EM的處理最初手術(shù)質(zhì)量是關(guān)鍵，徹底切除病灶再次手術(shù)應(yīng)該更徹底，再加上藥物治療藥物治療孕酮、孕三烯酮等治療，均可重復(fù)使用推薦使用GnRHa保守手術(shù)二次或三次的保守手術(shù)仍可進(jìn)行理由：再次腹腔鏡手術(shù)，改開(kāi)腹率同第一 次 開(kāi)腹手術(shù)可處理困難狀況 再次手術(shù)后

16、妊娠率幾乎同第一次 Mauro et al半根治性或根治性手術(shù)應(yīng)更加徹底、仔細(xì)子宮內(nèi)膜異位癥的惡變內(nèi)膜異位癥的惡變率EM的惡性行為對(duì)組織和器官的侵襲和破壞與周?chē)M織嚴(yán)重粘連局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移EM的癌變Sampson診斷標(biāo)準(zhǔn)（改良后）同一卵巢中，EM和癌并存；EM和癌組織學(xué)關(guān)系相類(lèi)似；除外轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤；EM向惡性組織過(guò)度的組織形態(tài)。卵巢不典型子宮內(nèi)膜異位癥形態(tài)上以子宮內(nèi)膜樣腺體的異型性為主要特征總體評(píng)價(jià)惡變的發(fā)生以卵巢EM為主；合并EM的卵巢癌，以子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌為主；惡變組年齡低；漿液性和粘液性癌少見(jiàn)；卵巢外癌少見(jiàn)；惡變和外源性雌激素?zé)o關(guān)系。惡變的臨床警示卵巢巧囊過(guò)大，直徑10cm卵巢巧

17、囊明顯增大；絕經(jīng)后又有復(fù)發(fā)，疼痛節(jié)律改變；影像學(xué)檢查示有卵囊內(nèi)實(shí)性結(jié)構(gòu)；血清CA125過(guò)高（200u/ml）不典型子宮內(nèi)膜異位癥病理特點(diǎn)：細(xì)胞核深染；伴有中重度異型性；核/漿比例增大；細(xì)胞密集、復(fù)層簇狀突。不典型內(nèi)膜異位癥可能是癌前病變?cè)贓M惡變中，核異型性與癌的直接連續(xù)有DNA非整倍體細(xì)胞群；與周?chē)膬?nèi)膜異位癥及卵巢有共同基因異常。子宮內(nèi)膜異位癥與不孕子宮內(nèi)膜異位癥是生育年齡婦女的常見(jiàn)病子宮內(nèi)膜異位癥是不育的主要原因10%生育年齡婦女30%40%不育癥婦女80%不育+CPP30%IVF-ET內(nèi)異癥所致不育原因多種 機(jī)制疊加解剖及功能的內(nèi)分泌的 生物學(xué)的免疫的 生化學(xué)的 局部環(huán)境的解剖結(jié)構(gòu)的改

18、變輸卵管粘連、扭曲、傘部活動(dòng)受限、 梗阻、盆腔粘連 手術(shù)是有益的若解剖正常，其他導(dǎo)致不育的機(jī)制通常 是推斷型的 Anatomy &Infertility不排卵、黃體功能不足（30%）卵子質(zhì)量不佳影響對(duì)卵子的捕捉（Pick up）影響卵或受精卵的運(yùn)送子宮內(nèi)膜容受性異常 （整合素v3）胚胎質(zhì)量著床失敗 Biology&Infertility或者EM者耐受下降（The Tolerance Break Down）,引起自動(dòng)免疫疾?。ˋutoimmunity Syndrome）激活特異性B細(xì)胞抗體NKT細(xì)胞抗子宮內(nèi)膜抗體（Anti-Endometrial Antibodies）干擾著床內(nèi)膜自身抗體，抑制精子運(yùn)動(dòng) Immunology&Infertility前列腺素水平（Prostaglandin Levels）上升干擾卵子適時(shí)釋放（卵丘釋放卵子的調(diào)節(jié)因子）干擾輸卵管運(yùn)動(dòng)影響黃體功能子宮收縮，導(dǎo)致流產(chǎn)引起CPP，減少性交次數(shù)和受孕機(jī)會(huì) Biochemistry&Infertility腹腔液及細(xì)胞因子，抑制精子活動(dòng)和功能腹腔液量Fe2+ Fe3+ OH NO合酶巨噬細(xì)胞ROS增加前列腺素水平TNF