制藥質量風險管理制度與藥品風險管理分析

1、質量風險管理制度目的：樹立風險意識，分析查找質量風險并加以控制，力求把風險導致的各種不利后果減少到最低程度，使之符合產品質量和服務質量的要求。范圍：產品的整個生命周期內， 應用于與藥物質量相關的所有方面， 包括原料、溶劑、賦形劑、包裝材料和標簽的使用，開發(fā)、生產、發(fā)放和檢查及遞交評審過程。職責：風險管理由相關部門和領域的專家負責實施， 包括：質量保證部、生產設備部、研發(fā)部、生產車間及其他相關部門。內容包括風險評估、風險控制、風險溝通和審核等 程序，持續(xù)地貫穿于整個產品生命周期。其中每個步驟的重要性會因不同的事件而有所區(qū)別，因此應在早期對風險進行確認并考慮如何進行風險管理，并根據(jù)從確定的風險管理

2、程序中 ( 特定的風險分析工具，風險評估、風險控制和溝通 ) 得到的事實證據(jù) ( 數(shù)據(jù)和信息 ) 做出最終的決策。4.1 風險評估風險評估是風險管理過程的第一步，包括風險識別，風險分析和風險評價 三個部分?？偨Y為如下三個基本問題：將會出現(xiàn)的問題是什么 ?可能性有多大 ?問題發(fā)生的后果是什么風險識別是進行質量風險管理的基礎， 即首先系統(tǒng)地利用各種信息和經驗來確認工藝、 設備、系統(tǒng)、操作等過程中存在的風險，指出將會出現(xiàn)的問題在哪里。風險分析對已經被識別的風險及其問題進行分析，進而確認將會出現(xiàn)問題的可能性有多大，出現(xiàn)的問題是否能夠被及時地發(fā)現(xiàn)以及造成的后果。通過分析每個風險的嚴重性以及發(fā)生的可能性，

3、對風險進行深入的描述，然后在風險評價中綜合上述因素確認一個 風險的等級。風險評價根據(jù)預先確定的風險標準對已經識別并分析的風險進行評價，即通過評價風險的嚴重性和可能性從而確認風險的等級。在風險等級的劃分中，可以對風險進行定量描述，即使用從 0 100的可能性數(shù)值來表示。另外，也可以對風險進行定性描述，比如“高”、“中”、“低”，它們所代表的意義需要用戶進行準確的定義或盡可能詳細的描述，以便于最后做出是否對該風險采取措施的決定。案例分析案例背景：在生產中的設備清潔環(huán)節(jié)，規(guī)定清洗程序為首先使用清潔劑清潔，再用純化水最終清洗，清潔劑的選擇標準是依據(jù)說明書中適用的范圍，清潔具體操作是依靠操作人員的經驗。

4、風險識別：這里我們可以設想潛在的對下個批次產品的風險是：前一種產品的活性成分殘留超標清潔劑殘留超標風險分析：因為活性成分殘留的危害性比較大，我們定義為嚴重危害，而清潔劑的殘留相對危害較低，我們可以把它的嚴重性定義為輕微。進一步分析發(fā)生風險的原因，可能是因為清潔劑不適用或者清洗時間不夠。這里我們可以將發(fā)生清潔劑不適用的可能性定義為“中等”，因為雖然說明書標明了適用范圍，但結果沒有經過驗證確認。而清洗方法不當?shù)目赡苄远x為“高” ，因為依靠操作人員的經驗是不受控制的行為，發(fā)生偏差的可能性很大。因此，可以將不同的情況下發(fā)生的風險的嚴重性和可能性按照表 1( 風險級別評價表 ) 進行風險評價，即確認其

5、風險級別， 并進一步結合風險被發(fā)現(xiàn)的及時性 ( 見表 2：風險持處理優(yōu)先等級評價表 ) 對風險待處理的優(yōu)先性做出判斷，提出相應解決方案 ( 見表 3：風險評估表 ) 。表 1：風險級別評價表風險的嚴重性高嚴重高等級風險一般高等級風險輕微中等級風險風險發(fā)生的可能性中低高等級風險高等級風險中等級風險低等級風險低等級風險低等級風險表 2：風險持處理優(yōu)先等級評價表風險級別風險被發(fā)現(xiàn)的及時性很遲稍后立即高等級高優(yōu)先級高優(yōu)先級中優(yōu)先級中等級高優(yōu)先級中優(yōu)先級低優(yōu)先級低等級中優(yōu)先級低優(yōu)先級低優(yōu)先級表 3：風險評估表風險識別風險分析風險評價控制風險接受風險可預發(fā)現(xiàn)待處殘余程見的嚴重可能風險理優(yōu)子程序原因的及措施

6、風險序失敗性性級別先級時性水平模式別清潔進行清潔高等高優(yōu)驗證，確第一劑不嚴重中很遲級先定清潔劑步：使活性適用品牌可接用清潔成分清制定 SOP，受劑溶液殘留清潔潔高等高優(yōu)用戶培清洗方法嚴重高很遲程級先訓，雙人不當序復核第二清潔清洗制定 SOP，步：使中等高優(yōu)用戶培可接劑殘方法輕微高很遲用純化級先訓，雙人受留不當水沖洗復核4.2 風險控制目的是將風險降低到一個可以接受的水平。風險控制重點可以反映在如下幾個問題上：風險是否在可以被接受的水平上 ?可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險 ?在控制已經識別的風險時是否會產生新的風險 ?風險控制的實施一般包括 降低風險 和接受風險 兩個部分。風險降低針

7、對風險評估中確定的風險，當其風險超過了可接受水平時，所應采取的降低風險的措施：具體包括 降低危害的嚴重性和可能性， 或者提高發(fā)現(xiàn)質量風險的能力。在實施風險降低措施過程中，有可能將新的風險引入到系統(tǒng)中，或者增加了風險發(fā)生的可能性。因此，應當在措施實施后重新進行風險評估，以確認和評價可能的風險變化。風險接受 在實施了 降低風險 的措施后，對殘余風險作出是否接受的決定。對于某些類型的風險，即使最好的質量風險管理手段也不能完全消除風險，因此在綜合考慮各個方面的因素后 ( 付出的成本、效果、殘余風險的危害性、殘余風險發(fā)生的可能性等 ) ，作出接受風險的決定。在這種情況下，我們可以認為已采取了最佳的質量風

8、險管理策略并且質量風險也已經降低到了可以接受的水平，不需采取更嚴格的措施。風險控制中的難點在于制定什么樣的風險接受水平，這取決于特定情況下的眾多因素以及人員的經驗。一般來說，有兩類事件的風險性質是沒有爭議的，一類風險是“高可能性 ，后果嚴重 ”，對這類風險可以立即判定屬于高風險問題立即采取措施；另一類風險是 “低可能性，后果輕微” ，對這類風險我們可以立即判定屬于低風險問題，可以在一定程度上接受這個風險。有兩類事件的風險是容易引起爭議的，它們是：“高可能性，后果輕微”；“低可能性，后果嚴重” 。 這兩類風險可以被理論上歸類為中等級風險，但是是否需要采取措施對風險進行控制與決策者和責任人員持有的

9、立場、觀點以及所處的環(huán)境緊密相關。這時，需要依靠與各個領域的專家溝通并盡可能地獲取充分的數(shù)據(jù)和信息，對風險作最后的判定。案例分析例如在前述的設備清潔案例中，可以通過進行清潔驗證確定清潔劑品牌和用量，建立標準清潔 SoP，對操作人員培訓，從而將風險發(fā)生的可能性降為低或很低，并進而實施第二人核對制度，定期監(jiān)控 ( 提高發(fā)現(xiàn)清潔操作偏差的能力 ) 等措施，這樣結合風險的嚴重性，最終清潔環(huán)節(jié)的風險水平就會被基本消除或者降低到低優(yōu)先處理級別，從而能夠被接受。4.3 風險審核在風險管理流程的最后階段，應該對風險管理程序的結果進行審核，尤其是對那些可能會影響到原先質量管理決策的事件進行審核。風險管理是一個持

10、續(xù)性的質量管理程序，應當建立階段性審核檢查的機制， 審核頻率應當建立在相應的風險水平之上。 例如：如果我們對前例清潔方法進行審核，在建立了 SoP、驗證、培訓和雙人復核等措施后，風險已經降低到可以接受的標準。在使用一段時間后，我們再審核事件時，新的風險可能是由于廠家清潔劑的處方變化帶來的潛在風險，對此我們可以通過供應商審計或者簽訂處方變更通知協(xié)議等措施將風險規(guī)避。4.4 風險溝通在風險管理程序實施的各個階段，決策者和相關部門應該對進行的程度和管理方面的信息進行交換和共享，即進行風險溝通。通過風險溝通，能夠促進風險管理的實施，使各方掌握更全面的信息從而調整或改進措施及其效果。關于藥品風險管理前言

11、國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心暨藥品不良反應監(jiān)測中心2008 年 7 月份發(fā)出“高風險品種風險管理計劃推進行動”的通知，要求在藥品上市后的監(jiān)管實踐中引進藥品風險管理制度措施，有效降低藥品安全風險，切實保障公眾用藥安全。此次納入風險管理計劃推進行動的高風險品種是指國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007 年 8 月關于開展注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作的通知中提出的高風險品種。這些高風險品種分別被列入化學藥品注射劑高風險品種、中藥注射劑高風險品種、有嚴重不良反應報告的注射劑品種的目錄。其中，被列為高風險等級的藥品有：氨基糖苷類抗生素葡萄糖注射液、亮菌甲素氯化鈉注射液、雙黃連注射液等46 個批準文

12、號的中藥注射劑。嚴重不良反應的注射劑品種有80 種，其中化學藥品55 種，中藥注射劑 25種。風險管理計劃是指藥品生產企業(yè)在藥品上市后為更好地發(fā)揮藥品效用，減少藥品風險，使藥品給用藥人群所帶來的風險最小化而制定的計劃。其主要內容包括產品基本情況、產品安全性詳細說明、藥物警戒計劃、風險最小化需求評估、風險最小化計劃、風險管理計劃概要、風險管理計劃的聯(lián)系人等。一、美國藥品風險管理簡介1、藥品風險管理的模式M)cAFDA藥品風險的管理模式是有一個發(fā)展過程的。最初主要是依賴于藥品上市前評價與審批的管理，隨著藥品管理的需求，逐步形成了今天的藥品風險管理系統(tǒng)。R該系統(tǒng)強調為專業(yè)人員和患者提供充分的藥品治療

13、信息、增加藥品信息的透明度、強化藥品的監(jiān)測體系、增加政府部門與專業(yè)人員和患者的信息交流。另外，對于新發(fā)現(xiàn)的、未在說明書中提及的不良反應，及時發(fā)布通告或完善說明書，以便指導臨床更安全地使用藥品；而對于嚴重的、危及生命的不良反應，在通常情況下，除了生產企業(yè)自身必須立即采取行動外，政府部門也立即采取干預和行政管理的手段，如警告、召回、撤市等，避免藥品造成更嚴重的或范圍更大的損害。 zHg 2、藥品風險管理機構的調整 rKVcFDA在 1998 年成立藥品上市后風險評估辦公室（ OPDRA）。該部門的工作主要是與審評部門的人員協(xié)作，關注突出的、未確定的藥品安全問題，并結合流行病學研究的方法，發(fā)現(xiàn)、研究

14、并確認安全信號，以做出相應計劃與指導。對于涉及嚴重的和威脅生命的藥品問題，由藥品審評部門、 OPDRA、相關的藥品評價部門和中心主任共同組成一個組，決定采取適當?shù)墓芾硇袆印?1UcZm2002 年，F(xiàn)DA為了加強該部門的工作， 將該機構重新命名為藥品安全辦公室 （ODS），該藥品安全辦公室的工作職責包括藥品不良反應報告和安全信息發(fā)布計劃項目、患者說明書和風險信息管理等。 ODS的工作還涉及許多處理風險管理的實施，包括制訂風險管理白皮書、風險管理確認和風險信息研究議程的啟動等。 S%人們在接受藥物治療時都希望藥品安全有效，但藥品的不良反應卻常給人們帶來許多麻煩和損失。藥品不良反應是指合格藥品在正

15、常的用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。 根據(jù)其定義， 發(fā)生不良反應的藥品是合格的、 被正常使用的藥品，“是藥三分毒”，藥物能治療疾病，但也會對身體產生不良影響，威脅著人類的健康。正常藥品在合理使用過程中出現(xiàn)有害反應的情形， 這就是現(xiàn)在我們所說的藥品風險，現(xiàn)實證明公眾必須樹立強烈的“用藥有風險”的意識，有效規(guī)避藥品有害反應。藥品風險管理 (Risk Management) 就是藥物流行病學理念在藥品監(jiān)督管理層面上的最直接體現(xiàn)，是貫穿藥品整個藥品生命周期的一個持續(xù)過程。藥品風險管理的核心在于進行利益與風險分析，并依據(jù)評估結果，對上市后藥品采取召回、撤銷、限制使用和修改說明書等處理手

16、段，以保障公眾合理用藥。二、我國的風險管理模式。無疑，藥物在治病的同時，也非常容易引起藥品不良反應，有的可能導致住院，有的藥品不良反應來得太快，醫(yī)務人員還來不及搶救就導致了患者死亡，目前出現(xiàn)的眾多藥品不良反應的危害應當引起人們對藥品風險的認識、重視和警惕。我國先后出臺了藥品生產、經營的一系列法律法規(guī)，對藥品生產實行藥品生產許可證和藥品批準文號管理，對藥品生產、經營企業(yè)實施 GMP、GSP認證工作，藥品生產企業(yè)必須按照 GMP的要求生產藥品，藥品經營企業(yè)必須按照 GSP的要求經營藥品。根據(jù)藥品批準上市的時間，藥品的風險管理可分為兩個階段，一是藥品上市前風險管理，二是藥品上市后的風險管理。值得一提

17、的是國務院近期出臺的 特別規(guī)定明確指出，企業(yè)對藥品實行召回制度，國家食品藥品監(jiān)督管理局日前在“關于貫徹落實國務院關于加強食品等產品安全監(jiān)督管理的特別規(guī)定的實施意見的通知”中明確指出，生產企業(yè)發(fā)現(xiàn)其生產的藥品、醫(yī)療器械存在安全隱患，可能對人體健康和生命安全造成損害的，應當向社會公布有關信息，通知銷售者停止銷售，告知消費者停止使用，主動召回產品，并向藥品監(jiān)督管理部門報告；銷售者應當立即停止銷售該產品。銷售者發(fā)現(xiàn)其銷售的產品存在安全隱患，可能對人體健康和生命安全造成損害的，應當立即停止銷售該產品，通知生產企業(yè)或者供貨商，并向藥品監(jiān)督管理部門報告近期國家食品藥品監(jiān)督管理局又出臺了藥品召回管理辦法（征求

18、意見稿）， 對藥品、醫(yī)療器械的召回具體要求作出了細致的規(guī)定，這標志著我國醫(yī)藥行業(yè)史從未有過召回制度堅冰已被打破，我國的藥品風險管理又進入了一個新的里程。三、目前藥品風險管理不足。藥品上市后，不良反應信息接踵而來，如何對這些安全性方面的信息進行評價；如何快速進行應急反應，對風險性藥品采取有效措施；正常藥品發(fā)生的不良反應，藥品生產企業(yè)、經營企業(yè)和藥品使用單位都沒有過錯，患者的損失由誰索賠。這些問題都對我國藥品安全機制提出新的課題。1、對風險大的藥品“控制”使用。藥品的風險管理貫穿于藥品研發(fā)、生產、流通、使用的各個環(huán)節(jié)，對于潛在風險大而臨床又需要的品種如何管理顯得尤為棘手。美國在藥品風險管理方面沒有采取簡