探索性新藥臨床試驗(yàn)研究及其引發(fā)的思考

1、探究性新藥臨床試驗(yàn)研究及其引發(fā)的考慮探究性新藥臨床試驗(yàn)研究及其引發(fā)的考慮論文聯(lián)盟在創(chuàng)新藥物研發(fā)中傳統(tǒng)意義上的新藥臨床實(shí)驗(yàn)期已經(jīng)為廣闊研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員所熟悉，但是2022年1月美國食品和藥品管理局FDA公布了探究性新藥臨床試驗(yàn)指南，也稱為0期臨床試驗(yàn)，為萎靡創(chuàng)新藥物開發(fā)時(shí)常注入動力和希望，現(xiàn)就其定義、指導(dǎo)原那么及目前國際研究進(jìn)展等討論如下：1概念探究性新藥臨床研究指的是在臨床前實(shí)驗(yàn)完成后，期臨床實(shí)驗(yàn)之前開展的在少數(shù)人群中進(jìn)展的試驗(yàn)，評估研發(fā)藥物是否具有進(jìn)一步開發(fā)為新藥或生物制劑的可能性。又稱為0期臨床試驗(yàn)，這是從臨床前實(shí)驗(yàn)過渡到期臨床試驗(yàn)的中間環(huán)節(jié)，該研究對開發(fā)新藥有重要意義，尤其是對于降低高

2、昂的新藥開發(fā)科研本錢及經(jīng)濟(jì)本錢具有重要意義。2022年1月美國FDA公布探究性新藥臨床研究explratryinvestigatinalnedrug，EiND指南提出該概念1，允許使用亞臨床治療劑量或可誘發(fā)藥理反響劑或微劑量在少量人群中短期內(nèi)進(jìn)展藥物試驗(yàn)，用于非治療或診斷的臨床研究，因此研究可用于多種目的，例如：進(jìn)一步理解作用機(jī)制與疾病治療之間關(guān)系；提供藥代動力學(xué)重要信息包括藥品生物分布；從候選產(chǎn)品中挑選出最有前景的先導(dǎo)產(chǎn)品；利用各種造影技術(shù)探究產(chǎn)品的生物分布情況。根據(jù)目的不同，研究方法略有差異，其實(shí)探究性新藥研究起源于歐洲醫(yī)藥品管理局EEA已于2022年1月發(fā)表的關(guān)于藥品施行單次微劑量臨床試

3、驗(yàn)的非臨床平安性試驗(yàn)意見書，美國FDA將其拓展運(yùn)用。探究性新藥臨床研究在國內(nèi)稱為0期臨床實(shí)驗(yàn)或a期臨床試驗(yàn)，但該研究與傳統(tǒng)期臨床試驗(yàn)的擴(kuò)大劑量、平安性、最大耐受性等研究目的根本不同。按FDA的定義稱為探究性新藥臨床研究似乎更為恰當(dāng)，反映了探究性研究的特點(diǎn)，這是為進(jìn)一步的期臨床試驗(yàn)作指引，縮小進(jìn)一步的研究范圍，節(jié)約本錢，因此本文使用探究性新藥臨床研究。2開展探究性新藥臨床實(shí)驗(yàn)研究的優(yōu)勢所在每一種新的研究總是有其獨(dú)特的優(yōu)勢，當(dāng)前國際上一個(gè)創(chuàng)新藥物的開發(fā)不僅耗時(shí)長、耗資宏大，尤其是腫瘤藥物，目前腫瘤疾并艾滋病是世界疾病難題，相關(guān)藥物研究進(jìn)展緩慢，通過FDA批準(zhǔn)的新藥也越來越少，甚至處于是萎縮狀態(tài)，隨

4、即探究性新藥研究這種富有優(yōu)勢的新藥研究形式得到FDA的認(rèn)可。這種探究性新藥臨床試驗(yàn)研究最大優(yōu)勢在于在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)后，通過該實(shí)驗(yàn)快速評估研發(fā)藥物是否具有進(jìn)一步開發(fā)為新藥或生物制劑的可能性，從中確定最有研發(fā)價(jià)值的先導(dǎo)化合物進(jìn)展期臨床試驗(yàn)及后續(xù)的研發(fā)，從而加快研究，是一種高效、經(jīng)濟(jì)的研究形式，是新藥創(chuàng)新性研究的趨勢之一。另外，盡早理解先導(dǎo)化合物在人體的代謝特征，對于非臨床平安性研究的動物選擇、進(jìn)步動物試驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測價(jià)值也非常有意義2。因此，對于我們國內(nèi)藥企應(yīng)該是個(gè)機(jī)遇，我們要從仿制到創(chuàng)新轉(zhuǎn)變，否那么偌大一個(gè)中國永遠(yuǎn)只有跟著國外走，這不僅要付出經(jīng)濟(jì)代價(jià)，在學(xué)術(shù)上我們永遠(yuǎn)處在相對落后的境地而無法翻身，這其

5、中的重要性不言而喻。開展探究性新藥臨床研究應(yīng)限制劑量和使用時(shí)間以及采用劑量逐步增加的研究方法，劑量設(shè)計(jì)應(yīng)作為研究藥效學(xué)終點(diǎn)，而非確定耐受性限量。人體藥動力學(xué)或人體分布圖像臨床研究那么采用微劑量實(shí)驗(yàn)，要提供單劑量毒理學(xué)資料。微劑量定義：一般不大于100g或小于1%的標(biāo)準(zhǔn)劑量。微劑量實(shí)驗(yàn)是為研究制品人體藥動力學(xué)或人體分布圖像設(shè)計(jì)的，而不是用于產(chǎn)生藥理反響，因此微劑量研究風(fēng)險(xiǎn)有限。而藥理學(xué)相關(guān)劑量的臨床試驗(yàn)：與低風(fēng)險(xiǎn)的微劑量實(shí)驗(yàn)比擬，該實(shí)驗(yàn)每個(gè)侯選制品的平安性都要評估。連續(xù)用藥不超過7d，提供臨床前平安數(shù)據(jù)2周毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)相當(dāng)重要。對毒理學(xué)動物實(shí)驗(yàn)要求非常重視，這是平安實(shí)驗(yàn)的前提。藥代動力學(xué)研究那么根

6、據(jù)藥理學(xué)、毒理學(xué)等資料，采用從起始劑量逐步增量的方法。該研究應(yīng)用產(chǎn)品的亞治療劑量或者可能誘發(fā)藥理反響而非毒性反響的量，與傳統(tǒng)期新藥臨床試驗(yàn)相比，該研究對人體的潛在平安性風(fēng)險(xiǎn)更低，研究人數(shù)少，研究所需的臨床前評價(jià)信息不用太詳細(xì)，靈敏性更大，這是該研究的一大優(yōu)勢。探究性新藥臨床試驗(yàn)用于多種目的研究，與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)相比更加靈敏，但同時(shí)要求提供更多的支持?jǐn)?shù)據(jù)。藥品開發(fā)周期也將縮短。藥品開發(fā)經(jīng)費(fèi)總體上較傳統(tǒng)新藥開發(fā)研究節(jié)剩可見這種研究是高效、經(jīng)濟(jì)、低風(fēng)險(xiǎn)的新藥開發(fā)形式，是值得認(rèn)真考慮的。3國外研究現(xiàn)狀從2022年歐盟公布關(guān)于支持單劑微劑量臨床試驗(yàn)的非臨床平安性研究的觀點(diǎn)及2022年美國FDA公布EiND

7、指南以來國外已經(jīng)開展的該方面實(shí)驗(yàn)并不多，目前探究性新藥臨床試驗(yàn)在國外主張用于惡性腫瘤新藥研發(fā)3，2022年6月，美國國家癌癥研究所USNatinalanerInstitute的研究人員開展首次抗腫瘤新藥ABT-888的探究性新藥的臨床試驗(yàn)，旨在評價(jià)ABT-888的藥動力學(xué)PK和抗腫瘤效果4，這是第一個(gè)真正的0期臨床試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)得出了良好的結(jié)論：ABT-888是plyADP-ribseplyerasePARP強(qiáng)有力的抑制劑，口服利用度良好，可透過血腦屏障等。2022年6月報(bào)道ABT-888的研究結(jié)果5及過程，試驗(yàn)征募了14例患者，無明顯論文聯(lián)盟毒性，單次給藥25g或50g36h后，6例患者有4例

8、患者的腫瘤活檢組織中的PARP程度降低了90%以上。這一結(jié)果和動物模型獲得的結(jié)果類似，這一效應(yīng)同樣反響在患者外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化上。經(jīng)過短短的5個(gè)月的研究實(shí)驗(yàn)后獲得了關(guān)鍵性的生物化學(xué)及人體藥動力學(xué)數(shù)據(jù)，使研究者免去了ABT-888單獨(dú)給藥正式期試驗(yàn)。在0期試驗(yàn)后將直接進(jìn)展ABT-888與其他抗癌藥結(jié)合使用的期試驗(yàn)，因此這為研究者至少節(jié)約1年時(shí)間。總結(jié)探究性新藥臨床試驗(yàn)，該研究短時(shí)間獲得了重要數(shù)據(jù)，對期臨床試驗(yàn)有重要指導(dǎo)意義，加速了ABT-888的研發(fā)，該實(shí)驗(yàn)闡釋了探究性新藥研究在腫瘤新藥研發(fā)中確實(shí)實(shí)有重要價(jià)值。這是其他藥企值得借鑒的研究方法。4國內(nèi)相關(guān)研究國內(nèi)目前無該實(shí)驗(yàn)及其相關(guān)法規(guī)，盡管

9、有極少數(shù)新藥產(chǎn)品在進(jìn)展臨床實(shí)驗(yàn)前，也先批準(zhǔn)少量受試者進(jìn)展小規(guī)模的試驗(yàn)，但其實(shí)這是小規(guī)模的期臨床試驗(yàn)，是測試平安性而開展的少數(shù)人群實(shí)驗(yàn)而已，目的是研究平安性和最大耐受劑量，這和探究性新藥臨床研究存在本質(zhì)的不同，目前國內(nèi)沒有該研究形式的政策和指導(dǎo)原那么，可根據(jù)我國國情，建立和完善相關(guān)指導(dǎo)原那么，對真正促進(jìn)我國創(chuàng)新藥物研發(fā)有一定的意義。5探究性新藥臨床試驗(yàn)引發(fā)的考慮與展望國際市場上市對探究性新藥臨床試驗(yàn)普遍持肯定態(tài)度，尤其是在ABT-888研究獲得陽性結(jié)果后。由于國際化的趨勢，中國新藥開發(fā)也應(yīng)緊跟國際開展趨勢，如何促進(jìn)我科創(chuàng)新藥物開發(fā)是一大難題。目前我國新藥開發(fā)依賴國外或甚至無法開展具有原創(chuàng)性的國際

10、新藥，按照國外新藥開發(fā)形式，中國藥企根本無法趕超，也沒有這個(gè)經(jīng)濟(jì)實(shí)力，這一直是我國醫(yī)藥企業(yè)多數(shù)淪為仿制藥企的根本原因。探究性新藥研發(fā)形式出發(fā)點(diǎn)就是進(jìn)步新藥開發(fā)效率，節(jié)約本錢，這為促進(jìn)我國開發(fā)創(chuàng)新藥物提供機(jī)遇，這應(yīng)該引起重視。那么如何將該研發(fā)形式運(yùn)用到中國新藥臨床試驗(yàn)中來，那么需要根據(jù)中國新藥臨床試驗(yàn)詳細(xì)情況來研究詳細(xì)的政策和指導(dǎo)原那么，而且仍有一些問題需要分析、考量。由于靈敏性大，要開展探究性新藥臨床試驗(yàn)需要比傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)更多的臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，對非臨床平安數(shù)據(jù)要求高。以探究性新藥臨床試驗(yàn)來評價(jià)候選制品效果仍存在一些爭議：這是該研究最為關(guān)鍵的地方，是整個(gè)研究的成敗斷定的關(guān)鍵，但如何評價(jià)試驗(yàn)數(shù)

11、據(jù)存在爭議。實(shí)驗(yàn)使用劑量低于常規(guī)劑量，如亞臨床治療劑量或是微劑量實(shí)驗(yàn)，這與常規(guī)劑量下的研究是否存在差異；另外實(shí)驗(yàn)受試者人數(shù)很少，而沿用傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)評價(jià)方法，其評價(jià)結(jié)果是否就能準(zhǔn)確判斷候選制品的優(yōu)劣，其判斷誤差有多大，這尚需要進(jìn)一步在臨床試驗(yàn)中不斷研究。另外，通過實(shí)驗(yàn)獲得反響藥物與靶點(diǎn)互相作用的影像學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)論是否充分可靠值得進(jìn)一步研究。由于國外沒有對中藥進(jìn)論文聯(lián)盟行研究，而中醫(yī)藥在中國廣泛運(yùn)用，因此是否可以采用亞臨床劑量或微劑量實(shí)驗(yàn)來研究或開發(fā)中藥新藥用于重大疾病如腫瘤、艾滋玻這對于早期挑選治療重大疾病如惡性腫瘤等有效的中藥或復(fù)方是否有重要借鑒意義，中藥不同于其他化合物，中藥長期在臨床使用，積累了相當(dāng)?shù)慕?jīng)歷，可操作性、可控性較高，對于從中開發(fā)新藥更具有方向性，減少盲目