妊娠期肝病及其鑒別診斷

1、 妊娠期肝病及其鑒別診斷 1凡妊娠期出現黃疸或肝功能損害者，均可稱為妊娠期肝病妊娠期肝病主要分為妊娠期合并肝病，病因較復雜，多與妊娠同時發(fā)生，但病原與妊娠無關。常見的有病毒性肝炎、藥物性肝炎、膽囊炎、膽石癥等妊娠期特有的肝病，可分為兩種特發(fā)性，主要有妊娠期肝內膽汁淤積癥妊娠期急性脂肪肝妊娠并發(fā)癥引起的肝損害，如妊娠劇吐，妊高癥和HELLP綜合征等妊娠期肝病2正常妊娠時的肝臟生理變化血清生化試驗差別并不顯著。血清堿性磷酸酶于妊娠3個月后升高，與胎盤及骨的堿性磷酸酶同工酶增高有關。ALT和AST于妊娠期保持正常；-谷氨酰轉肽酶（GGT）在妊娠晚期略有下降，（SB）在妊娠第2第3的三月期中，低于非妊

2、娠婦女， 空腹總膽汁酸正常。3血清白蛋白于妊娠早、中、晚期都有下降，凝血酶原時間無變化，纖維蛋白元于妊娠晚期輕度升高，使產前血沉增快。此外，少數乳酸脫氫酶增高，膽堿脂酶活力下降，血清尿素及尿酸也下降。膽固醇于妊娠4個月起增高，妊娠8個月時達高峰（7.810.4mol/L）。如妊娠期發(fā)生血清ALT、AST、SB或空腹總膽汁酸升高,應考慮肝損害存在，需作進一步檢查 正常妊娠時的肝臟生理變化4如妊娠期發(fā)生血清ALT、AST、SB或空腹總膽汁酸升高,應考慮肝損害存在，需作進一步檢查 .正常妊娠時的肝臟生理變化5正常孕婦約2/3可見面頸部毛細血管擴張，蜘蛛痣和肝掌，隨妊娠進展而明顯，分娩后消退，與循環(huán)中

3、雌激素濃度及其生理活性增高有關。妊娠后期，由于子宮增大，肝臟被推向右、上、后方，因此不能觸及，妊娠7個月以上，如肋下觸及或B超測到肝臟，均為肝腫大 二、體檢6妊娠時體內雌激素、醛固酮增加，水分比妊娠前增加30%70%，心輸出量增加30%50%。妊娠期肝臟血流量占心輸出量的28%，比非妊娠期的35%為低，此與部分血流向胎盤有關。因此，妊娠期雖總血容量上升，但肝血流量仍保持不變。三、肝臟血流量7正常妊娠的肝臟大小無變化，也無明顯的組織結構變化，光鏡檢查僅見肝細胞核有大小改變，匯管區(qū)小淋巴細胞浸潤，有時小葉中央脂肪聚集比非妊娠明顯。電鏡檢查示內質網稍有增加 四、肝組織學8妊娠期特有的肝病 妊娠劇吐重

4、度子癇前期/子癇妊娠期膽汁郁積癥妊娠期急性脂肪肝9半數以上的病例出現肝功能異常 病因未明，可能與HCG升高引起胃腸道反應或大腦皮層及皮層下中樞功能失調致下丘腦自主神經系統(tǒng)功能紊亂有關一、妊娠劇吐（Hyperemesis gravidarum ）10血清膽紅素輕度升高，一般不超過正常值的4倍。ALT升高，但200U/L，極少超過1000U/L。生化檢查特征11肝組織學檢查正?；蚩梢娦∪~中央區(qū)空泡變性，細胞脫落，但無炎癥細胞浸潤。肝細胞脂肪變性（與營養(yǎng)不良有關）少量點狀壞死。12治療與預后預后良好，如酮癥時間7天，一般不影響胎兒發(fā)育，病情控制后，肝功能可在數天內恢復正常。13治療糾正電解質紊亂，靜

5、脈補充高能營養(yǎng)，積極的保肝治療酮癥10天，嚴重電解質紊亂影響重要臟器功能，出現譫妄等精神癥狀者，應終止妊娠。14二、妊娠晚期肝病的臨床特征、， 妊娠期急性脂肪肝伴有肝損害的重度子癇前期/子癇HELLP綜合征三者之間可有癥狀重疊，例如40%的急性脂肪肝可出現子癇癥狀（高血壓、蛋白尿和水腫）少患者尚可有HELLP綜合征的實驗室改變。三者之間可有癥狀重疊，例如40%的急性脂肪肝可出現子癇癥狀（高血壓、蛋白尿和水腫）少患者尚可有HELLP綜合征的實驗室改變。15（一）妊娠急性脂肪肝（Acute fatty liver of pregnancy)AFLP是一種少見的(1/1332815900)妊娠晚期嚴

6、重影響產婦并具有致死性的疾病，其特征為黃疸、凝血障礙，肝衰竭等表現及肝組織學具有明顯的肝臟脂肪浸潤。近年發(fā)病率明顯提高,多合并其他臟器嚴重功能障礙直至MODS.病因未明.16肝臟大體結構無明顯變化。光鏡檢查肝小葉結構無破壞，無或較少的肝細胞壞死脂肪呈微囊泡狀充滿于肝細胞內。脂肪微滴特殊染色油紅染色呈陽性。膽小管膽栓和肝內膽汁郁積等組織學改變也較常見.可合并肝細胞壞死病 理 117病 理 2電鏡檢查，脂肪微滴見于肝細胞胞漿，溶酶體、光面及粗面內質網及高爾基體。分娩后肝組織學迅速改善，不會發(fā)展為肝硬化。脂肪性變可累及多個臟器，出現腎小管、胰腺、心臟等脂肪浸潤，可能為合并胰腺炎及腎衰等的病理基礎18

7、脂肪肝的診斷標準（影像學）肝區(qū)近場彌漫性點狀高回聲，回聲強度高于脾臟和腎臟，少數表現為灶性高回聲遠場回聲衰減，光點稀疏肝內管道結構顯示不清肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍B超診斷19脂肪肝的診斷標準（影像學）肝密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值1CT診斷20脂肪肝的病理改變大泡性脂變小泡性脂變21電鏡下的AFLP22電鏡下的AFLP23發(fā)病機制與線粒體內脂肪酸氧化酶缺陷有關，屬人常染色體隱性遺傳性疾病。 先天性線粒體內脂肪酸氧化酶缺乏病人可出現肝微囊泡或大泡性脂肪變性。近年的觀察證實母體的病變與隱性遺傳性脂肪酸氧化障礙有關24AFLP臨床表現約半數病人伴有高血壓、蛋白尿和踝部水腫，易與先兆子癇混淆

8、。外周血粒細胞明顯增高、血清淀粉酶明顯增高等急性胰腺炎表現，可出現嗜睡、意識障礙、昏迷等肝性腦病表現，彌漫性血管內凝血（DIC）引起的消化道、泌尿生殖道大出血。嚴重出血常見，少尿、無尿、氮質血癥重者腎功能衰竭 25實驗室檢查特點為血尿酸增高，早期即出現，與組織破壞和乳酸性酸中毒，以及腎小管功能失常，尿酸鹽清除減少有關，晚期血尿素氮及肌酐明顯升高，提示腎功能衰竭明顯高膽紅素血癥，但尿膽素陰性，為準確的診斷指標之一，提示腎排泌功能障礙血清氨和氨基酸水平升高，出現乳酸中毒，表明線粒體功能衰竭26血清轉氨酶輕中度升高，通常小于1000U/L，且AST/ALT1，提示細胞器損害低血糖常見堿性磷酸酶輕度中

9、度升高血液學檢查白細胞明顯升高10109/L，凝血酶元時間和部份凝血酶時間延長，血小板減少，抗凝血酶下降，3P試驗陽性，纖維蛋白元和凝血因子、下降實驗室檢查27診斷與鑒別診斷妊娠后期發(fā)病，多見于初次妊娠起病急,常以惡心、嘔吐，上腹痛為首發(fā)癥狀，迅速出現黃疸并進行加深，可伴有不同程度的高血壓，易與子癇前期混淆短期內出現肝、腎功能衰竭，多伴DIC，心、腦、胰等臟器的脂肪性病變嚴重者可發(fā)生MODS28診斷與鑒別診斷血清膽紅素、ALT、血氨、BUN升高，血尿酸明顯升高，凝血酶元時間延長影像診斷:B超可見密集微波及出肝波衰減的典型脂肪肝波形，CT掃描顯示肝臟脂肪浸潤，表面密度衰減肝活檢可見典型脂肪微粒。

10、金診斷標準,但要慎重!主要與妊娠期暴發(fā)性肝炎進行鑒別 見表5 29表5 妊娠急性脂肪肝與妊娠期暴發(fā)性肝炎的鑒別 妊娠期急性脂肪肝 妊娠期暴發(fā)性肝炎 起病時間 孕期3040周 孕期任何階段 起動方式 突然 漸進 上腹痛 （+） 多無（除肝包膜下出血） 急性腎衰 （+） 晚期可有 高血壓 （+） （） 發(fā)熱 與黃疸同時發(fā)生，后期 常在黃疸出現之前發(fā)生 肝腫大 少見，無觸痛 早期常腫大，有觸痛， 后期縮小 血清總膽紅素 大多171mol/L 171mol/L ALT 大多400U 400U(50%) 白細胞增高 常見，10109/L 少見，10109/L 血尿酸 增高，為正常數倍 正常 血淀粉酶 可

11、升高 正常 尿膽紅素 （） （+） 低血糖 常見 少見 肝炎病毒標志 大多（） 大多（+） 肝臟病理 肝細胞漿呈微囊泡狀， 肝細胞大塊狀壞死 有嚴重脂肪浸潤，變性 變性，炎癥細胞浸潤 30治療與產科處理明確診斷后，治療原則是立即中止妊娠，挽救孕婦生命，主張剖腹產.至今未發(fā)現產前好轉的病例，如分娩延遲，可能出現出血和死胎等并發(fā)癥，故AFLP應盡可能早期分娩， 出現暴發(fā)性肝功能衰竭的患者，分娩前后都應置于重癥監(jiān)護病房監(jiān)護治療，已有產婦產后進行肝臟移植術成功的報道，但肝臟移植在治療AFLP中的作用有限，早期診斷，及時處理?？杀苊飧闻K移植 31預 后1972年前，AFLP的病死率高達92%，現大為改善

12、,決定于及時發(fā)現及時正確的處理.絕大多數于分娩后癥狀及肝功能恢復正常，不遺留永久性肝病的后遺癥，但如不及時處理，常死于產后大出血，消化道大出血，肝、腎功能衰竭，繼發(fā)感染和敗血癥,MODS。可再次懷孕，但偶有復發(fā)再次妊娠加強監(jiān)護!.32圍產兒問題隨對AFLP的積極處置改善了胎兒的預后，但胎兒病死率仍在40%50%左右嬰兒出生后仍需嚴密隨訪,可能發(fā)生先天性線粒體脂肪酸氧化酶缺乏，脂肪代謝異?？赡?3（四）妊娠期肝內膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）定義ICP是最常見的妊娠晚期特有的肝內膽汁郁積，以皮膚瘙癢和黃疸等為臨床特點。導致胎兒宮內

13、窘迫、早產或胎死宮內等。34病因尚未完全明確，推測與雌激素、遺傳及環(huán)境因素有關50%患者有家族史，父親將其易感性遺傳給女兒，環(huán)境因素 可能也是ICP致病因素之一，35流行病學發(fā)病率1%4%的國家有智利、玻利維亞、地中海國家，葡萄牙、波蘭、澳大利亞和加拿大。1975年智利曾報告高達11.8%27.7%的發(fā)病率，1994年后已降至4.0%6.5%，原因不明。美國、法國和瑞士都在0.5%以下，我國ICP的發(fā)病率1%4% 36病理肝細胞無明顯炎癥或變化，肝小葉中央區(qū)毛細膽管內膽汁郁積，膽栓形成，電鏡下可見毛細膽管擴張，膽管上皮微絨毛消失和線粒體肥大37臨床表現ICP通常發(fā)生于妊娠第三個3個月期間，約8

14、0%為妊娠30周時，也有2529周，最早至妊娠12周者，一般無發(fā)熱、乏力及消化道癥狀。皮膚瘙癢：為主要癥狀，黃疸：瘙癢發(fā)生后1-4周，約20%60%的患者出現黃疸，表現為典型的阻塞性黃疸，如陶土便與黑色尿。但患者無全身癥狀。黃疸和瘙癢至分娩后迅速消退。極少（2%）僅出現黃疸而無皮膚瘙癢。其他癥狀：嚴重病例可有失眠、情緒變化、乏力、納差，脂肪痢，膽汁分泌減少，糞脂肪排泄增加，可影響母親營養(yǎng)和腸道脂溶性維生素的吸收 38實驗室 血清總膽汁酸升高，達正常值的10倍100倍，可早于瘙癢和其他實驗室改變前，是診斷ICP的一個敏感指標血清膽紅素輕中度升高，以直接膽紅素為主ALT和AST輕中度升高血清堿性磷

15、酸酶、-谷氨酰轉肽酶及5核苷酸酶升高達正常值的4倍10倍 39診斷與鑒別診斷典型的皮膚瘙癢和膽汁郁積的實驗室檢查對診斷有助。如有該病個人史及家族史者，口服避孕藥發(fā)生膽汁郁積者更有診斷意義。B超檢查可排除總膽管梗阻。肝活檢并非必要，但其組織學表現具有診斷意40下述6條可作診斷參考：皮膚瘙癢是妊娠期突出的癥狀ALT輕中度升高，血清膽汁酸顯著升高總膽紅素及直接膽紅素均升高，如膽紅素超過正常10倍，可除外ICP無劇吐，嚴重食欲不振，衰弱，出血癥狀及腎功能衰竭妊娠是瘙癢、黃疸及生化指標異常的唯一原因癥狀、體征及生化異常在分娩后迅即消退，血清總膽汁酸及堿性磷酸酶在產后2周6周恢復義。41治 療藥物：緩解瘙

16、癢，恢復肝功能，降低血清膽酸濃度，減少因高膽酸血癥引起的胎兒宮內窘迫綜合征，早產和死胎的發(fā)生率，改善產科結局。熊去氧膽酸（UDCA） UDCA為親水性膽汁酸，可刺激膽汁類固醇硫酸鹽的分泌，改善膽汁成分，稀釋膽管內膽汁，促進膽汁流動，減輕皮膚瘙癢和改善肝功能。用法為15mg/kg/d，連用2030d。S腺苷蛋氨酸（SAMe）本品對膽汁郁積性肝炎有效，能增加肝細胞膜的磷脂甲基化，促進膽汁酸經硫酸化的途徑轉換，改善膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒作用。改善膜的流動性和Na+K+ATP酶的活性，防止雌激素引起的膽汁郁積。用法為1g，每日分兩次口服或靜滴，可明顯減輕瘙癢和降低血膽紅素及膽汁酸水平。連用2030d D

17、uring pregnancy42消膽胺（考來烯胺）為陰離子交換樹脂，在腸腔內與膽汁酸結合，減少膽鹽回腸吸收，并促進膽鹽從糞便排出，對減輕瘙癢有效。常用量816g/d，分次服用，缺點為影響脂肪、維生素及脂溶性維生素的吸收。羥嗪（hydroxyzine，安泰樂）2550mg/d，分兩次口服，可減輕皮膚瘙癢，并有一定鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用。苯巴比妥 意見不一，主張使用者認為本品能增加肝細胞的通透性，增加葡萄酸醛酸轉移酶誘導酶活性，促進膽紅素的攝取、分泌和運轉，增加毛細膽管通透性和肝內膽管收縮，改變膽汁成分，促進膽汁流動、排出，此外尚具有鎮(zhèn)靜，抑制宮縮及宮縮引起的早產。反對者認為本品對改善瘙癢和肝功能效果

18、不明顯，還可能有致畸作用，如于妊娠最后數日使用有導致新生兒呼吸抑制的危險。此外,應給予復合維生素B、維生素C和維生素K1，改善凝血酶原時間，對預防產后出血和新生兒顱內出血有效 治 療43產科處理 ICP易引起胎兒宮內窘迫，早產、死胎和死產，應列入高危妊娠。對孕周32周前發(fā)病，有黃疸，雙胎妊娠，合并高血壓，或以往有ICP所致的死胎和死產史的中、重度ICP患者應住院治療至分娩對妊娠3638周，如膽汁郁積嚴重，黃疸和血清總膽汁酸進行性升高，或出現胎兒宮內窘迫時，宜剖宮產結束妊娠確保母嬰安全。 預后 產婦預后良好，但再次妊娠可以復發(fā)，出現同樣癥狀，且程度加深，一般不發(fā)生慢性化。但胎兒發(fā)生宮內窘迫、早產

19、和死胎的危險性增加 治 療44 妊娠期病毒性肝炎 最常見的傳染病之一，超過半數的妊娠期黃疸為病毒性肝炎所致。在發(fā)展中國家，是導致產婦死亡的主要原因之一，?？稍黾铀捞?、早產、死產率和新生兒死亡率。45發(fā)達國家發(fā)病率與非妊娠期婦女肝炎相比，無明顯上升，表明妊娠不會提高對肝炎的易感性，然而發(fā)展中國家，VHP的發(fā)病率比非孕婦高數倍，推測營養(yǎng)狀況、衛(wèi)生條件及生活習慣可能與發(fā)病相關。臨床分型 VHP中，急性肝炎占30%，慢性肝炎占50%60%，重型肝炎10%，肝硬化5%，肝癌妊娠期妊娠早期。（二）對胎兒及新生兒的影響 妊娠早期合并肝炎病毒感染，會否引起胎兒畸形尚無確切依據，妊娠中、晚期感染肝炎和早產、產后

20、出血、胎兒窘迫及敗血癥等發(fā)生率均高于非妊娠肝炎。流產、死胎、死產和新生兒死亡也均有增加，可能與肝炎病毒引起胎盤絨毛膜血管病有關。乙型肝炎與丙型肝炎病毒可引起母嬰傳播。圍產兒死亡率高于非妊娠肝炎 三、肝炎對妊娠和胎兒及新生兒的影響49病毒性肝炎可發(fā)生于妊娠各期，以妊娠中、晚期為多。（一）臨床特點： 原有的妊娠反應如惡心、嘔吐等癥狀明顯加重，乏力明顯，并伴肝區(qū)疼痛肝功能異常，且較重，如AKP、白蛋白、膽固醇、凝血因子減少，纖維蛋白元降低較突出心動過緩，多汗等植物神經功能紊亂和皮膚瘙癢少見產后出血發(fā)生率增加，重型肝炎易發(fā)生嚴重出血重型肝炎發(fā)病率可增高10.565.6倍，且多為急性重型（暴發(fā)型）肝炎，

21、四、妊娠合并病毒性肝炎的臨床特點：50 診斷比非孕期困難，尤在妊娠晚期，因常伴有其他疾病引起的肝功能損害，需進行鑒別診斷，不能單憑ALT或SB升高作出肝炎診斷，應根據流行病學史、癥狀、體征、實驗室（生化、血清學及病毒學）檢查，全面分析，進行診斷。（二）診 斷51 治療處理原則與非孕期相同，注意妊娠晚期發(fā)生的病毒性肝炎，警惕病情惡化，慎用有肝臟損害的鎮(zhèn)靜劑及降壓藥 五、VHP的處理原則52 早期:采取積極保肝，支持療法，待病情穩(wěn)定后考慮是否行治療性人工流產中、晚期的妊娠處理:不主張終止妊娠，對于重癥肝炎的分娩方式選擇，以剖宮產為宜。警惕產時產后，術中和術后出血（一）關于妊娠的處理53 特別注意

22、妊娠重肝病理基礎為大量肝細胞急性或亞急性壞死并有全身各重要臟器和組織的嚴重損害，必須強調早期診斷，早期治療妊娠期患肝炎后應臥床休息，注重營養(yǎng)，癥狀較重者應立住院，積極處理并發(fā)癥（二）關于妊娠合并重型肝炎的處理54積極糾正凝血功能障礙妊娠重肝可有腦水腫、顱內壓增高及肝性腦病、腦疝等表現，要加強抗肝昏迷與中樞性呼吸衰竭的治療 （二）關于妊娠合并重型肝炎的處理55加強產前檢查，產前常規(guī)檢查肝功能，血清肝炎病毒標志，詳詢有關肝炎癥狀。妊娠合并重肝多見于無產前檢查的農村婦女，或未按期作產前檢查者，對妊娠期間，尤在妊娠后期出現惡心、嘔吐乏力納差，應考慮肝炎的可能性（三）產科處理56產前用維生素K1，對接近孕足月的妊娠重肝多主張在短期內保肝治療及糾正凝血功能后，盡早剖宮產產后加強子宮收縮防止產后出血。應用廣譜抗生素控制感染，特別要控制產道感染以免加重病情 預防二重感染（三）產科處理57（一）甲型肝炎（甲肝）良性自限性疾病，一般不因妊娠而加重，因甲肝造成孕婦死亡者罕見，病情不會慢性化，也無母嬰傳播，恢復后可終身免疫。六、妊娠期各型病毒性肝炎58HAV不通過胎盤屏障，不會傳染給胎兒，也不會發(fā)生胎兒畸形，因此不必進行人工流產或引流。 在急性期