探索性新藥臨床試驗研究及其引發(fā)的思考

1、探究性新藥臨床試驗研究及其引發(fā)的考慮探究性新藥臨床試驗研究及其引發(fā)的考慮論文聯(lián)盟在創(chuàng)新藥物研發(fā)中傳統(tǒng)意義上的新藥臨床實驗期已經(jīng)為廣闊研發(fā)機構、科研人員所熟悉，但是2022年1月美國食品和藥品管理局FDA公布了探究性新藥臨床試驗指南，也稱為0期臨床試驗，為萎靡創(chuàng)新藥物開發(fā)時常注入動力和希望，現(xiàn)就其定義、指導原那么及目前國際研究進展等討論如下：1概念探究性新藥臨床研究指的是在臨床前實驗完成后，期臨床實驗之前開展的在少數(shù)人群中進展的試驗，評估研發(fā)藥物是否具有進一步開發(fā)為新藥或生物制劑的可能性。又稱為0期臨床試驗，這是從臨床前實驗過渡到期臨床試驗的中間環(huán)節(jié)，該研究對開發(fā)新藥有重要意義，尤其是對于降低高

2、昂的新藥開發(fā)科研本錢及經(jīng)濟本錢具有重要意義。2022年1月美國FDA公布探究性新藥臨床研究explratryinvestigatinalnedrug，EiND指南提出該概念1，允許使用亞臨床治療劑量或可誘發(fā)藥理反響劑或微劑量在少量人群中短期內(nèi)進展藥物試驗，用于非治療或診斷的臨床研究，因此研究可用于多種目的，例如：進一步理解作用機制與疾病治療之間關系；提供藥代動力學重要信息包括藥品生物分布；從候選產(chǎn)品中挑選出最有前景的先導產(chǎn)品；利用各種造影技術探究產(chǎn)品的生物分布情況。根據(jù)目的不同，研究方法略有差異，其實探究性新藥研究起源于歐洲醫(yī)藥品管理局EEA已于2022年1月發(fā)表的關于藥品施行單次微劑量臨床試

3、驗的非臨床平安性試驗意見書，美國FDA將其拓展運用。探究性新藥臨床研究在國內(nèi)稱為0期臨床實驗或a期臨床試驗，但該研究與傳統(tǒng)期臨床試驗的擴大劑量、平安性、最大耐受性等研究目的根本不同。按FDA的定義稱為探究性新藥臨床研究似乎更為恰當，反映了探究性研究的特點，這是為進一步的期臨床試驗作指引，縮小進一步的研究范圍，節(jié)約本錢，因此本文使用探究性新藥臨床研究。2開展探究性新藥臨床實驗研究的優(yōu)勢所在每一種新的研究總是有其獨特的優(yōu)勢，當前國際上一個創(chuàng)新藥物的開發(fā)不僅耗時長、耗資宏大，尤其是腫瘤藥物，目前腫瘤疾并艾滋病是世界疾病難題，相關藥物研究進展緩慢，通過FDA批準的新藥也越來越少，甚至處于是萎縮狀態(tài)，隨

4、即探究性新藥研究這種富有優(yōu)勢的新藥研究形式得到FDA的認可。這種探究性新藥臨床試驗研究最大優(yōu)勢在于在實驗室實驗后，通過該實驗快速評估研發(fā)藥物是否具有進一步開發(fā)為新藥或生物制劑的可能性，從中確定最有研發(fā)價值的先導化合物進展期臨床試驗及后續(xù)的研發(fā)，從而加快研究，是一種高效、經(jīng)濟的研究形式，是新藥創(chuàng)新性研究的趨勢之一。另外，盡早理解先導化合物在人體的代謝特征，對于非臨床平安性研究的動物選擇、進步動物試驗結果的預測價值也非常有意義2。因此，對于我們國內(nèi)藥企應該是個機遇，我們要從仿制到創(chuàng)新轉(zhuǎn)變，否那么偌大一個中國永遠只有跟著國外走，這不僅要付出經(jīng)濟代價，在學術上我們永遠處在相對落后的境地而無法翻身，這其

5、中的重要性不言而喻。開展探究性新藥臨床研究應限制劑量和使用時間以及采用劑量逐步增加的研究方法，劑量設計應作為研究藥效學終點，而非確定耐受性限量。人體藥動力學或人體分布圖像臨床研究那么采用微劑量實驗，要提供單劑量毒理學資料。微劑量定義：一般不大于100g或小于1%的標準劑量。微劑量實驗是為研究制品人體藥動力學或人體分布圖像設計的，而不是用于產(chǎn)生藥理反響，因此微劑量研究風險有限。而藥理學相關劑量的臨床試驗：與低風險的微劑量實驗比擬，該實驗每個侯選制品的平安性都要評估。連續(xù)用藥不超過7d，提供臨床前平安數(shù)據(jù)2周毒理學實驗相當重要。對毒理學動物實驗要求非常重視，這是平安實驗的前提。藥代動力學研究那么根

6、據(jù)藥理學、毒理學等資料，采用從起始劑量逐步增量的方法。該研究應用產(chǎn)品的亞治療劑量或者可能誘發(fā)藥理反響而非毒性反響的量，與傳統(tǒng)期新藥臨床試驗相比，該研究對人體的潛在平安性風險更低，研究人數(shù)少，研究所需的臨床前評價信息不用太詳細，靈敏性更大，這是該研究的一大優(yōu)勢。探究性新藥臨床試驗用于多種目的研究，與傳統(tǒng)臨床試驗相比更加靈敏，但同時要求提供更多的支持數(shù)據(jù)。藥品開發(fā)周期也將縮短。藥品開發(fā)經(jīng)費總體上較傳統(tǒng)新藥開發(fā)研究節(jié)?？梢娺@種研究是高效、經(jīng)濟、低風險的新藥開發(fā)形式，是值得認真考慮的。3國外研究現(xiàn)狀從2022年歐盟公布關于支持單劑微劑量臨床試驗的非臨床平安性研究的觀點及2022年美國FDA公布EiND

7、指南以來國外已經(jīng)開展的該方面實驗并不多，目前探究性新藥臨床試驗在國外主張用于惡性腫瘤新藥研發(fā)3，2022年6月，美國國家癌癥研究所USNatinalanerInstitute的研究人員開展首次抗腫瘤新藥ABT-888的探究性新藥的臨床試驗，旨在評價ABT-888的藥動力學PK和抗腫瘤效果4，這是第一個真正的0期臨床試驗，該實驗得出了良好的結論：ABT-888是plyADP-ribseplyerasePARP強有力的抑制劑，口服利用度良好，可透過血腦屏障等。2022年6月報道ABT-888的研究結果5及過程，試驗征募了14例患者，無明顯論文聯(lián)盟毒性，單次給藥25g或50g36h后，6例患者有4例

8、患者的腫瘤活檢組織中的PARP程度降低了90%以上。這一結果和動物模型獲得的結果類似，這一效應同樣反響在患者外周血單核細胞計數(shù)的變化上。經(jīng)過短短的5個月的研究實驗后獲得了關鍵性的生物化學及人體藥動力學數(shù)據(jù)，使研究者免去了ABT-888單獨給藥正式期試驗。在0期試驗后將直接進展ABT-888與其他抗癌藥結合使用的期試驗，因此這為研究者至少節(jié)約1年時間?？偨Y探究性新藥臨床試驗，該研究短時間獲得了重要數(shù)據(jù)，對期臨床試驗有重要指導意義，加速了ABT-888的研發(fā)，該實驗闡釋了探究性新藥研究在腫瘤新藥研發(fā)中確實實有重要價值。這是其他藥企值得借鑒的研究方法。4國內(nèi)相關研究國內(nèi)目前無該實驗及其相關法規(guī)，盡管

9、有極少數(shù)新藥產(chǎn)品在進展臨床實驗前，也先批準少量受試者進展小規(guī)模的試驗，但其實這是小規(guī)模的期臨床試驗，是測試平安性而開展的少數(shù)人群實驗而已，目的是研究平安性和最大耐受劑量，這和探究性新藥臨床研究存在本質(zhì)的不同，目前國內(nèi)沒有該研究形式的政策和指導原那么，可根據(jù)我國國情，建立和完善相關指導原那么，對真正促進我國創(chuàng)新藥物研發(fā)有一定的意義。5探究性新藥臨床試驗引發(fā)的考慮與展望國際市場上市對探究性新藥臨床試驗普遍持肯定態(tài)度，尤其是在ABT-888研究獲得陽性結果后。由于國際化的趨勢，中國新藥開發(fā)也應緊跟國際開展趨勢，如何促進我科創(chuàng)新藥物開發(fā)是一大難題。目前我國新藥開發(fā)依賴國外或甚至無法開展具有原創(chuàng)性的國際

10、新藥，按照國外新藥開發(fā)形式，中國藥企根本無法趕超，也沒有這個經(jīng)濟實力，這一直是我國醫(yī)藥企業(yè)多數(shù)淪為仿制藥企的根本原因。探究性新藥研發(fā)形式出發(fā)點就是進步新藥開發(fā)效率，節(jié)約本錢，這為促進我國開發(fā)創(chuàng)新藥物提供機遇，這應該引起重視。那么如何將該研發(fā)形式運用到中國新藥臨床試驗中來，那么需要根據(jù)中國新藥臨床試驗詳細情況來研究詳細的政策和指導原那么，而且仍有一些問題需要分析、考量。由于靈敏性大，要開展探究性新藥臨床試驗需要比傳統(tǒng)臨床試驗更多的臨床前實驗數(shù)據(jù)支持，對非臨床平安數(shù)據(jù)要求高。以探究性新藥臨床試驗來評價候選制品效果仍存在一些爭議：這是該研究最為關鍵的地方，是整個研究的成敗斷定的關鍵，但如何評價試驗數(shù)

11、據(jù)存在爭議。實驗使用劑量低于常規(guī)劑量，如亞臨床治療劑量或是微劑量實驗，這與常規(guī)劑量下的研究是否存在差異；另外實驗受試者人數(shù)很少，而沿用傳統(tǒng)臨床試驗評價方法，其評價結果是否就能準確判斷候選制品的優(yōu)劣，其判斷誤差有多大，這尚需要進一步在臨床試驗中不斷研究。另外，通過實驗獲得反響藥物與靶點互相作用的影像學數(shù)據(jù)結論是否充分可靠值得進一步研究。由于國外沒有對中藥進論文聯(lián)盟行研究，而中醫(yī)藥在中國廣泛運用，因此是否可以采用亞臨床劑量或微劑量實驗來研究或開發(fā)中藥新藥用于重大疾病如腫瘤、艾滋玻這對于早期挑選治療重大疾病如惡性腫瘤等有效的中藥或復方是否有重要借鑒意義，中藥不同于其他化合物，中藥長期在臨床使用，積累了相當?shù)慕?jīng)歷，可操作性、可控性較高，對于從中開發(fā)新藥更具有方向性，減少盲目