0400藥劑專業(yè)班藥物化學教案解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

1、柘榮職業(yè)技術(shù)學校教學設(shè)計任課教師:單元、課（或章節(jié)）第四章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥共課時課題第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)非甾體抗炎藥 第三節(jié)抗痛風藥第課時課型新授課教具多媒體教 學 目 的 要 求.掌握阿司匹林、對乙酰氨基酚、安乃近、貝諾酯的化學性質(zhì)、化學合成、作用 用途、不良反應和用藥注意事項；.熟悉非甾體抗炎藥羥布宗、吲哚美辛、雙氯芥酸鈉、布洛芬、毗羅昔康、丙磺 舒和別嘌醇的化學性質(zhì)、作用用途、不良反應和舊注意事項；.了解抗痛風藥的分類；.能夠根據(jù)所學知識解決藥學崗位的實際問題。教法 與 學法 指導教法：以問題導向、目標教學為主，結(jié)合多媒體使用； 學法：討論、自主學習為主教材分析本章是“十一五

2、”職業(yè)教育國家規(guī)劃教材藥物化學（謝奎亮主編）第一章， 考慮學生專業(yè)基礎(chǔ)和認知水平、藥劑專業(yè)學生的培養(yǎng)目標和實際工作需要制定本章 的重點難點。重點：阿司匹林、對乙酰氨基酚、安乃近、貝諾酯的化學性質(zhì)、化學合成、作用 用途、不良反應和舊注意事項；非甾體抗炎藥羥布宗、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、 布洛芬、毗羅昔康、丙磺舒和別嘌醇的化學性質(zhì)、作用用途、不良反應和舊注意 事項；難點：藥物的理化性質(zhì)和化學合成學習 者特 征分 析 （學情分 析）學習對象為藥劑專業(yè)三年級學生，已學過有藥用化學基礎(chǔ)、分析化學、解剖學等 專業(yè)基礎(chǔ)學科，對物質(zhì)的基本官能團有一定了解，大部分學生對藥物化學學習興趣 較濃厚，學習主動性較強，能

3、及時完成課前課后作業(yè)。對藥劑專業(yè)而言，今后就業(yè) 的方向主要面向藥企、藥房、藥店等，對藥物的生產(chǎn)過程在教材處理時可不做重點 要求，重在熟練掌握藥物在結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床應用。本章重在學習阿司匹林、對乙酰氨基酚、安乃近、貝諾酯的化學性質(zhì)、化學合成、 作用用途、不良反應和舊注意事項；非甾體抗炎藥羥布宗、吲哚美辛、雙氯芬酸 鈉、布洛芬、毗羅昔康、丙磺舒和別嘌醇的化學性質(zhì)、作用用途、不良反應和用藥 注意事項。1時間安排教學環(huán)節(jié)及內(nèi)容安排設(shè)計意圖組織教學（情景描述）秋冬來臨，氣溫變化較快，是感冒發(fā)燒的多發(fā)季節(jié)， 也是風濕病、類風濕病關(guān)節(jié)炎疾病的多發(fā)季節(jié)。作為一名藥學專業(yè) 德爾學生，如果家中有這類病人，該如

4、何指導他們合理用藥？胃潰 瘍病人可否服用阿司匹林來治療感冒呢？（過渡）本章我們一起來認識以下解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥。（板書）第四章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥（互動）你們記得當你們感冒頭痛發(fā)燒時有用過哪些藥物嗎？（講解）解熱鎮(zhèn)痛藥在退熱的同時能在一定程度上緩解疼痛，主要 用于慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛及痛經(jīng)等， 而對于銳痛和內(nèi)臟平滑肌的絞痛無效。除少數(shù)藥物（如乙酰苯胺類） 以外，其他大部分藥物都具有抗炎、抗風濕作用，甚至有的藥物還 具有抗痛風的作用。解熱鎮(zhèn)痛藥能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解中等程度疼 痛的藥物。其中多數(shù)還兼有抗炎和抗風濕的作用。作用機制

5、為選擇 性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物 合成，而達到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。（圖示）分析作用機制（見PPT），比較解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥的作 用部位與靶點。（板書）一、分類與發(fā)展（講解）解熱鎮(zhèn)痛藥是一類能使發(fā)熱病人的體溫降至正常水平（但 對正常人的體溫沒有影響），并能緩解疼痛的藥物。1.臨床上使用的解熱鎮(zhèn)痛藥按化學結(jié)構(gòu)分為三大類：水楊酸類：阿司匹林。乙酰苯胺類：對乙酰氨基酚。毗唑酮類：尼芬那宗。.知識拓展一一水楊酸類的結(jié)構(gòu)修飾水楊酸類結(jié)構(gòu)中竣基是產(chǎn)生抗炎作 用的重基團，但也是引起胃腸道刺激的 主要基團。因此，對水楊酸類的竣基或 羥基進行結(jié)構(gòu)修飾，做成相應的酰胺、 酯和鹽，

6、可以降低較基的酸性，減曜水螞幃右誨褪年少或克服其對胃腸道刺激的副作 用。另外，在其較基或羥基的對位 引入氟代苯基也能起到同樣的效果（圖示）水楊酸類衍生藥物。水楊酸類：阿司匹林。乙酰苯胺類：對乙酰氨基酚。毗唑酮類：尼芬那宗。.知識拓展一一水楊酸類的結(jié)構(gòu)修飾水楊酸類結(jié)構(gòu)中竣基是產(chǎn)生抗炎作 用的重基團，但也是引起胃腸道刺激的 主要基團。因此，對水楊酸類的竣基或 羥基進行結(jié)構(gòu)修飾，做成相應的酰胺、 酯和鹽，可以降低較基的酸性，減曜水螞幃右誨褪年少或克服其對胃腸道刺激的副作 用。另外，在其較基或羥基的對位 引入氟代苯基也能起到同樣的效果（圖示）水楊酸類衍生藥物。.（圖示）乙酰苯胺類發(fā)展史.（自學）毗唑酮

7、類藥物的發(fā)展史。 安替比林、氨基比林、安乃近、尼茉胺187r5午時乙酰氨基葷乙隧_ 、（非那西?。?一川題對皆有時現(xiàn)H I 聯(lián)幫弗阿司匹林芬那宗。（板書）二、穩(wěn)定性（問題）分析阿司匹林、對乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)，思考它們的化學性 質(zhì)與穩(wěn)定性。（小結(jié)）阿司匹林結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，穩(wěn)定性較差，容易水解。在干 燥空氣中穩(wěn)定性較好，但遇濕氣即緩慢水解生成水楊酸和醋酸。對乙酰氨基酚在空氣中比較穩(wěn)定，在水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的 pH值密切相關(guān)。（板書）三、典型藥物代表藥物一：阿司匹林化學名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，又名乙酰水楊酸。性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭或微帶醋酸味，味微 酸，在乙醇中易溶，在三氯甲烷

8、或乙醚中溶解；熔點135140。（問題）分析結(jié)構(gòu)，具有哪些化學性質(zhì)？（小結(jié)）理化性質(zhì).穩(wěn)定性：本品含酚酯結(jié)構(gòu)，又因羧基的鄰助作用，使其遇濕、堿、 受熱及微量金屬離子催化易水解成水楊酸和醋酸；前者在空氣中見 光可自動氧化生成醍型化合物而變色（淡黃一紅棕色一黑色）。故 應密封、防潮、避光保存。.鑒別：本品水溶液加熱放冷后，滴加FeCl3試劑，顯紫堇色。依 法可區(qū)別阿司匹林和水楊酸（水楊酸加FeCl3試劑即顯紫堇色）。（臨床應用）本品具有較強的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風濕作用，對胃腸道有刺激性。 在臨床上除用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等外，也是風濕熱 及活動性風濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。由于它可以抑制血小板

9、聚集， 預防血栓的形成，可用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療；本品還有 促進尿酸排泄的作用，用于痛風的治療。（知識鏈接）阿司匹林的歷史1999年3月6日是阿司匹林正式誕生100周年的日子。1898年德國 化學家Hoffmann對其進行了合成，并為他父親治療風濕性關(guān)節(jié)炎， 療效很好。1899年由德國拜耳（Bayer）公司推廣到臨床，取名為阿 司匹林。我國于1958年開始生產(chǎn)。阿司匹林從使用至今已有一百多 年的歷史，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。代表藥物二：對乙酰氨基酚 Paracetamolj |j化學名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺，又名撲熱息痛。性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦；略溶于冷水

10、，易溶 于熱水或乙醇，溶于丙酮；熔點168172。（問題）分析結(jié)構(gòu)，具有哪些化學性質(zhì)？（小結(jié)）理化性質(zhì).穩(wěn)定性：本品分子中具有酰胺鍵結(jié)構(gòu)，室溫下其固體在干燥的空 氣中很穩(wěn)定，但露置在潮濕的空氣中會水解，生成對氨基苯酚，毒 性較大，能進一步氧化成有色的醍型化合物（黃色一紅棕色一暗棕 色），應注意避光保存。.鑒別：本品含酚羥基，遇FeCl3試劑顯藍紫色；本品水解產(chǎn)物可 發(fā)生重氮化-偶合反應產(chǎn)生橙紅色沉淀。（臨床應用）本品為解熱鎮(zhèn)痛藥，可用于發(fā)熱、疼痛，解熱鎮(zhèn)痛效果與阿司匹 林基本相同，但無抗炎抗風濕作用，其液體制劑尤適用于兒科用藥。 （實例分析）分析：對乙酰氨基酚在體內(nèi)有少部分經(jīng)肝臟氧化代謝成N-

11、羥基衍 生物，進一步轉(zhuǎn)化為有毒性的乙酰亞胺醍。在正常劑量下對乙酰氨 基酚對肝臟無損害，因乙酰亞胺醍可被谷胱甘肽GSH結(jié)合而失去活 性。但大劑量或超劑量服用對乙酰氨基酚時，使肝中貯存的谷胱甘 肽70%被消耗，則可使乙酰亞胺醍與含巰基的肝蛋白質(zhì)結(jié)合成共價 加合物導致肝壞死、腎小管壞死和低葡萄糖昏迷。兒童因為肝臟產(chǎn) 生谷胱甘肽的能力弱，更容易出現(xiàn)肝壞死，應慎用。小孩如果誤服 大量的對乙酰氨基酚，應立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱胺酸等含 巰基的化合物解救。OCOCH3_代表藥物三：貝諾酯又名（撲炎痛）F弋cooTQ）- nhcoch3化學名:4-羥基乙酰苯胺乙酰水楊酸酯、二, 一（分析）貝諾酯的結(jié)構(gòu)，

12、思考化學性質(zhì)，簡介貝諾酯的臨床應用。強調(diào)其為前體藥物。（小結(jié)）治療風濕、類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛和感 冒發(fā)燒引起的中毒鈍痛；適合小孩與老年患者（水解在血液酯酶作 用下進行，對胃腸道無刺激性，對腎臟、肝臟毒性小，無耐藥性、依賴性及反跳現(xiàn)象）。（簡介）毗唑酮類=.主要是吡唑酮-5和毗唑二酮-3,5的衍生物。hN O毗唑酮-5衍生物主要有安替比林、氨基比N林及安乃近；毗唑二酮-3, 5的衍生物主要有保泰松、羥基保泰松、硫氧唑酮及Y-酮基保泰松等。H3cch3Nx CH SO Na23O.H夕水解后可與三氯化鐵反代表藥物三：安乃近（毗唑酮-5衍生物） 化學名：（1,5-二甲基-2-苯基-3

13、-氧代-2, 3-二氫-1H-H3cch3Nx CH SO Na23O.H夕水解后可與三氯化鐵反（簡介）安乃近的理化性質(zhì)與臨床應用， 強調(diào)安乃近的副作用：粒細胞減少。（本節(jié)小結(jié)）.阿司匹林是水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥，易水解， 應，顯紫堇色；.對乙酰氨基酚是乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，可與三氯化鐵反應，顯藍 紫色，水解后可發(fā)生重氮化偶合方應。.貝諾酯為前體藥物。第二節(jié)非甾體抗炎藥（問題）什么是炎癥？炎癥如何產(chǎn)生？（介紹）炎癥：機體對感染的一種防御機制。常見病理癥狀為局部 組織紅、腫、熱、痛。炎性介質(zhì)：一類參與炎癥反應并具有致炎作用的活性物質(zhì)。前列腺素PG：花生四稀酸的代謝物，是參與炎癥反應的體內(nèi)活性物 質(zhì)，

14、對致炎物質(zhì)有增敏作用。目前認為有以下六類炎癥介質(zhì)，即：組織胺、5-羥色胺等生物胺類; 激肽和炎癥蛋白酶類；20余種個別的血漿蛋白的補體系統(tǒng)；前列腺 素、前列環(huán)素、血栓素人2、白三烯類等類脂質(zhì)介質(zhì)；溶酶體酶；淋 巴因子。在這六類炎癥介質(zhì)中，花生四烯酸代謝產(chǎn)物類脂介質(zhì)在慢 性炎癥及過敏反應中起著重要作用。（過渡）什么是非鑿體抗炎藥？（講解）非鑿體抗炎藥是一類主要用于抑制介質(zhì)前列腺素合成，消 除它對致炎物質(zhì)的增敏作用，從而起到消炎鎮(zhèn)痛作用。廣泛用于風 濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病。（板書）一、概述（講解）非鑿體抗炎藥是從上世紀40年代初迅猛發(fā)展起來的一類療 效更好、副作用更低的抗炎藥。主要用于

15、治療風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕熱、紅斑狼瘡及各 型關(guān)節(jié)炎等疾病。其按化學結(jié)構(gòu)可分為五類：3, 5-毗唑烷二酮類：羥布宗； TOC o 1-5 h z 鄰氨基苯甲酸類：雙氯芬酸鈉；.一COOH 芳基烷酸類：布洛芬；。1，2-苯并噻嗪類：毗羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛N（板書）二、典型藥物| J o代表藥物一：吲哚美辛C；化學名：1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸。性狀：本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，無味；溶于丙 酮，略溶于乙醚、乙醇、三氯甲烷及甲醇，微溶于苯，極微溶于甲 苯，幾不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液；熔點158162。（問題）分析結(jié)構(gòu)，具有哪些化學

16、性質(zhì)？（小結(jié)）理化性質(zhì).穩(wěn)定性：本品室溫下在空氣中穩(wěn)定，但對光敏感。其水溶液在 pH28時較穩(wěn)定。但在強酸強堿中酰胺鍵可被水解，生成對氯苯甲 酸和5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，后者經(jīng)脫竣可進一步被氧化形成 有色物質(zhì)。2.鑒別：本品的強堿性溶液與重銘酸鉀和硫酸反應顯紫色；與亞硝 酸鈉和鹽酸反應顯綠色，放置后漸變黃色。另本品有吲哚環(huán)，可與 新鮮的香草醛鹽酸液共熱，呈玫瑰紫色。（臨床應用）本品為環(huán)氧合酶抑制劑，主要用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎。因毒副作用較嚴重，一般作成搽劑、栓劑等使 用。（補充）知識鏈接一一吲哚美辛的構(gòu)效關(guān)系對吲哚美辛構(gòu)效研究表明：3位較基是抗炎活性必須基團

17、，竣基若被醛、醇、酯等替換則活 性下降，酸性越強，抗炎活性越大；5位甲氧基可被二甲氨基、乙酰基、氟原子等取代，活性都比未 取代物強；2位甲基取代比芳基取代活性高；1位N-?；韧榛钚詮姡Ｓ脤ξ畸u代芳?；〈?。ONa代表藥物二：雙氯芬酸鈉ONa化學名：2-（2, 6-二氯苯基）氨基苯乙酸鈉。性狀：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末， 有引濕性和刺鼻感；易溶于乙醇，略溶于水， 不溶于三氯甲烷；熔點為283285。（問題）分析結(jié)構(gòu)，具有哪些化學性質(zhì)？（小結(jié)）理化性質(zhì).穩(wěn)定性：本品性質(zhì)較穩(wěn)定。.鑒另I：本品因含氯原子，加碳酸鈉熾熱炭化，加水煮沸，濾過 后，濾液顯氯化物的鑒別反應。（臨床應用）本品具有解

18、熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。其鎮(zhèn)痛和解熱作用分別為吲哚 美辛的6倍和2倍，適用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及 各種原因引起的發(fā)熱。本品是環(huán)氧合酶（COX）和脂氧化酶（10*）的雙重抑制劑，可 避免因單純抑制COX而導致LOX活性突增引起的副作用H3CH3C化學名：2- （4-異丁基苯基）丙酸。ch3ch3乙醚、丙酮或三氯甲烷，易溶于碳酸鈉和氫氧化鈉溶液；熔點74.577.5 。（問題）分析結(jié)構(gòu)，具有哪些化學性質(zhì)？（小結(jié)）理化性質(zhì).穩(wěn)定性：本品呈弱酸性，pKa 5.2,可溶于氫氧化堿或碳酸鈉溶液 中，可與賴氨酸成鹽。.鑒別I：本品與氯化亞颯作用，與乙醇成酯后，加鹽酸羥胺在堿 性條件下產(chǎn)生羥肟酸，在

19、酸性條件下再與三氯化鐵試液作用可生成 紅色至暗紫色的羥肟酸鐵。（臨床應用）本品用于治療（類）風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、 神經(jīng)炎、咽喉炎及支氣管炎等癥。代表藥物四：毗羅昔康化學名：2-甲基-4-羥基-N-（2-毗啶 基）-2H-1, 2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1, 1-二氧 化物。性狀：本品為類白色或微黃綠色的結(jié)晶 性粉末，無臭，無味；幾乎不溶于水，易溶于三氯甲烷，略溶于丙 酮，微溶于乙醚或乙醇，溶于酸，略溶于堿；熔點198202，熔融 同時分解。（問題）分析結(jié)構(gòu)，具有哪些化學性質(zhì)？（小結(jié)）理化性質(zhì).酸堿性：本品顯酸堿兩性。分子中的烯醇式羥基顯弱酸性，含有 毗啶環(huán)，呈堿性。.鑒另I：

20、本品三氯甲烷溶液遇三氯化鐵試液，顯玫瑰紅色。（臨床應用）本藥常用于治療風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié).H2OOH炎、急性痛風及急性骨骼損傷等。.H2OOH代表藥物五：羥基保泰松（毗唑二酮-3, 5衍生物）化學名：1-（對羥基苯基）-2-苯基-4-丁基-3,5-毗唑烷二酮一水化合物，又稱羥布 宗。（問題）分析結(jié)構(gòu)，具有哪些化學性質(zhì)？ （小結(jié)）理化性質(zhì)：.易溶于乙醇或丙酮.其水解產(chǎn)物加NaNO2試劑生成黃色重氮鹽，再加B -奈酚生成鮮橙 紅色沉淀，溶于乙醇中呈橙紅色；溶于氯仿中呈橙黃色（臨床應用）治療痛風；風濕性關(guān)節(jié)炎；強直性脊椎炎（副作用）青年患者粒細胞減少；老年患者再生障礙性貧血

21、。（補充）知識鏈接一一解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機制花生四烯酸（AA）是產(chǎn)生前列腺素類中6$）、白三烯類（LTs）、 血栓素類（TXs）的主要前體物質(zhì)。當機體受到刺激后，細胞膜磷脂 經(jīng)磷酸酯酶水解產(chǎn)生AA, AA再經(jīng)兩條途徑氧化成不同的代謝物： AA經(jīng)花生四烯酸環(huán)氧合酶（COX）氧化最終得到PGs和TXs兩大 系統(tǒng)物質(zhì)AA經(jīng)脂氧酶（LOX）氧化最終得到LTs系列物質(zhì)。其中 PGs和LTs是引起發(fā)熱、疼痛和炎癥的主要原因。而TXs則具有血 小板聚集作用，可引起血管收縮形成血栓。目前使用的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過抑制 COX或 LOX兩種酶，阻斷PGs和LTs的合成，從而達到解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎 的作用。其與甾體抗炎藥作用機制（主要抑制磷酸酯酶）是不同的。（本節(jié)小結(jié)）.吲哚美辛對光敏感，應避光保存，其在強酸強堿下容易水解；.雙氯芬酸鈉為強效消炎鎮(zhèn)痛藥；.布洛芬有光學活性，臨床使用消旋體，可發(fā)生羥肟酸鐵顯色反應。.吡羅昔康顯酸堿兩性；其三氯甲烷溶液遇三氯化鐵試液，顯玫瑰紅 色。第三節(jié)抗痛風藥（復習）非甾體抗炎藥的種類和代表藥物。（講解）痛風病是由于體內(nèi)嘌吟代謝紊亂所致的一種疾病。臨床表 現(xiàn)主要為高尿酸血癥，致使尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎臟及結(jié)締組織中結(jié)晶 析出，從而引起痛風性關(guān)節(jié)炎及痛風性腎病和腎尿酸鹽石癥等腎的 損害。（板書）（一）抑制痛風炎癥藥典型藥物一：秋水仙堿（機制）：抑制急