粘多糖貯積癥的篩查診斷及產(chǎn)前診斷

1、遺傳代謝病篩查、診療與產(chǎn)前診療（粘多糖貯積癥）華西第二醫(yī)院 四川省產(chǎn)前診療中心第1頁定義遺傳代謝?。╥nherited metabolic diseases,IMD）或稱先天性代謝缺點（ inborn errors of metabolism,IEM) 是一組先天性遺傳性人體生化紊亂所致疾病。多屬單基因病。基因突變使合成酶、受體、載體等蛋白功效缺點，造成體內生化物質在合成、代謝、轉運和儲存等方面出現(xiàn)異常，多數(shù)為酶缺點所致。第2頁種類糖代謝異常：糖原累積癥氨基酸代謝異常：乳酸血癥，苯丙酮尿癥，白化病脂質代謝異常：如家族性高膽固醇血癥溶酶體貯積癥：溶酶體中某種或某幾個酶缺點引發(fā)一組疾病。粘多糖貯積

2、癥、粘脂貯積癥、鞘脂貯積癥、尼曼-匹克、高雪氏病、Farber病、易染性腦白質營養(yǎng)不良等其它遺傳性代謝?。汉怂岽x異常疾病：高尿酸血癥。銅、鐵代謝紊亂疾?。篧ilson病、Menkes病。過氧化酶體?。篨-連鎖腎上腺白質營養(yǎng)不良。第3頁特點種類繁多。常見有500-600種單病種發(fā)病率低臨床表現(xiàn)嚴重，無有效治療方法。常可致殘甚至危及生命，一旦發(fā)生會給家庭及社會帶來嚴重負擔各種組織及器官受累第4頁臨床表現(xiàn)智力低下，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常特殊面容骨發(fā)育不良肝脾腫大心臟異常多組織器官受累第5頁檢驗流程Scheme for the laboratory diagnosis of lysosomal stora

3、ge diseases (Winchester, Laboratory diagnosis of lysosomal storage diseases, in lysosomal storage disorders, published by Wiley-Blackwell, )臨床上懷疑溶酶體疾病采標本送檢尿或血液篩查尿或血液篩查溶酶體酶活性缺點（85-90%）非酶蛋白質缺點診療DNA分析遺傳咨詢產(chǎn)前診療治療處理人群篩查第6頁粘多糖貯積癥第7頁定義粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidoses, MPS）是一類因為遺傳性溶酶體酶缺乏，引發(fā)各組織中溶酶體內酸性粘多糖(glycosam

4、inoglycan，GAGs) 積聚，造成進行性多臟器損害遺傳性疾病。第8頁發(fā)病原理溶酶體酶缺乏（葡萄糖苷酶，半乳糖苷酶 ，艾杜糖苷酸酶等）酸性粘多糖堆積于溶酶體內影響細胞功效面容粗糙，皮膚增厚，角膜混濁，器官增大。關節(jié)僵硬，臍疝形成。智力低下，生長遲緩，骨骼發(fā)育不良。第9頁類 型 酶 缺 陷 基因定位 蓄積產(chǎn)物臨 床 表 現(xiàn) 發(fā)病率MPS IMPS I-H (Hurler綜合征) -L-艾杜糖苷酸酶 4p16.3 硫酸皮膚素，硫酸乙酰肝素智力低下 ,面容粗糙， 角膜混濁, 侏儒，關節(jié)僵硬，常于14歲前死亡 1/100，000新生兒MPSI-H/S (Hurler/Scheie) -L-艾杜糖

5、苷酸酶 4p16.3 硫酸皮膚素，硫酸乙酰肝素介于 I-H和I-S之間, 一些患者為I-H/I-S雙重雜合子 MPS VMPS I-S(Scheie綜合征) -L-艾杜糖苷酸酶 4p16.3 硫酸皮膚素，硫酸乙酰肝素關節(jié)僵硬 , 角膜混濁, 動脈瓣病, 智力正常 MPS (Hunter綜合征)硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶 Xq28 硫酸皮膚素，硫酸乙酰肝素重型 (II-A)與I-H相同, 但無角膜混濁; 輕型(B) 癥狀較輕 1/132，000男性MPS (Sanfilippo 綜合征 )-A 乙酰肝素 -S-磺胺苷酶 17q25.3 硫酸乙酰肝素 行為異常 , 攻擊性, 進行性癡呆, 癲癇發(fā)作,

6、輕度畸形, 頭發(fā)粗糙, 角膜不混濁 1/24，000（荷蘭)-B N-乙酰-D-氨基葡糖苷酶17q21 -C 乙酰 CoA-氨基葡糖-N-乙酰轉移酶 14-D N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶 12q14 MPS (Morquio綜合征)-A 半乳糖胺 -6-硫酸酯酶 16q24.3 硫酸角質素 侏儒癥 , 角膜混濁, 骨發(fā)育不良, -B較-A癥狀輕 1/300,000-B -半乳糖苷酶3MPS (Maroteaux- Lamy綜合征)N-乙酰-半乳糖胺-4-硫酸酯酶 (芳基硫酸酯酶B) 5q13.3 硫酸皮膚素 Hurler征伴顯著角膜混濁, 但智力正常 較罕見MPS (Sly綜合征) -葡糖

7、醛酸苷酶 7q21-22 硫酸皮膚素 臨床表型多變 , 粒細胞包涵體 第10頁治療當前尚無有效治療方法研究：酶補充（替換）療法、干細胞治療、基因治療 （代謝水平，蛋白質水平）對癥治療（骨髓移植？矯形手術、角膜移植，心臟瓣膜置換術等）香港、英國等有對應康復中心。經(jīng)過產(chǎn)前診療預防患兒出生第11頁試驗室檢測方法尿篩查酶學診療 （金標準）酶學診療+基因檢測基因檢測第12頁尿篩查原理尿中含過量酸性粘多糖(GAGs)在濾紙上干燥后，用甲苯胺藍染色，GAGs中酸基與染料中堿基反應而呈紫色。第13頁尿篩查適宜對象：臨床上懷疑粘多糖貯積癥患兒（智力低下，面容異常，肝脾腫大，骨關節(jié)異常等）可進行尿粘多糖篩查檢測樣

8、本：患兒晨尿（中段）5-10ml 匯報時間：接收標本后4小時第14頁尿篩查搜集患兒晨尿5-10ml標本采集后應馬上送到試驗室不能及時測定標本應于28冰箱保留外地患兒采集尿液后，如不能及時送達，可放-20凍存第15頁酶學診療方法 熒光酶學檢測原理 含有4-甲基傘酮(4-MU)底物，經(jīng)酶作用后分解形成4-甲基傘酮,后者可發(fā)出熒光,可經(jīng)過儀器檢測，從而檢測到待測酶活性樣本 白細胞、血清、成纖維細胞、羊水細胞、絨毛檢測程序 先證者檢測（診療）、胎兒檢測（產(chǎn)前診療）第16頁酶學診療診療適應癥尿粘多糖篩查陽性患兒臨床高度懷疑粘多糖貯積癥患兒產(chǎn)前診療適應癥有生育粘多糖貯積癥患兒史，如再次生育可進行胎兒粘多糖

9、貯積癥酶學產(chǎn)前診療。第17頁我中心能檢測遺傳代謝病半乳糖唾液酸沉積癥、半乳糖涎病、半乳糖血癥經(jīng)經(jīng)典、次黃嘌呤轉磷酸核糖基酶缺乏、二磷酸果糖梅缺乏、甘露糖苷過多癥、高雪氏病、瓜氨酸血癥、尼曼-匹克病A-B亞型、球樣細胞腦白質營養(yǎng)不良、乳酸血癥、神經(jīng)節(jié)苷脂GM2沉積癥II型、神經(jīng)節(jié)苷脂GM2沉積癥I型、糖原貯積癥II、糖原貯積癥III型、天冬氨酰葡糖胺尿癥、唾液酸貯積病、性連鎖魚鱗病、巖藻糖甙貯積癥、乙酰氨基半乳糖苷酶缺乏、異染色性腦白質障礙癥、粘多糖貯積癥III-B型、粘多糖貯積癥III-D型、粘多糖貯積癥II型、粘多糖貯積癥IV-A型、粘多糖貯積癥IV-B型、粘多糖貯積癥I型、粘多糖貯積癥VII型、粘多糖貯積癥VI型、粘脂貯積癥第18頁基因檢測攜帶者酶活性