實驗流行病學

1、病因研究步驟描述性研究分析性研究實驗性研究提出病因線索形成病因假設驗證病因假設病例對照研究隊列研究流行病學實驗生態(tài)學研究現(xiàn)況調(diào)查引言推斷暴露和疾病之間的因果關系個案調(diào)查和病例報告實驗流行病學（Experimental Epidemiology）主要內(nèi)容第一節(jié) 概述第三節(jié) 現(xiàn)場和社區(qū)干預試驗第二節(jié) 臨床試驗第四節(jié) 優(yōu)缺點第一節(jié) 概述一、概念二、特點三、分類四、用途 研究對象：同一總體的研究人群。 分組：隨機分為試驗組和對照組。 試驗組：人為施加（或減少）某種干預措施 對照組：不予處理或給予安慰劑 結(jié)果：隨訪并比較兩組人群的發(fā)?。ㄋ劳觯┣闆r或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預措施效果。一、概

2、念實驗流行病學：又稱干預試驗（interventional trial），是以人群為研究對象的干預研究。流行病學實驗原理 隨機分配研究對象對照組試驗組研究因素安慰劑或其他效應效應二、實驗流行病學的特點 前瞻性：干預在前，效應在后 分組：一般是按隨機化原則分組 對照組均衡可比 干預：研究因素是按照研究者的意愿控制和施加 論證強度高：是一種由因及果、論證力非常強三、分類按所具備設計的基本特征劃分 真實驗（true experiment） 類實驗（quasi-experiment） 即半實驗（semi-experiment）按研究場所劃分 臨床試驗（clinical trial） 現(xiàn)場試驗（fiel

3、d trial） 社區(qū)干預研究（community trial） 臨床試驗：臨床試驗的研究對象主要為臨床患者，主要用于療效和預后研究。 現(xiàn)場試驗：以未患研究疾病的人群為研究對象。接受處理措施的單位是未患研究疾病的個體（高危），常用于病因、預防接種效果或藥物預防效果的評價。社區(qū)試驗（社區(qū)干預項目、以社區(qū)為基礎的公共衛(wèi)生試驗）：處理措施的單位是整個社區(qū)，常用于評價不易落實到個體的某種預防措施和方法的效果考核。 研究現(xiàn)場 真實驗： 類實驗：缺少上述任一特征前瞻性有干預措施隨機（隨機樣本和分組）對照常見類型：不設對照:如自身前后對照，或與已知的不給該項干預措施的結(jié)果比較有對照但不隨機：如一些社區(qū)試驗

4、設計特征隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）四、實驗流行病學的用途 驗證病因假設； 評價預防措施效果； 考核新藥或新療法的效果。第二節(jié) 臨床試驗一、概念二、基本原則四、隨機對照試驗的設計與分析三、藥物臨床試驗的分期 五、隨機對照試驗的偏倚與控制臨床試驗（clinical trial）: 以病人為研究對象，按照隨機的原則分組，通過比較治療組與對照組的結(jié)果而確定某藥物或某項治療方案的效果與價值的一種前瞻性研究。 一、概念二、基本原則對照的原則 （設立對照且在主要特征上可比）隨機的原則：隨機抽樣和隨機分組 （被研究者有均等機會進入各組）盲法的原則 （保證信息

5、的真實性）重復的原則（保證效應的真實性）倫理學的原則知情同意（尊重） 研究對象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對健康的危害性及可獲得的結(jié)果。有益無害（行善） 臨床試驗不應給試驗對象造成機體或心理上的傷害。公 正 （公平） 臨床試驗應該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴，不應在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。國際上關于藥物臨床試驗的分期 第一期：臨床藥理學毒理學研究 第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評價 第四期：銷售后的監(jiān)測 三、藥物臨床試驗的分期 I期臨床試驗樣本10-30例確定 安全的劑量給藥方式藥代動力學安全性、副作用樣本數(shù) 不少于100例 隨機雙盲對照試驗（R

6、CT)與現(xiàn)有方案或安慰劑比較，所研究方案是否有效評價安全性推薦臨床給藥劑量II期臨床試驗樣本數(shù)300至數(shù)千擴大的多中心臨床試驗（3)進一步評價安全性及有效性III期臨床試驗新藥上市后監(jiān)測在廣泛使用后考察其療效和不良反應（包括罕見不良反應）IV期臨床試驗三、隨機對照試驗的設計與分析（一）設計類型（二）選擇研究對象和研究現(xiàn)場（三）樣本含量的估計（四）對照、分組和盲法（五）效應測量（一）臨床試驗的常見設計類型平行設計交叉設計析因設計序貫設計 隨機分配研究對象對照組實驗組研究因素安慰劑效應效應1.平行設計A處理合格研究對象（病人）有效應無效應第一階段第二階段洗脫期有效應無效應B處理自身交叉設計示意圖2

7、.交叉設計隨機化分組甲組（方案A）乙組（方案B）研究對象（病人）有效應有效應無效應無效應第一階段有效應有效應無效應無效應第二階段洗脫期乙組（方案A）甲組（方案B）交叉對照設計示意圖3. 析因設計 2個研究因素，分析交互作用 交互作用 當處理因素中的某個因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時，使其它因素的實驗效應的強度發(fā)生改變。 解決的問題兩個或以上處理因素的各處理水平間的均數(shù)有差異？兩個或以上處理因素之間有交互作用？ 例如 擬比較兩種藥物對高血壓病人的療效，同時分析兩藥物有無交互作用。 研究分為四組 一般療法（A藥和B藥均不用） 一般療法+A藥（用A不用B） 一般療法+B藥（用B不用A） 一般療法+A藥+B藥

8、（AB均用）4. 序貫設計（sequential design） 前述各種設計方法屬固定樣本的試驗 序貫設計試驗是對研究對象逐一試驗逐一分析，一旦得出接受或拒絕H0的結(jié)論，立即停止試驗，屬非固定樣本的試驗。序貫試驗 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 例數(shù) （二）臨床試驗研究對象的選擇 1.診斷明確：必須符合公認的臨床及有關金標準診斷2.納入標準和排除標準明確：分別制訂出納入標準及排除標準，應按順序盡量納入3.能代表總體：包含不同年齡、性別、臨床類型、不同病期等多種特點4.依從性好：受試者應能獲得健康效益，知情同意等。以下病人不能作為研究對象

9、：（1）患有其它影響試藥效果的疾??；（2）已知對藥物有嚴重不良反應；（3）患有其它全身性嚴重疾病者；（4）除專門的同妊娠有關的題目外，一般不選孕婦為對象。 例，呋喃唑酮治療消化性潰瘍診斷標準：胃鏡證實活動型潰瘍排除標準： 胃手術后吻合口潰瘍 伴有嚴重肝病 伴有胃癌 呋喃唑酮過敏 （三）樣本含量估計 1. 有關參數(shù)（1）計量資料：指標的標準差（） ；兩組樣本均數(shù)的差異（ ） 計數(shù)資料：試驗組和對照組結(jié)局發(fā)生率（p)（2）顯著性水平 ( 0.05 或 0.01）（3）把握度 Power =1- 兩均數(shù)比較時的樣本含量估計(兩組相等)221)(2+=dsbauunn：I 類誤差，常取0.05：II

10、類誤差，常取0.20，0.101- ：把握度：標準差，個體變異：臨床上能接受的最小差別例：用某藥治療矽肺患者，預計使尿矽排除量平均增加1.8mg/100ml常規(guī)治療平均為1.2mg/100ml，標準差為1mg/100ml。 定a=0.01； b= 0.05；1-b=0.95 求：N解： s=1.0； d=1.8-1.2=0.6； Za=1.96； Zb=1.64 兩個率比較時樣本含量的估計p1：對照組發(fā)生率p2：試驗組發(fā)生率：=（p1+p2）/2Z:為水平相應的標準正態(tài)差Z：為1-水平相應的標準正態(tài)差N：為計算所得一個組的樣本大小例如：假設對照組的發(fā)病率為40%，通過某藥物治療，發(fā)病率下降到2

11、0%才有推廣使用價值，規(guī)定水平為0.01，水平為5%，把握度（1-）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗，問兩組要多少人？ p1=40%，p2=20%，雙側(cè)檢驗時Z為2.58，Z為1.64, =（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:即每組需184例 2. 失訪率 按最大10-15估計失訪率，估計樣本量增加10-15%為實用樣本量。（四）對照、分組和盲法對照組類型1.藥物對照：最常用方法，也稱標準對照；2.安慰劑（placebo）對照：多用在研究的疾病尚無有效療法，安慰劑對臨床過程、預后等無明顯影響；3.空白對照：對照組不施加任何方法，僅在病情較輕或長期穩(wěn)定而無危險的疾病，如近視的治療，攜帶者陰轉(zhuǎn)的治

12、療等。 4.其它：歷史對照、文獻對照（缺乏可比性：病人來源和試驗條件） 簡單隨機分組（simple randomization） 分層隨機分組（stratified randomization） 區(qū)組隨機分組（block randomization） 隨機化分組盲法（blindness） 而要消除信息偏倚就要運用盲法原則。1.單盲（single blind）: 研究對象2.雙盲 (double blind)：研究對象 實驗觀察者3.三盲(triple blind)：研究對象 實驗觀察者 資料分析者盲法設盲對象受試者觀察者結(jié)局評估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲 （五）結(jié)局的確定和效果評定1結(jié)局：干

13、預可能影響或改變的事件、指標或變量，如痊愈或死亡。結(jié)局可多種：主要結(jié)局指標：1-2個 次要結(jié)局指標：幾個或十幾個。效果評定指標：能夠確切地反映研究因素所引起的效應，解決試驗所要闡明的問題。 資料的整理 有效率（effective rate） 評價治療措施效果主要指標 治愈率（cure rate） 病死率（case fatality rate） 生存率（survival rate） 治療措施效果的考核還可用病情輕重、病程長短及病后攜帶病原狀態(tài)、后遺癥發(fā)生率、復發(fā)率等指標評價。 還可采用衛(wèi)生經(jīng)濟學指標進行評價，如成本效果比、成本效益比等。 計量資料：t 檢驗、F檢驗、非參數(shù)檢驗、 大樣本正態(tài)分布資

14、料：U檢驗計數(shù)資料：卡方檢驗、非參數(shù)檢驗2. 主要分析方法四、隨機對照試驗的偏倚與控制1. 選擇性偏倚： 主要是選擇研究對象和分組時由于人為的干預而導致的偏倚?？刂疲簢栏裾莆昭芯繉ο蟮娜脒x標準和排除標準，并使用隨機抽樣和隨機分組法。2. 信息偏倚： 收集資料過程中因儀器或試劑問題產(chǎn)生的誤差，以及觀察者操作的誤差和被觀察者主觀的誤差，均可導致測量偏倚的發(fā)生?？刂疲褐饕谟趦x器和試劑的標準化和操作的規(guī)范化。3.干擾和沾染 干擾：試驗組或?qū)φ战M額外地接受了類似試驗藥物或治療措施，從而人為地影響療效的假象。沾染：對照組額外接受了試驗組的藥物，使對照組療效提高，造成假陰性?？刂疲好しǎ粐栏駡?zhí)行治療方案；

15、提高患者依從性4.失訪與依從性控制：設計：縮短研究時間；在醫(yī)院附近選擇病人；醫(yī)療水平高的醫(yī)院 實施：做好宣傳工作；情感關懷第三節(jié) 現(xiàn)場、社區(qū)試驗 一、概念 二、設計基本原則與步驟 研究對象：正常人 研究單位：現(xiàn)場試驗個體；社區(qū)試驗群體 分組：將研究對象隨機分為試驗組和對照組 隨訪：將所研究的干預措施給予試驗組和對照組人群后，隨訪觀察一段時間并比較兩組人群的結(jié)局，如發(fā)病率、死亡率、治愈率、健康狀況改變情況等 分析：對比分析兩組之間效應上的差別，從而判斷干預措施的效果。一、概念（一）明確研究目的（二）設計類型（三）研究對象的選擇（四）確定實驗現(xiàn)場（五）樣本大小的確定（六）效果評價指標二、設計原則與

16、步驟（一）明確研究目的考核預防措施效果驗證病因（二）設計類型 平行隨機對照試驗 ：以個體為單位 整群隨機對照試驗：以社區(qū)或團體為單位 類試驗：易實現(xiàn)（三）研究對象的選擇對干預措施有效預期發(fā)病率較高干預對其無害能將實驗堅持到底依從性(compliance)好人口穩(wěn)定，流動性小，并有足夠的數(shù)量疾病發(fā)病率在該地區(qū)較高而且穩(wěn)定評價疫苗免疫學效果時，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件領導重視，群眾愿意接受，協(xié)作條件較好（四）確定試驗現(xiàn)場 （五）樣本含量估計 有關參數(shù)（1）計量資料：指標的標準差（） ；兩組樣本均數(shù)的差異（ ） 計數(shù)資料：試驗組和對照組結(jié)局發(fā)生率（p)（2）顯著性水平 (

17、 0.05 或 0.01）（3）把握度 Power =1- 資料的整理（六）效果評價指標 評價預防措施效果主要指標 保護率 （protective rate，PR） 效果指數(shù)(index of effectiveness, IE) 抗體陽性率 考核病因預防可用疾病發(fā)病率、感染率等指標評價 保護率 （protective rate，PR） n1、n2分別為對照組、試驗組人數(shù) P1、P2分別為對照組、試驗組發(fā)病率Q1=1- P1，Q2=1- P2 效果指數(shù)(index of effectiveness, IE) 抗體陽性率 實例疫苗噴霧接種組發(fā)病率=(5/206)100%=2.43%藥物預防組發(fā)病

18、率=(33/194)100%=17.01%保護率=(17.01-2.43)/17.01100%=85.7%效果指數(shù)=17.01/2.43=7一、優(yōu)點 不存在回憶誤差帶來的信息偏倚 研究對象來自同一總體的隨機抽樣樣本，且隨機分為實驗組和對照組，均衡性好 實驗組和對照組同步比較，最終作出肯定性的結(jié)論，因而檢驗假設的能力比隊列研究強 有助于了解疾病自然史，并且可以獲得一種干預與多種結(jié)局的關系 第四節(jié) 優(yōu)缺點二、缺點 要求高、控制嚴、難度大 研究費時間、費人力、花費高 受干預措施適用范圍約束，影響結(jié)果推論到總體 依從性不易做得很好，影響效應的評價 長期的隨訪造成的失訪難以避免 涉及倫理學問題 描述性、分析性與實驗性研究的比較描述性分析性實驗性方法觀察法觀察法實驗法研究對象隨機抽樣隨機抽樣隨機分組時間性同時有先后順序有先后順序功能提出病因假設驗證病因假設驗證病因假設病因線索僅為提示比較強強混雜因素很難控制可以努力控制容易控制 例1：國產(chǎn)