糖尿病防治新進(jìn)展培訓(xùn)課件

1、糖尿病防治新進(jìn)展糖尿病防治新進(jìn)展內(nèi)容提要2型糖尿病遺傳學(xué):基因與環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)高血糖的毒性作用胰島素類似物-歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮糖尿病防治新進(jìn)展2內(nèi)容提要糖尿病防治新進(jìn)展2 2型糖尿病遺傳學(xué) 基因與環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病防治新進(jìn)展3 2型糖尿病遺傳學(xué)糖尿病防治新進(jìn)展3 Claude Bernard prize2006 EASD瑞典蘭德大學(xué)糖尿病研究中心 Leif Groop教授38th Claude Bernard Lecture2型糖尿病的基因復(fù)雜性 從惡夢到曙光糖尿病防治新進(jìn)展4 Claude Bernard prize2006 EASGYS1 (glyc

2、ogen synthase gene) 多態(tài)性Groop LC, et al. New Engl J Med 328: 11-14, 1993糖原合成酶基因有2種多態(tài)性A1和A2，是Xbal 限制性內(nèi)切酶酶切多態(tài)性，107個(gè)2型糖尿病患者中A1A2+A2A2基因型有32人（30%），而非糖尿病對照組（無糖尿病家族史）164人中僅有14人（8%）糖尿病防治新進(jìn)展5GYS1 (glycogen synthase gene) Groop LC, et al. New Engl J Med 328: 11-14, 1993 Orho-Melander Diabetologia 42; 1138-45,

3、1999GYS1的多態(tài)性可能與代謝綜合征以及心肌梗死有關(guān)尸檢骨骼肌標(biāo)本A1A1組和A1A2組的骨骼肌中GS(糖原合成酶)含量差異不大突變存在于GYS1的第14內(nèi)含子突變Met416Val電刺激后 A1A1組的GS蛋白含量上升約23%，A1A2組反而下降 這種差異導(dǎo)致個(gè)體的器官或組織不能適應(yīng)變化的環(huán)境，有效地參與血糖控制和 能量調(diào)節(jié)，可能與胰島素抵抗（血糖調(diào)節(jié)障礙）和心肌梗塞（能量調(diào)節(jié)障礙）有關(guān)（不含A2 ）（含A2）relative units per nanogram of DNA電刺激后糖尿病防治新進(jìn)展6Groop LC, et al. New Engl J MeGYS1的Xbal限制性多

4、態(tài)性Groop認(rèn)為大多數(shù)人(85%)可以通過鍛煉來預(yù)防心血管疾病有GYS1基因Xbal限制性多態(tài)性的人則不然糖尿病防治新進(jìn)展7GYS1的Xbal限制性多態(tài)性Groop認(rèn)為糖尿病防治新進(jìn)展Kir 6.2 EK和KK 基因型胰島素分泌下降3512141816Non-riskEE2022RiskEK/KK2624P=0.04P=0.00910152520Non-riskEE30RiskEK/KKDesposition index (insulinogenic index/HOMA IR)Insulinogenic Index(mU/mmol)Disposition Index (mU2)KCNJ11

5、 為Kir 6.2 亞單位的編碼基因糖尿病防治新進(jìn)展8Kir 6.2 EK和KK 基因型胰島素分泌下降35121胰島素分泌機(jī)制代謝游離Ca+葡萄糖K+KATP 通道ATPADPCa+VDCC(+)-細(xì)胞胰島素釋放 去極化(-)唐力受體Hu S et al. J Pharmacol Exp Ther 2000;293:444-52. (-)糖尿病防治新進(jìn)展9胰島素分泌機(jī)制代謝游離Ca+葡萄糖K+KATP 通道AT內(nèi)容提要2型糖尿病遺傳學(xué):基因與環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)高血糖的毒性作用胰島素類似物-歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮糖尿病防治新進(jìn)展10內(nèi)容提要糖尿病防治新進(jìn)展10糖尿病

6、的診斷及分型注意點(diǎn)中國糖尿病防治指南糖尿病防治新進(jìn)展11糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)中國糖尿病防治指南糖尿病防治新進(jìn)糖尿病的診斷糖尿病防治新進(jìn)展12糖尿病的診斷糖尿病防治新進(jìn)展12糖尿病的診斷由血糖水平確定，其判為正?；虍惓５姆指铧c(diǎn)則是人為制定，主要是依據(jù)血糖水平對人類健康的危害程度隨著血糖水平對人類健康影響研究的深化，對糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的血糖水平分割點(diǎn)會(huì)不斷進(jìn)行修正糖尿病防治新進(jìn)展13糖尿病的診斷由血糖水平確定，其判為正?；虍惓５姆指铧c(diǎn)則是人為中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)（Chinese Diabetes Society, CDS)推薦在中國人中采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organiz

7、ation,WHO)1999年提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病防治新進(jìn)展14中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)（Chinese Diabetes So糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 或2. 空腹血漿葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l (126mg/dl) 或3. 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl)兒童的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人一致糖尿病防治新進(jìn)展15糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平 診斷新標(biāo)準(zhǔn)的解釋糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時(shí)間或OGTT中2小時(shí)血糖值空腹指至少8小時(shí)內(nèi)無任何熱

8、量攝入任意時(shí)間指一日內(nèi)任何時(shí)間，無論上次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量OGTT是指以75克無水葡萄糖為負(fù)荷量，溶于水內(nèi)口服 (如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克)糖尿病防治新進(jìn)展16診斷新標(biāo)準(zhǔn)的解釋糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時(shí)間或OGTT中2口服OGTT試驗(yàn)早餐空腹取血(空腹8-14小時(shí)后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無水葡萄糖75克（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克）試驗(yàn)過程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運(yùn)動(dòng)，無需臥床從口服第一口糖水時(shí)計(jì)時(shí)，于服糖后30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)及3小時(shí)取血（用于診斷可僅取空腹及2小時(shí)血）糖尿病防治新進(jìn)展17口服OGTT試驗(yàn)早餐空腹取血(空

9、腹8-14小時(shí)后），取血后于口服OGTT試驗(yàn)血標(biāo)本置于含0.1ml氟化鈉（6%）/草酸鈉（3%）（烘干）抗凝管中，搓動(dòng)混勻后置于0-4立即或盡早分離血漿及測定血糖（不應(yīng)超過3小時(shí)） 糖尿病防治新進(jìn)展18口服OGTT試驗(yàn)血標(biāo)本置于含0.1ml氟化鈉（6%）/草酸鈉口服OGTT試驗(yàn)試驗(yàn)前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克試驗(yàn)前停用影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、-腎上腺能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3-7天，服用糖皮質(zhì)激素者不作OGTT糖尿病防治新進(jìn)展19口服OGTT試驗(yàn)試驗(yàn)前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克高血糖的診斷 OGTT是診斷IGT和2型糖尿病最敏感的檢測手段將漏診約50%的新發(fā)

10、糖尿病患者將漏診約75%的IGR人群老年人群中漏診情況可能更嚴(yán)重忽視OGTT上海社區(qū)調(diào)查資料糖尿病防治新進(jìn)展20高血糖的診斷 OGTT是診斷IGT和2型糖尿病最敏感的檢血糖測定靜脈血漿（含水93%）糖值靜脈全血（含水73%） 糖值15%全血標(biāo)本室溫放置1小時(shí)，血糖值下降3-6%全血標(biāo)本室溫放置4小時(shí)，血糖值下降10-30%全血標(biāo)本0-4放置6小時(shí)，血糖值下降0.3-3%立即離心后血漿標(biāo)本室溫放置6小時(shí)，血糖值下降0%糖尿病防治新進(jìn)展21血糖測定靜脈血漿（含水93%）糖值靜脈全血（含水73%） 推薦測定靜脈血漿葡萄糖，采用葡萄糖氧化酶法測定血糖測定糖尿病防治新進(jìn)展22推薦測定靜脈血漿葡萄糖，采用

11、葡萄糖氧化酶法測定血糖測定糖尿病糖尿病診斷注意點(diǎn)在無高血糖危象時(shí)，一次血糖值達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者必須在另一日按診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一 復(fù)測核實(shí)。如復(fù)測未達(dá)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，則需在隨防中復(fù)查明確急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時(shí)血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應(yīng) 激過后復(fù)查糖尿病防治新進(jìn)展23糖尿病診斷注意點(diǎn)在無高血糖危象時(shí)，一次血糖值達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)糖尿病前期糖調(diào)節(jié)受損（IGR） 糖尿病防治新進(jìn)展24糖尿病前期糖調(diào)節(jié)受損（IGR） 糖尿病防治新進(jìn)展 糖調(diào)節(jié)受損（Impaired Glucose Regulation，IGR)任何類型糖尿?。―M）的糖尿病前期狀態(tài)7.06.17.8

12、 11.1負(fù)荷后2小時(shí)血糖 mmol/l糖調(diào)節(jié)受損糖尿病空腹血糖 mmol/l糖尿病防治新進(jìn)展25 糖調(diào)節(jié)受損（Impaired Gluco糖調(diào)節(jié)受損（IGR）有兩種狀態(tài)：空腹血糖受損（Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐量受損(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原稱糖耐量減退或糖耐量低減)。IFG及IGT可單獨(dú)或合并存在糖尿病防治新進(jìn)展26糖調(diào)節(jié)受損（IGR）有兩種狀態(tài)：空腹血糖受損（ImpaireIFGIFG+IGTIGT7.06.17.8 11.1DM空腹血糖 mmol/l負(fù)荷后2小時(shí)血糖 mmol/l糖尿病防治新進(jìn)展27IFGIF

13、G+IGTIGT7.06.17.8 糖尿病的分型糖尿病防治新進(jìn)展28糖尿病的分型糖尿病防治新進(jìn)展28糖尿病分型臨床階段正常血糖正常糖耐量階段高血糖階段糖調(diào)節(jié)受損糖尿病病因分型1型糖尿?。簝蓚€(gè)亞型2型糖尿病其他特殊類型糖尿病：八個(gè)亞型妊娠期糖尿病糖尿病防治新進(jìn)展29糖尿病分型臨床階段糖尿病防治新進(jìn)展29妊娠糖尿?。℅DM）妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿?。ㄈ焉锴耙阎刑悄虿≌叻Q之為糖尿病合并妊娠）75g OGTT中所見任何程度的糖耐量異常（DM/IGR）產(chǎn)后6周需復(fù)查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT糖尿病重新分型糖尿病防治新進(jìn)展30妊娠糖尿?。℅DM）妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿?。ㄈ焉锴耙阎刑悄騇OD

14、Y型糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者家族內(nèi)至少有一個(gè)患者起病于25歲以前確認(rèn)為糖尿病后初兩年無需用胰島素治療糖尿病防治新進(jìn)展31MODY型糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子線粒體基因突變糖尿病母系遺傳女性患者傳遞給下代，男性患者不傳遞給下代起病早常伴神經(jīng)性耳聾，尚可有其他器官損害病程中常最終需用胰島素治療糖尿病防治新進(jìn)展32線粒體基因突變糖尿病母系遺傳糖尿病防治新進(jìn)展321型糖尿病自身免疫中介性（1A型）起病急（幼年多見）或緩（成人多見）易發(fā)生酮癥酸中毒，需應(yīng)用胰島素以達(dá)充分代謝控制或維持生命針對胰島細(xì)胞的抗體如ICA、IAA、GAD、I

15、A-2常陽性可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀腺炎等1型糖尿病糖尿病防治新進(jìn)展331型糖尿病自身免疫中介性（1A型）1型糖尿病糖尿病防治新進(jìn) 1型糖尿病特發(fā)性（1B型）酮癥起病，控制后可不需胰島素?cái)?shù)月至數(shù)年起病時(shí) HbA1c水平無明顯增高針對胰島細(xì)胞抗體陰性控制后胰島細(xì)胞功能不一定明顯減退糖尿病防治新進(jìn)展34 1型糖尿病特發(fā)性（1B型）糖尿病防治新進(jìn)展342型糖尿病最多見：占糖尿病者中的90%左右中、老年起?。航鼇砬嗄耆艘嚅_始多見肥胖者多見：常伴血脂紊亂及高血壓多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn)發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療糖尿病防治新進(jìn)展352型糖尿病最多見：占糖尿病者中的

16、90%左右糖尿病防治新進(jìn)展3伴糖尿病的遺傳綜合征 細(xì)胞遺傳缺陷 胰島素作用遺傳缺陷 2型糖尿病 1型糖尿病 非常見免疫中介型 妊娠糖尿病 內(nèi)分泌腺病 藥物 胰外分泌病 感染糖尿病分型及病因機(jī)制的關(guān)系遺傳因素環(huán)境因素III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F胰島素分泌及/或作用不足糖尿病防治新進(jìn)展36伴糖尿病的遺傳綜合征糖尿病分型及病因機(jī)制的關(guān)系遺傳因素環(huán)境因內(nèi)容提要2型糖尿病遺傳學(xué):基因與環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)高血糖的毒性作用胰島素類似物-歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮糖尿病防治新進(jìn)展37內(nèi)容提要糖尿病防治新進(jìn)展37 高血糖的毒

17、性作用糖尿病防治新進(jìn)展38 高血糖的毒性作用糖尿病防治新進(jìn)展382003年11月ADA修訂IFG的診斷標(biāo)準(zhǔn)IFH 單純性空腹高血糖CHI-IFG 單純性空腹血糖受損IFG+IGTIPH單純性負(fù)荷后高血糖I-IGT單純性糖耐量低減FPG (mmol/l)2hr PPG(mmol/l)7.06.17.8 11.1復(fù)合性高血糖5.6糖尿病防治新進(jìn)展392003年11月ADA修訂IFG的診斷標(biāo)準(zhǔn)IFH 單純性空腹目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)僅反映微血管并發(fā)癥的發(fā)病情況 FPG(mg/dl) 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2hPG (mg/dl) 75- 86-

18、94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- HbA1c(%) 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 6.2- Diabetes Care 1997, 20: 1183 FPG 2hPG HbA1c糖尿病防治新進(jìn)展40目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)僅反映微血管并發(fā)癥的發(fā)病情況 FPG(mg高血糖的毒性作用機(jī)制糖尿病防治新進(jìn)展41高血糖的毒性作用機(jī)制糖尿病防治新進(jìn)展41ADA 2004年Banting 獎(jiǎng)Michael A. Brownlee, MD紐約阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院糖尿病研究中心主席主要成就：對于糖基化終末產(chǎn)物生成機(jī)制及作用進(jìn)行細(xì)致研

19、究，提出：AGE介導(dǎo)的基因表達(dá)的病生理改變主要通過特異性AGE受體發(fā)生作用AGE可在細(xì)胞內(nèi)形成，影響蛋白質(zhì)功能及基因表達(dá)。發(fā)現(xiàn)氨基胍可抑制AGE的生成提出糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說糖尿病防治新進(jìn)展42ADA 2004年Banting 獎(jiǎng)Michael A. BBanting LectureThe Pathobiology of Diabetic Complications: A Unifying Mechanism糖尿病并發(fā)癥的病理生理學(xué)：統(tǒng)一機(jī)制糖尿病防治新進(jìn)展43Banting LectureThe Pathobiolog高血糖導(dǎo)致組織損害的4大途徑多元醇途徑激活A(yù)GE增加PKC激活己

20、糖胺途徑激活糖尿病防治新進(jìn)展44高血糖導(dǎo)致組織損害的4大途徑多元醇途徑激活糖尿病防治新進(jìn)展4多元醇途徑醛糖還原酶以NADPH為輔酶，將反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS）產(chǎn)生的醛還原為乙醇，將葡萄糖還原為山梨醇。如果細(xì)胞內(nèi)醛糖還原酶活性過高，耗盡了還原型谷胱甘肽（GSH），則氧化應(yīng)激反應(yīng)被放大。山梨醇脫氫酶（SDH）以NAD為輔酶，將山梨醇轉(zhuǎn)變?yōu)楣?。糖尿病防治新進(jìn)展45多元醇途徑醛糖還原酶以NADPH為輔酶，將反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（RAGE途徑：細(xì)胞內(nèi)AGE前體共價(jià)修飾蛋白，改變其功能；細(xì)胞外基質(zhì)蛋白被修飾后與其它基質(zhì)蛋白和整合素發(fā)生異常交聯(lián)；血漿AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的

21、基因表達(dá)糖尿病防治新進(jìn)展46AGE途徑：細(xì)胞內(nèi)AGE前體共價(jià)修飾蛋白，改變其功能；細(xì)胞外PKC激活：高血糖增加了二酯酰甘油（DAG)含量，激活PKC、，產(chǎn)生一系列效應(yīng)糖尿病防治新進(jìn)展47PKC激活：高血糖增加了二酯酰甘油（DAG)含量，激活PKC己糖胺途徑激活：6磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶（GFAT）的作用下轉(zhuǎn)變成6磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶（OGT)作用下細(xì)胞內(nèi)絲氨酸和蘇氨酸殘基被加上N乙酰葡糖胺（GlcNAc）。過多的GlcNAc可與轉(zhuǎn)錄因子的絲氨酸、蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)PAI-1、TGF1的產(chǎn)生糖尿病防治新進(jìn)展48己糖胺途徑激活：6磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果

22、糖氨基轉(zhuǎn)移酶共同機(jī)制線粒體超氧化物生成過多葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)產(chǎn)自線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)糖尿病防治新進(jìn)展49共同機(jī)制線粒體超氧化物生成過多葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物血糖的影響-細(xì)胞凋亡TUNEL-陽性表達(dá) 對照組胰島整體組織暴露于99mg/dl 葡萄糖 X 5天 = 100% 正常表達(dá)實(shí)驗(yàn)組胰島整體組織暴露于200mg/dl 葡萄糖 X 5天 和基線相比，胰島細(xì)胞DNA斷裂增加了2.4倍 偶爾表現(xiàn)出的在雙體細(xì)胞中TUNEL陽性結(jié)果暗示著有絲分裂后的細(xì)胞凋亡分子證據(jù)支持非免疫介導(dǎo)（細(xì)胞因子）的Fas (CD-95) 受體誘導(dǎo)Maedler K, Spinas GA, Lehmann

23、R, Sergeev P, Weber M, Fontana A, Kaiser N, Donath MY.Glucose Induces -Cell Apotosis Via Upregulation of the Fas receptor in Human Islets. Diabetes 50:1683-1690, 2001.糖尿病防治新進(jìn)展50血糖的影響-細(xì)胞凋亡TUNEL-陽性表達(dá) MaedlerHbA1c 與血糖波動(dòng)的關(guān)系?Plasma glucosePlasma glucoseHbA1c7.5%HbA1c7.5%TimeDel Prato S. 1999Patient APati

24、ent B糖尿病防治新進(jìn)展51HbA1c 與血糖波動(dòng)的關(guān)系?Plasma glucoseP100300Glucose (mg/dl)細(xì)胞外高糖環(huán)境對培養(yǎng)的骨骼肌細(xì)胞的PI3K表達(dá)的影響14 day incubation14 day incubationPI3K Personal data - unpublished糖尿病防治新進(jìn)展52100300Glucose (mg/dl)細(xì)胞外高糖環(huán)境對培餐后代謝反應(yīng)（總血糖水平HbA1c）蛋白糖化氧化應(yīng)激NO利用QTcB細(xì)胞功能血糖動(dòng)脈硬化脂質(zhì)氧化內(nèi)皮細(xì)胞功能異常動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、猝死糖尿病防治新進(jìn)展53餐后代謝反應(yīng)（總血糖水平HbA1c）蛋白糖化

25、氧化應(yīng)激NO利用餐后高血糖和高血脂對CVD的影響高血糖： 氧化應(yīng)激蛋白糖化高血脂：毒性物質(zhì)FFA激活凝血系統(tǒng)內(nèi)皮功能失常血管應(yīng)激糖尿病防治新進(jìn)展54餐后高血糖和高血脂對CVD的影響高血糖： 高血脂：血管應(yīng)激糖1型糖尿病 (%)2型糖尿病 (%) 心血管疾病1558 腦血管疾病312 腎臟病變553 DM性昏迷41 惡性腫瘤011 感染104 其他1311(Pickup & Williams, 1999)心血管疾病 是2型糖尿病早亡的主要原因糖尿病防治新進(jìn)展551型糖尿病 (%)2型糖尿病 (%) 心血管疾病1558 腦糖尿病防治新進(jìn)展56糖尿病防治新進(jìn)展56內(nèi)容提要2型糖尿病遺傳學(xué):基因與環(huán)境

26、的協(xié)同作用糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)高血糖的毒性作用胰島素類似物-歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮糖尿病防治新進(jìn)展57內(nèi)容提要糖尿病防治新進(jìn)展57糖尿病防治新進(jìn)展58糖尿病防治新進(jìn)展58 胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923 動(dòng)物胰島素1973 單組分胰島素1987 人胰島素1996 胰島素類似物1938 NPH insulin1953 長效胰島素糖尿病防治新進(jìn)展59 胰島素的發(fā)展史19201930194019 動(dòng)物胰島素制劑及缺陷常用制劑： 短效、中效、長效制劑的缺陷：純度重結(jié)晶法單峰胰島素抗原性抗藥性、低血糖人胰島素酸性溶液注射疼痛磷

27、酸緩沖液，變?yōu)橹行蕴悄虿》乐涡逻M(jìn)展60 動(dòng)物胰島素制劑及缺陷常用制劑：糖尿病防治新進(jìn)展6 目前常用的人胰島素制劑餐時(shí)短效人胰島素例如諾和靈 R基礎(chǔ)中效人胰島素例如諾和靈 N預(yù)混制劑 例如諾和靈30R、50 R糖尿病防治新進(jìn)展61 目前常用的人胰島素制劑餐時(shí)基礎(chǔ)預(yù)混制劑糖尿病防 人胰島素制劑的不足 短效胰島素 作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時(shí)間（小時(shí)）生理性胰島素分泌短效胰島素作用糖尿病防治新進(jìn)展62 人胰島素制劑的不足500400 短效胰島素的局限性吸收緩慢 較長的作用時(shí)間 注射時(shí)間依從性差餐后血糖控制不佳增加低血糖

28、的危險(xiǎn)糖尿病防治新進(jìn)展63 短效胰島素的局限性較長的作用時(shí)間 注射 中效人胰島素的缺陷中效胰島素為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖糖尿病防治新進(jìn)展64 中效人胰島素的缺陷中效胰島素糖尿 NPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定 葡萄糖輸注率mg/(kg.min)中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)（0.4u/kg/d）同一患者糖尿病防治新進(jìn)展65 NPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定 葡萄糖輸注率m 預(yù)混人胰島素結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)：同時(shí)提供餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素減少每天注射次數(shù)對于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個(gè)方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點(diǎn)：作用時(shí)間與進(jìn)餐的配

29、合低血糖糖尿病防治新進(jìn)展66 預(yù)混人胰島素結(jié)合了短效和中效生理胰島素模式:基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配可溶人胰島素可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌但這些加起來仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式 雙相人胰島素 30R中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但是存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)NPH 生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑糖尿病防治新進(jìn)展67生理胰島素模式:生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰皮下組織Mol/l擴(kuò)散毛細(xì)血管膜103104105108Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;

30、13:923六聚體雙體單體 胰島素皮下注射后的解聚糖尿病防治新進(jìn)展68皮下組織Mol/l擴(kuò)散毛細(xì)血管膜10310410510 可溶性人胰島素的自我聚合: 單體 -雙體 - 六聚體Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:115162條B鏈2029位氨基酸間相互作用形成雙體中性溶液中及鋅離子糖尿病防治新進(jìn)展69 可溶性人胰島素的自我聚合: s 人胰島素的氨基酸位點(diǎn)A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰島素的保留氨基酸:受體結(jié)合位點(diǎn)氨基酸

31、糖尿病防治新進(jìn)展70s 人胰島素的氨基酸位點(diǎn)A-chai胰島素類似物速效胰島素類似物賴脯胰島素（lispro，優(yōu)泌樂）: B鏈28、29位脯氨酸、賴氨酸的次序顛倒門冬胰島素(Aspart，諾和銳)。 B鏈28位點(diǎn)的脯氨酸由天門冬氨酸替代。賴谷胰島素(Glulisine),: Aventis,用賴氨酸替代B3位天冬酰胺,谷氨酸替代B29位賴氨酸,長效胰島素類似物 Glargine（甘精胰島素）:胰島素A鏈21位門冬氨酸換為甘氨酸,并在B鏈C末端加2分子精氨酸Detemir: 去除普通人胰島素B30位的氨基酸，在B29位點(diǎn)賴氨酸上連接一個(gè)游離脂肪酸鏈。經(jīng)修飾后可與血漿白蛋白結(jié)合而延長其作用。糖尿病

32、防治新進(jìn)展71胰島素類似物速效胰島素類似物糖尿病防治新進(jìn)展71 速效胰島素類似物 很小的改變導(dǎo)致了快速起效速效胰島素是使單體間的反應(yīng)產(chǎn)生變異由此引起： 解聚反應(yīng)速度加快: 六聚體 - 雙體 - 單體更快的解離速度導(dǎo)致了解離后的小單位更快的在皮下組織擴(kuò)散糖尿病防治新進(jìn)展72 速效胰島素類似物 速效胰島素類似物二聚體結(jié)合不緊密單體間B鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離氨基酸B28B29T50% 人胰島素ProLys2 hour門冬胰島素 諾和銳AspLys1 hour賴脯胰島素 LysPro1 hour120 29129 20糖尿病防治新進(jìn)展73速效胰島素類似物二聚體結(jié)合不緊密氨基酸B28B29T5

33、0%Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.皮下組織峰時(shí) = 40-50 min峰時(shí) = 80-120 min常規(guī)人胰島素門冬胰島素 (諾和銳)毛細(xì)血管膜門冬胰島素的解聚和吸收 糖尿病防治新進(jìn)展74Brange J, et al. Diabetes Care 如何通過改變結(jié)構(gòu)，使得胰島素的作用時(shí)間延長？ 結(jié)合更大的蛋白，如白蛋白 自我聚合成大的聚合體:二者的結(jié)合糖尿病防治新進(jìn)展75 如何通過改變結(jié)構(gòu)，使得胰島素的作用時(shí)間延長？ 糖尿病防治長效胰島素類似物諾和平（Detemir）甘精胰島素（Glargine）糖尿病防治新進(jìn)展76長效胰島素類

34、似物諾和平（Detemir）糖尿病防治新進(jìn)展76detemir 胰島素 第一個(gè)白蛋白結(jié)合的胰島素類似物十四烷酸（豆蔻酸）糖尿病防治新進(jìn)展77detemir 胰島素 第一個(gè)白蛋白結(jié)合的detemir吸收時(shí)間延長的機(jī)制:自我集合及白蛋白結(jié)合血液循環(huán)六聚體二聯(lián)體六聚體雙體單體 白蛋白結(jié)合皮下組織糖尿病防治新進(jìn)展78detemir吸收時(shí)間延長的機(jī)制:自我集合及白蛋白結(jié)合血液循長效胰島素類似物glargineNH2端增加2個(gè)精氨酸(arg),致等電點(diǎn)由5.4提高到6.7 在A鏈A21位置電荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚體更加穩(wěn)定 少量鋅(30mg/L)加入配方，導(dǎo)致在皮下形成結(jié)晶

35、，延緩吸收在微酸環(huán)境內(nèi)(pH4.0)可溶，但在中性的皮下組織內(nèi)沉淀，從而延緩吸收糖尿病防治新進(jìn)展79長效胰島素類似物glargineNH2端增加2個(gè)精氨酸(ar胰島素作用胰島素胰島素受體胰島素受體酪氨酸激酶下游靶目標(biāo)代謝效應(yīng)有絲分裂效應(yīng)IGF-I receptor IGF受體超過生理的胰島素濃度糖尿病防治新進(jìn)展80胰島素作用胰島素胰島素受體胰島素受體酪氨酸激酶下游靶目標(biāo)代謝IGF-1 受體親和力和促有絲分裂效應(yīng)Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999人胰島素門冬胰島素賴脯胰島素甘精胰島素諾和平IGF-1受體結(jié)合力促有絲分裂效應(yīng) (Saos/B10 cell

36、s)10010081 9156 16641 5116 158 2266 10783 13 11比率:IGF-1R/IR親和力10.91.97.50.9糖尿病防治新進(jìn)展81IGF-1 受體親和力和促有絲分裂效應(yīng)Kurtzhals P胰島素類似物的優(yōu)勢速效胰島素類似物可以達(dá)到更好的餐后血糖的控制并提供更方便靈活的給藥時(shí)間預(yù)混胰島素類似物保留了速效胰島素類似物的快速起效和對餐后血糖有效控制的特點(diǎn)，更少的夜間及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，同時(shí)提供基礎(chǔ)胰島素分泌可溶性長效胰島素可提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平糖尿病防治新進(jìn)展82胰島素類似物的優(yōu)勢速效胰島素類似物可以達(dá)到更好的餐后血糖的控內(nèi)容提要2型糖尿病遺傳學(xué):基因與

37、環(huán)境的協(xié)同作用糖尿病的診斷及分型注意點(diǎn)高血糖的毒性作用胰島素類似物-歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮糖尿病防治新進(jìn)展83內(nèi)容提要糖尿病防治新進(jìn)展83腸促胰島素( incretin)GIP 糖依賴性胰島素釋放肽 ( glucose-dependent insulinotropic peptide)GLP-1 胰高血糖素樣肽-1 ( glucagons-like peptide-1)糖尿病防治新進(jìn)展84腸促胰島素( incretin)GIP 糖依賴性胰島素釋放肽GIP(抑胃液肽）的作用抑制胃酸分泌葡萄糖依賴性的胰島素刺激作用調(diào)節(jié)脂肪代謝促進(jìn)細(xì)胞增生和存活 與GLP-1作用不同的是, GIP不能抑制

38、胰高血糖素分泌和胃排空 研究顯示: 糖尿病動(dòng)物模型及患者GIP分泌雖輕度受損，而GIP的作用消失或嚴(yán)重受損。大大限制了GIP治療糖尿病的臨床應(yīng)用前景。 糖尿病防治新進(jìn)展85GIP(抑胃液肽）的作用抑制胃酸分泌糖尿病防治新進(jìn)展85 天然GLP-1迅速被DPP-所降解，半衰期只有12分鐘然而糖尿病防治新進(jìn)展86 天然GLP-1迅速被DPP-所降解，半衰期只有1持續(xù)皮下注射GLP-1作用持久的GLP-1類似物(受體激動(dòng)劑, 腸促胰島素類似物)抑制GLP-1降解(DPP-抑制劑)如何開發(fā)利用GLP-1糖尿病防治新進(jìn)展87持續(xù)皮下注射GLP-1作用持久的GLP-1類似物(受體激巨蜥唾液中所含的Exend

39、in 4,與GLP-1有53%同源, 與GLP-1受體結(jié)合后作用完全相同對DPP-敏感GLP-1受體激動(dòng)劑 FDA已批準(zhǔn)exenatide注射劑用于二甲雙胍和磺脲類藥物控制血糖不理想的型糖尿病患者的血糖控制。 糖尿病防治新進(jìn)展88巨蜥唾液中所含的Exendin 4,與GLP-1有53%同源白蛋白結(jié)合的GLP-1類似物諾和諾德公司 , Liraglutide(NN2211)Biorexis, GLP-1-轉(zhuǎn)鐵融合蛋白糖尿病防治新進(jìn)展89白蛋白結(jié)合的GLP-1類似物諾和諾德公司 , LiragluLiraglutide是長效GLP-1衍生物藥代動(dòng)力學(xué)改善通過: -皮下吸收緩慢-自我交聯(lián) -代謝穩(wěn)定

40、-與白蛋白結(jié)合 -血漿半衰期長 -對DPP-穩(wěn)定糖尿病防治新進(jìn)展90Liraglutide是長效GLP-1衍生物藥代動(dòng)力學(xué)改善通Liraglutide 在型糖尿病患者每日次注射作用持續(xù)24小時(shí)Degn et al. Diabetes 2004糖尿病防治新進(jìn)展91Liraglutide 在型糖尿病患者每日次注射作用持Exubera已在歐洲申請上市 內(nèi)克塔治療(Nektar Therapertics)公司/輝瑞公司/安萬特(Aentis)公司系一作用迅速的胰島素干粉吸入劑,正在研究用于1型和2型糖尿病的治療。糖尿病防治新進(jìn)展92Exubera已在歐洲申請上市 內(nèi)克塔治療(Nektar T糖尿病防治

41、新進(jìn)展培訓(xùn)課件口服胰島素可能性：方便是人們喜歡的給藥方式經(jīng)肝門靜脈起效（沒有周圍高胰島素血癥）障礙消化道的降解吸收率低糖尿病防治新進(jìn)展94口服胰島素可能性：糖尿病防治新進(jìn)展94HIM-2口服制劑: 諾貝克斯公司目前在美國進(jìn)行的口服胰島素期臨床研究顯示: 胰島素吸收迅速,Cmax出現(xiàn)在30分鐘內(nèi)。劑量-反應(yīng)曲線(胰島素血濃度與血中葡萄糖濃度降低)可重復(fù), 與皮下注射胰島素等價(jià)。Emisphere口服胰島素糖尿病防治新進(jìn)展95HIM-2口服制劑: 諾貝克斯公司目前在美國進(jìn)行的口服胰島素胰島素增敏劑不具有PPAR-親和力的新噻唑烷二酮類: BLX-1002具有酪氨酸和烷二酮部分，但對PPAR-、受體

42、并無親和力。BLX-1002在胰島素抵抗db/db動(dòng)物中非常有效。并能降低血糖水平，降低血清TG、FFA及總膽固醇水平，不表現(xiàn)為任何的肝、心臟、體重的增加。 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BLX-1002在正常人和糖尿病受試者安全性和耐受性好，無體重增加、體液潴留及肝毒性，對治療胰島素抵抗和相關(guān)并發(fā)癥有用。PPAR /雙激動(dòng)劑Tesaglitazar，Muraglitazar: 正處于臨床研究中，由于PPAR可以調(diào)節(jié)脂肪代謝、減少血液中脂肪酸含量，所以PPAR/雙激活劑可以避免單純PPAR激活劑所固有的不良反應(yīng)。許多研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者，Tesaglitazar呈劑量依賴性地改善血糖和血脂異常，從而減少大

43、血管及微血管并發(fā)癥 PPAR 激動(dòng)劑GW501516:已被證明在2型糖尿病動(dòng)物模型中減弱高糖血癥、胰島素抵抗和高脂血癥；在分離的鼠骨骼肌中，B.Brunmair等的研究【3】表明GW501516明顯增加游離脂肪酸（FFA）的氧化。PPAR-，三相激動(dòng)劑: 目前正在研制一種新的胰島素增敏劑，具有PPAR、PPAR、PPAR三重激活活性。既能提高機(jī)體對胰島素的敏感性，又可以通過調(diào)節(jié)游離脂肪酸和甘油三酯的含量來降低白色脂肪的沉積，因此，可望具有既減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生又不誘導(dǎo)肥胖的作用。 糖尿病防治新進(jìn)展96胰島素增敏劑不具有PPAR-親和力的新噻唑烷二酮類: BLAMPK 激活劑 (單磷酸腺苷（A

44、MP）激活的蛋白激酶 )AICAR (5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸)AMPK激活刺激葡萄糖攝取抑制糖異生誘導(dǎo)脂肪酸氧化類腺苷作用可以誘導(dǎo)血管擴(kuò)張?jiān)黾有穆侍幱谂R床研究階段 降血糖降血脂潛在的擴(kuò)血管作用糖尿病防治新進(jìn)展97AMPK 激活劑 (單磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶 )糖異生抑制劑MB05032是糖異生關(guān)鍵酶（果糖1，6二磷酸酶）的特異性抑制劑，在2型糖尿病動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)可降低血糖。然而，其安全性和有效性尚未在人類試驗(yàn)中評價(jià)。糖尿病防治新進(jìn)展98糖異生抑制劑糖尿病防治新進(jìn)展98普蘭林肽(胰淀素類似物)普蘭林肽可作為胰淀素缺乏的1型和2型糖尿病患者胰島素治療的輔助用藥。胰淀素為37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)