芳胺類藥物的分析

1、對氨基苯甲酸酯母核 一、結(jié)構(gòu)第一頁，共七十二頁。鹽酸普魯卡因一、結(jié)構(gòu)鹽酸丁卡因 苯佐卡因 返 回第二頁，共七十二頁。二、性質(zhì)水解特性 紫外吸收弱堿性 芳伯氨基特性第三頁，共七十二頁。弱堿性 除苯佐卡因外均具有脂烴胺側(cè)鏈且為叔胺氮原子，故具有弱堿性，能與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)。 可用非水堿量法滴定。 返 回第四頁，共七十二頁。芳伯氨基特性 多具有芳伯氨基（丁卡因無），可以發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)； 可與芳醛縮合反應(yīng)，生成schiff堿。 可用于定性鑒別，含量測定。 返 回第五頁，共七十二頁。水解特性 具有酯鍵（或酰胺鍵），易水解，光線、熱或堿性條件可以促進(jìn)其水解，影響藥品質(zhì)量，因此必須對其水解產(chǎn)物

2、的限量加以控制。 多用于雜質(zhì)檢查，也用于定性鑒別。 返 回紫外吸收本類藥物都有苯環(huán)，在紫外光區(qū)有吸收。 第六頁，共七十二頁。三、鑒別重氮化-偶合反應(yīng) 水解反應(yīng) 氯化物反應(yīng)紅外光譜法 第七頁，共七十二頁。重氮化-偶合反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)中具有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)，生成橙紅色偶氮化合物，此即為芳香第一胺反應(yīng) 第八頁，共七十二頁。鹽酸普魯卡因的鑒別:供試品約50mg0.1mol/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴溶解稀鹽酸1ml堿性-萘酚溶液數(shù)滴橙黃到猩紅色 重氮化-偶合反應(yīng)第九頁，共七十二頁。鹽酸丁卡因與亞硝酸鈉的反應(yīng) 鹽酸丁卡因不具有芳伯氨基，無重氮化-偶合反應(yīng)，但其結(jié)構(gòu)中的芳香仲胺

3、在酸性溶液中也可與亞硝酸鈉發(fā)生反應(yīng)，生成乳白色的N-亞硝基化合物沉淀，可與含有芳伯氨基的同類藥物區(qū)別。 返 回第十頁，共七十二頁。水解產(chǎn)物的反應(yīng)三、鑒別反應(yīng)式:第十一頁，共七十二頁。水解產(chǎn)物的反應(yīng)三、鑒別反應(yīng)式:第十二頁，共七十二頁。鹽酸普魯卡因的鑒別:三、鑒別供試品約0.1g10氫氧化鈉溶液1ml溶解水2ml水解產(chǎn)物的反應(yīng)油狀物加熱加熱能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色放冷鹽酸酸化油狀物消失加熱返 回第十三頁，共七十二頁。方法 1:三、鑒別供試品溶液硝酸銀試液硝酸使成酸性氯化物的反應(yīng)沉淀溶解硝酸沉淀加氨試液一般鑒別實(shí)驗(yàn)第十四頁，共七十二頁。方法 2:三、鑒別供試品少量氯化物的反應(yīng)二氧化錳試管等量

4、混勻硫酸使?jié)駶櫦訜崧葰饽苁節(jié)駶櫟牡饣浀矸墼嚰堬@藍(lán)色返 回第十五頁，共七十二頁。紅外吸收光譜法 中國藥典（2015）收載鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、苯佐卡因均可采用此法鑒別，供試品的紅外吸收圖譜與對照圖譜比較，應(yīng)一致。 三、鑒別返 回 第十六頁，共七十二頁。鹽酸普魯卡因注射液水解生成對氨基苯甲酸（PABA）和2-二乙氨基乙醇。其中PABA經(jīng)長期貯存或高溫加熱，可進(jìn)一步脫羧轉(zhuǎn)化為苯胺，苯胺又可被氧化為有色物質(zhì)，使注射液變黃，導(dǎo)致藥物療效下降，甚至?xí)黾佣拘浴｛}酸普魯卡因注射液的對氨基苯甲酸檢查返 回 中國藥典（2015年版）規(guī)定鹽酸普魯卡因注射液用HPLC法檢查PABA第十七頁，共七十二頁。五、含

5、量測定亞硝酸鈉滴定法非水滴定法 返 回 第十八頁，共七十二頁。亞硝酸鈉滴定法五、含量測定原理反應(yīng)條件指示終點(diǎn)的方法 實(shí)例分析 返 回第十九頁，共七十二頁。亞硝酸鈉滴定法原理酸性溶液中芳伯氨基藥物與NaNO2定量反應(yīng)，生成重氮化合物: 含潛在芳伯氨基藥物，先經(jīng)處理得到芳伯氨基，再測定 返 回第二十頁，共七十二頁。亞硝酸鈉滴定法反應(yīng)條件 溫度太低則重氮化反應(yīng)速度慢溫度太高會使亞硝酸逸失，且會使重氮鹽分解溫度： 室溫（1030）滴定第二十一頁，共七十二頁。酸度大反應(yīng)向左進(jìn)行，重氮鹽穩(wěn)定。但若酸度過大，反而影響重氮化反應(yīng)速度，且太濃的鹽酸還會使亞硝酸分解。鹽酸的量與芳胺類藥物最佳比為1：2.56.0。

6、 酸度 加過量鹽酸加速反應(yīng) 酸度 過量鹽酸第二十二頁，共七十二頁。先快：開始時(shí)為避免滴定過程中亞硝酸的揮發(fā)和分解，將滴定管尖端插入液面下約2/3處，一次將大部分亞硝酸鈉滴定液在攪拌條件下迅速加入，使亞硝酸在強(qiáng)烈攪拌下迅即四方擴(kuò)散并立即與芳伯氨基反應(yīng)。 速度與方式 先快后慢，滴定管尖端插入液面下2/3滴定 第二十三頁，共七十二頁。 后慢：在近終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)將滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端后，緩緩滴定至終點(diǎn)。接近終點(diǎn)時(shí)，每滴入一滴或半滴亞硝酸鈉滴定液后，須攪拌1min后，再觀察終點(diǎn)是否真正到達(dá)。 溴化鉀 加入適量溴化鉀作催化劑返 回第二十四頁，共七十二頁。亞硝酸鈉滴定法指示終點(diǎn)的方法 永停滴定法

7、 電位滴定法外指示劑法 內(nèi)指示劑法 第二十五頁，共七十二頁。亞硝酸鈉滴定法指示終點(diǎn)的方法 永停滴定法 返 回第二十六頁，共七十二頁。亞硝酸鈉滴定法實(shí)例分析 取鹽酸普魯卡因0.5930g，精密稱定，加水40ml與鹽酸液（12）15ml，置電磁攪拌器上，攪拌使溶解，再加溴化鉀2g，照永停滴定法插入鉑-鉑電極后，將滴定管尖端插入液面下約2/3處，用亞硝酸鈉滴定液（0.1055mol/L）迅速滴定，隨滴隨攪拌，至近終點(diǎn)時(shí)將滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗，第二十七頁，共七十二頁。亞硝酸鈉滴定法實(shí)例分析 繼續(xù)緩緩滴定，至電流計(jì)指針突然偏轉(zhuǎn)不再回復(fù)，即為終點(diǎn)，消耗亞硝酸鈉滴定液（0.1055mol/L）2

8、0.10ml。中國藥典（2015）規(guī)定，每1ml亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于27.28mg的C13H20N2O2HCl。本品按干燥品計(jì)算，含C13H20N2O2HCl不得少于99.0%。請問，該供試品含量是否合格？ 第二十八頁，共七十二頁。亞硝酸鈉滴定法實(shí)例分析 鹽酸普魯卡因的百分含量 97.55 97.5599.0%，試驗(yàn)證明該鹽酸丁卡因供試品含量合格。第三十四頁，共七十二頁。（二）芳酰胺類藥物的分析檢查含量測定 結(jié)構(gòu)性質(zhì) 鑒別第三十五頁，共七十二頁。對乙酰氨基酚一、結(jié)構(gòu)醋氨苯砜鹽酸利多卡因鹽酸布比卡因 返 回 第三十六頁，共七十二頁。二、性質(zhì)酚羥基特性與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)弱

9、堿性 水解特性紫外吸收返 回 第三十七頁，共七十二頁。弱堿性利多卡因和布比卡因具有脂烴胺側(cè)鏈且為叔胺氮原子，顯弱堿性，可以成鹽，可與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)。其中與三硝基苯酚試液反應(yīng)生成的沉淀具有一定的熔點(diǎn)。 可用于鑒別、含量測定，也可借此將二者與對乙酰氨基酚區(qū)別開來。 返 回第三十八頁，共七十二頁。水解特性水解后具有（潛在）芳伯氨基 對乙酰氨基酚水解產(chǎn)物為醋酸，可與乙醇反應(yīng)，發(fā)出醋酸乙酯的香味?？捎糜阼b別。水解速度受空間位阻影響，對乙酰氨基酚大于利多卡因及布比卡因。返 回第三十九頁，共七十二頁。酚羥基特性 對乙酰氨基酚具有酚羥基，與FeCl3發(fā)生呈色反應(yīng)，可用于鑒別。 返 回第四十頁，共七十

10、二頁。與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng) 鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因可在水溶液中與Cu2+、 Co2+絡(luò)合，生成有色沉淀，可用于鑒別。 返 回第四十一頁，共七十二頁。二、性質(zhì)紫外吸收本類藥物都有苯環(huán)，在紫外光區(qū)有吸收。 返 回第四十二頁，共七十二頁。三、鑒別測定衍生物熔點(diǎn) 氯化物反應(yīng) 重氮化-偶合反應(yīng) 三氯化鐵反應(yīng) 重金屬離子反應(yīng)光譜法紫外、紅外 返 回 第四十三頁，共七十二頁。重氮化-偶合反應(yīng) 對乙酰氨基酚具有潛在芳伯氨基，在酸性條件（鹽酸或硫酸）下加熱水解，再加亞硝酸鈉試液，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。 第四十四頁，共七十二頁。對乙酰氨基酚的鑒別:供試品約0.1g亞硝酸鈉溶液5滴放冷，取0.5ml稀鹽酸

11、5ml堿性-萘酚溶液2ml紅色 重氮化-偶合反應(yīng) 水浴加熱40分鐘 水3ml返 回第四十五頁，共七十二頁。對乙酰氨基酚栓的鑒別供試品適量約相當(dāng)于0.3g振搖，冷卻，濾過水20ml即顯藍(lán)紫色取濾液5ml三氯化鐵反應(yīng)水浴加熱60三氯化鐵試液1滴返 回第四十六頁，共七十二頁。供試品取該溶液溶解2ml硫酸銅試液0.2ml氯仿層顯黃色 重金屬離子反應(yīng)與銅離子反應(yīng) 鹽酸利多卡因的鑒別0.2g水20ml碳酸鈉試液1ml顯藍(lán)紫色氯仿2ml振搖返 回第四十七頁，共七十二頁。四、檢查對氨基酚 對乙酰氨基酚的檢查有關(guān)物質(zhì) 乙醇溶液的澄清度與顏色 返 回 第四十八頁，共七十二頁。乙醇溶液的澄清度與顏色 對乙酰氨基酚易

12、溶于乙醇。生產(chǎn)工藝中使用鐵粉作為還原劑，可能帶入成品中，致使乙醇溶液產(chǎn)生渾濁。 中間體對氨基酚的有色氧化產(chǎn)物，在乙醇溶液中顯橙紅色或棕色。 第四十九頁，共七十二頁。乙醇溶液的澄清度與顏色 檢查方法：取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清，無色；如顯渾濁，與1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更濃；如顯色，與棕紅色2號或橙紅色2號標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更深。 返 回第五十頁，共七十二頁。 本品的生產(chǎn)工藝路線較多，不同生產(chǎn)工藝路線會引入不同的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)多為反應(yīng)中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物，主要包括：對氨基酚、對氯乙酰苯胺等。中國藥典以對氯乙酰苯胺為對照品，采用薄層色譜法對此項(xiàng)雜質(zhì)進(jìn)行限度檢查。 有關(guān)物質(zhì)返

13、 回第五十一頁，共七十二頁。 本品在合成或貯藏過程中，均可引入對氨基酚。對氨基酚會使本品產(chǎn)生色澤并對人體有毒性，應(yīng)嚴(yán)格控制其限量?？衫脤Π被釉趬A性條件下能與亞硝基鐵氰化鈉生成藍(lán)色配位化合物，而對乙酰氨基酚無此反應(yīng)的特點(diǎn)，將供試品與對照品比較進(jìn)行限量檢查。對氨基酚第五十二頁，共七十二頁。 檢查方法：取本品1.0g，加甲醇溶液(12)20ml溶解后，加堿性亞硝基鐵氰化鈉試液1ml，搖勻，放置30min；如顯色，與對乙酰氨基酚對照品1.0g加對氨基酚50g用同一方法制成的對照液（臨用配制）比較，不得更深(0.005)。 對氨基酚檢查返 回 第五十三頁，共七十二頁。五、含量測定非水滴定法紫外分光光

14、度法 返 回 第五十四頁，共七十二頁。非水滴定法 鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因的分子結(jié)構(gòu)中雖然具有潛在芳伯氨基，但由于受空間位阻影響，其水解較慢，不適宜用重氮化法測定。而鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)中含有脂烴胺基，鹽酸布比卡因側(cè)鏈哌啶環(huán)上的叔胺氮，均具有弱堿性，可以采用非水溶液滴定法進(jìn)行含量測定。 第五十五頁，共七十二頁。非水滴定法實(shí)例分析鹽酸布比卡因 取本品約0.1970g，精密稱定，加冰醋酸20ml與醋酸汞試液5ml 溶解后，加萘酚苯甲醇指示液5滴，用高氯酸滴定液(0.1084mol/L)滴定至溶液顯綠色，消耗高氯酸滴定液5.56ml，空白試驗(yàn)消耗高氯酸滴定液0.04ml。每1ml高氯酸滴定液(0.1m

15、ol/L)相當(dāng)于32.49mg 的C18H28N2OHCl。本品按干燥品計(jì)算，含C18H28N2OHCl不得少于98.5%。請問，該供試品含量是否合格？ 第五十六頁，共七十二頁。鹽酸布比卡因的百分含量 98.68 98.6898.5%，試驗(yàn)證明該鹽酸布比卡因供試品含量合格 第五十七頁，共七十二頁。紫外分光光度法 對乙酰氨基酚的測定方法：取本品約40mg，精密稱定，置250ml 量瓶中，加0.4氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml ，置100ml 量瓶中，加0.4 氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，照分光光度法，在257nm 的波長處測定吸收度，按C8H9NO2的吸

16、收系數(shù)（ ）為715 計(jì)算，即得。 第五十八頁，共七十二頁。一、苯乙胺類基本結(jié)構(gòu)R第二節(jié) 苯乙胺類藥物分析第五十九頁，共七十二頁。腎上腺素堿性，非水堿量法，+生物堿沉淀劑鄰苯二酚易氧化手性碳第六十頁，共七十二頁。鹽酸異丙腎上腺素堿性，非水堿量法，+生物堿沉淀劑鄰苯二酚易氧化Cl反應(yīng)手性碳第六十一頁，共七十二頁。苯乙胺類結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系* 脂烴胺 生物堿沉淀劑 非水堿量法測含量* 手性碳 光學(xué)活性* 鄰苯二酚、酚羥基 易氧化 三氯化鐵反應(yīng)第六十二頁，共七十二頁。（一）與三氯化鐵試液反應(yīng)鄰苯二酚 腎上腺素 重酒石酸去甲腎上腺素 鹽酸異丙腎上腺素綠色二、鑒別反應(yīng)第六十三頁，共七十二頁。例 腎上腺素

17、ChP（2015） 【鑒別】（1）取本品約2mg，加鹽酸溶液（91000）23滴溶解后，加水2ml與三氯化鐵試液1滴，即顯翠綠色； 例 鹽酸異丙腎上腺素 ChP（2015） 【鑒別】（1）取本品20mg，加水2ml溶解后，加三氯化鐵試液2滴，即顯深綠色； 第六十四頁，共七十二頁。例 腎上腺素 ChP（2015） 【鑒別】取本品10mg，加鹽酸溶液（91000）2ml溶解后，加過氧化氫試液10滴，煮沸，即顯血紅色。（二）氧化呈色反應(yīng)第六十五頁，共七十二頁。（三）亞硝基鐵氰化鈉法間羥胺含伯氨基，加亞硝基鐵氰化鈉顯紅紫色，與其他藥物相區(qū)別小問題：亞硝基鐵氰化鈉用于哪種藥物的分析？用于作什么用？顯什么色？幻燈片 61第六十六頁，共七十二頁。（四）UV（五）Cl-ChP四部“一般鑒別試驗(yàn)”第六十七頁，共七十二頁。三、