精準(zhǔn)肝切除時(shí)代圍手術(shù)期肝功能保護(hù)培訓(xùn)課件

1、中國HCC發(fā)病率高，而適合手術(shù)的患者僅占20%肝細(xì)胞癌我國發(fā)病率高達(dá)28.71/10萬，居全國腫瘤登記地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病第4位1大部分患者在確診時(shí)已達(dá)中晚期，僅約20%的患者適合手術(shù)21. 郝捷, 陳萬青. 中國腫瘤登記年報(bào)(2012). 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社. 北京, 2012:27- 60.2. 衛(wèi)生部醫(yī)政司.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011). 2011:1-64.全國腫瘤登記地區(qū)前十位惡性腫瘤發(fā)病率中國HCC發(fā)病率高，而適合手術(shù)的患者僅占20%肝細(xì)胞癌我國發(fā)53.927.115.32.6D期A期B期C期中晚期患者選擇接受手術(shù)的比例中晚期肝細(xì)胞癌患者多見 國內(nèi)研究血管侵犯肝切除比例多中心(32)

2、、大樣本(2201)回顧性研究血管侵犯占肝切除的比例 30.41%中國肝癌特征和治療現(xiàn)狀調(diào)查53.927.115.32.6D期A期B期C期中晚期患者選擇精準(zhǔn)肝切除時(shí)代圍手術(shù)期肝功能保護(hù)培訓(xùn)課件敢問路在何方？圍手術(shù)期肝功能保護(hù)的挑戰(zhàn)精準(zhǔn)肝切除時(shí)代，圍手術(shù)期肝功能保護(hù)是減少并發(fā)癥和死亡率的關(guān)鍵。敢問路在何方？圍手術(shù)期肝功能保護(hù)的挑戰(zhàn)精準(zhǔn)肝切除時(shí)代，圍手術(shù)精準(zhǔn)肝切除時(shí)代肝功能評估肝功能及常規(guī)生化指標(biāo)肝功能ALT、AST、ALB、PT、AKP等肝功能綜合評分系統(tǒng)：ChildPush評分系統(tǒng)、MELD評分系統(tǒng)等肝細(xì)胞代謝排泌功能的測定：ICG試驗(yàn)、MEGX(利多卡因代謝試驗(yàn))，半乳糖清除率等肝臟體積：肝

3、臟物理體積和功能性肝體積計(jì)算區(qū)域性肝功能評估術(shù)前、術(shù)中的影像學(xué)檢查精準(zhǔn)肝切除時(shí)代肝功能評估肝功能及常規(guī)生化指標(biāo)肝功能精準(zhǔn)肝切除時(shí)代圍手術(shù)期肝功能保護(hù)的策略手術(shù)策略的優(yōu)化手術(shù)入路的設(shè)計(jì)斷肝次序的選擇流入、流出道的設(shè)計(jì)重建肝門阻斷時(shí)間、次數(shù)的重新認(rèn)識中心靜脈壓的調(diào)整和監(jiān)測最大限度保留功能性正常肝臟組織新型手術(shù)器械的應(yīng)用精準(zhǔn)理念的體現(xiàn)精準(zhǔn)肝切除時(shí)代圍手術(shù)期肝功能保護(hù)的策略手術(shù)策略的優(yōu)化精準(zhǔn)理念精準(zhǔn)肝切除時(shí)代圍手術(shù)期肝功能保護(hù)的策略輔助性保肝藥物的種類維生素、輔酶類必需磷酯類解毒保肝藥物抗炎保肝藥物利膽保肝藥物生長因子降酶藥物中草藥精準(zhǔn)肝切除時(shí)代圍手術(shù)期肝功能保護(hù)的策略輔助性保肝藥物的種類精準(zhǔn)肝切除時(shí)

4、代圍手術(shù)期肝功能保護(hù)的策略輔助性保肝藥物的合理應(yīng)用保肝藥物的種類藥物選擇、使用途徑藥物配伍、藥代動力學(xué)等藥物治療窗的選擇基礎(chǔ)性肝臟疾病的治療與手術(shù)并發(fā)癥治療的關(guān)系精準(zhǔn)肝切除時(shí)代圍手術(shù)期肝功能保護(hù)的策略輔助性保肝藥物的合理應(yīng)磷脂酰膽堿谷胱甘肽甘草酸制劑解毒、抗氧自由基抗纖維化提高Na+-K+-ATP酶活性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子腺苷蛋氨酸增加膜的流動性促進(jìn)肝細(xì)胞再生不同保肝藥物的保肝機(jī)制磷脂酰膽堿谷胱甘肽甘草酸制劑解毒、抗氧自由基抗纖維化提高抗炎肝癌肝切除圍手術(shù)期肝功能保護(hù)的疑問肝再生過程對殘余肝癌細(xì)胞的作用？切除過程中缺血再灌注對殘余肝癌細(xì)胞的作用？保肝藥物是否會促進(jìn)殘余肝癌細(xì)胞的增殖肝癌肝切除圍

5、手術(shù)期肝功能保護(hù)的疑問肝再生過程對殘余肝癌細(xì)胞的保肝藥物應(yīng)用模式肝癌圍手術(shù)期手術(shù)研究目標(biāo)保肝藥物應(yīng)用模式肝癌圍手術(shù)期手術(shù)研究目標(biāo)保肝藥物對肝癌的作用對增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲能力的影響保肝藥物對肝癌圍手術(shù)期的肝功能保護(hù)作用缺血再灌注和肝再生保肝藥物在圍手術(shù)期肝功能保護(hù)的最佳治療窗口預(yù)防性用藥的價(jià)值圍手術(shù)期保肝藥物預(yù)防性應(yīng)用（瑞金經(jīng)驗(yàn)）安全性有效性保肝藥物對肝癌的作用圍手術(shù)期保肝藥物預(yù)防性應(yīng)用（瑞金經(jīng)驗(yàn)）安HepG2Hep3B0.40.30.20.10ControlI/HI/HControl0.40.30.20.10LC3-ILC3-IIGAPDHGAPDHp=0.514I/Np0.01p0.01I/N

6、p=0.41p=0.65p0.01LC3 Lipidation (LC3-II) LC3-ILC3-IILC3 Lipidation (LC3-II) p=0.14I/H+Atg7shI/H+Atg7shp0.0121%O221%O21%O21%O2HepG2Hep3BI/HControlI/H+Atg7shAtg7sh151050p0.01p0.05p0.05I/H-induced Cell Proliferation (%)p0.01p0.05p0.05Cell Proliferation in Acute I/H ModelLC3 lipidation in Acute I/H Mode

7、l缺血再灌注對肝癌細(xì)胞的作用缺血再灌注可以導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的代償性增殖HepG2Hep3B0.40.30.20.10Control基因組分子標(biāo)志物主要研究方法： DNA arrays, PCR, DNA sequencing, FISH, hybridization；蛋白組分子標(biāo)志物主要研究方法：2DE, MS, Protein-chip, Western blot, ImmunohistochemistrySELDI-TOF-MS和SELDI ProteinChipImmuno-mass spectrometers3D高密度蛋白分離方法、生物信息學(xué)肝癌分子標(biāo)志物譜的篩選基因組分子標(biāo)志物主要研究方

8、法： 肝癌分子標(biāo)志物譜的篩選GADD45結(jié)構(gòu)圖：43bp114bp221bp101bpATGTAA77bp50bp35bpPromotorcDNA 482bp肝癌分子標(biāo)志物的建立GADD45結(jié)構(gòu)圖：43bp114bp221bp101bpGADD45的功能NERGGRTCRCell cycle arrestApoptosis Gene expressionDNA Damagep53 Nucleotide excision repairGlobal genomic repairTranscription-coupled repairGADD45HBVHCVChronic Liver InjuryA

9、lcoholRegenerationLiver CirrhosisGenetic AlterationsHCC DNA Damagep53p21GADD45cdkApoptosisCell Cycle ArrestGADD45的功能NERGGRTCRCell cycle GADD45GADD45在肝癌中特異性表達(dá)缺失，并且與惡性程度密切相關(guān)GADD45GADD45GADD45GADD45與肝癌（瑞金經(jīng)驗(yàn)）GADD45GADD45在肝癌中特異性表達(dá)缺失，并且與惡磷脂酰膽堿谷胱甘肽甘草酸制劑解毒、抗氧自由基抗纖維化提高Na+-K+-ATP酶活性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子S腺苷蛋氨酸增加膜的流動性促進(jìn)肝細(xì)

10、胞再生保肝藥物的選擇磷脂酰膽堿谷胱甘肽甘草酸制劑解毒、抗氧自由基抗纖維化提高抗炎Cell Proliferation after SAMe/Ischemia Hypoxia Cell Proliferation after SAMe TreatmentControlCSAMeSIschemiaIHypoxiaHSAMe+I/HIH-SS腺苷蛋氨酸對正常肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的作用S腺苷蛋氨酸促進(jìn)正常肝細(xì)胞增殖、抑制肝癌細(xì)胞S腺苷蛋氨酸降低缺血再灌注對肝癌細(xì)胞異常增殖的激發(fā)Cell Proliferation after SAMe/SAMe could induce GADD45 via NF-BAm

11、 J Pathol. 2004,165:1689-1699Am J Pathol. 2007, 171: 287-296Chemotherapy, 2012;58(2):165-74.S腺苷蛋氨酸對肝癌細(xì)胞抑制作用的機(jī)制SAMe could induce GADD45 via GFPDAPIMerge0 h1 h2 h4 h6 hEBSS 4habcdefadES腺苷蛋氨酸對肝癌細(xì)胞自吞噬的誘導(dǎo)作用GFPDAPIMerge0 h1 h2 h4 h6 hEBS10mM SAMe 4h2h6h12h0h4h24hHepG2GFP-LC3DAPIMergePLC/PRF/5DAPIGFP-LC3Me

12、rgeGFP-LC3 dots/GFP positive cells (%)(h)010203040506070809010020461224HepG2PLC/PRF/5SAMe(h)01240124HepG2PLC/PRF/5ActinBeclin-111.41.61.211.91.61.4JNK1/2LJNK1/2Sp-JNK1/2L11.11.51.111.31.50.9Bcl-2p-S70-Bcl-2S腺苷蛋氨酸對不同類型肝癌細(xì)胞的作用AC10mM SAMe 4h2h6h12h0h4h24hHepSAMe(h)024602460246HepG2HepG2/JNK1-/-HepG2/JN

13、K2-/-122.11.911.31.2112.42.11.6p-S63-c-JunActinp-JNK1/2S122.42.512.83.42.3c-JunHepG2JNK1-/-JNK2-/-WTc-JunActinJNK1/2LJNK1/2SActinSAMe(h)LC3-II12.131.50246HepG211.83.41.60246HepG2/JNK2-/-11.1110246HepG2/JNK1-/-ActinSAMe (h)02460246024610 mM 3-MA(h)222222222222HepG2HepG2/JNK2-/-HepG2/JNK1-/-1111111111

14、11LC3-IIS腺苷蛋氨酸對肝癌細(xì)胞的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)ABCDSAMe(h)024602460246HepG2HepG2/S腺苷蛋氨酸對肝癌動物模型的腫瘤抑制作用S腺苷蛋氨酸對肝癌動物模型的腫瘤抑制作用S腺苷蛋氨酸對肝癌的抑制作用GADD45在肝癌中的特異性缺失；缺失程度與肝癌的惡性程度成正比； S腺苷蛋氨酸能夠誘導(dǎo)GADD45 表達(dá)；S腺苷蛋氨酸能夠抑制肝癌細(xì)胞的增殖S腺苷蛋氨酸的應(yīng)用可能提高腫瘤靶向藥物的作用； S腺苷蛋氨酸可作為慢性肝臟疾病和肝癌的輔助治療；S腺苷蛋氨酸在肝癌中應(yīng)用的安全性S腺苷蛋氨酸對肝癌的抑制作用GADD45在肝癌中的特異性缺SAMe預(yù)防性應(yīng)用肝癌圍手術(shù)期手術(shù)S腺苷蛋氨酸預(yù)

15、防性應(yīng)用（瑞金經(jīng)驗(yàn)）S腺苷蛋氨酸預(yù)防性應(yīng)用對肝癌圍手術(shù)期肝功能的保護(hù)作用及其可能機(jī)制（瑞金經(jīng)驗(yàn)）SAMe預(yù)防性應(yīng)用肝癌圍手術(shù)期手術(shù)S腺苷蛋氨酸預(yù)防性應(yīng)用（瑞臨床研究SAMe提高對肝癌手術(shù)耐受性SAMe對肝癌抑制的輔助作用SAMe對肝癌靶向耐藥的拮抗作用SAMe對缺血促肝癌生長作用的拮抗作用最終目的SAMe臨床應(yīng)用新指征S腺苷蛋氨酸預(yù)防性應(yīng)用對肝癌圍手術(shù)期肝功能的保護(hù)作用臨床研究SAMe提高對肝癌手術(shù)耐受性SAMe對肝癌抑制的輔助S腺苷蛋氨酸預(yù)防性應(yīng)用研究設(shè)計(jì)（瑞金經(jīng)驗(yàn)）S腺苷蛋氨酸預(yù)防組(S) 術(shù)前3天 SAMe 1.5g 術(shù)后1-7天 SAMe 1.5g 甘草酸二銨30ml常規(guī)治療組(R)

16、術(shù)后1-7天 甘草酸二銨30 ml 還原性谷胱甘肽1.8 g 多烯磷脂酰膽堿670.5mgS腺苷蛋氨酸預(yù)防性應(yīng)用研究設(shè)計(jì)（瑞金經(jīng)驗(yàn)）S腺苷蛋氨酸預(yù)防組肝腎功能、血氨 細(xì)胞和體液免疫功能 藥物不良反應(yīng)和費(fèi)用SAMe預(yù)防性用藥的保護(hù)作用研究設(shè)計(jì)肝腎功能、血氨 細(xì)胞和體液免疫功能 藥物n=18Demographics FeaturesMean AgeGender (M/F)Mean BWCirrhosisMean Diameter (cm)52.915/363.5166.2Demographic Featuresn=20SR50.615/568.8185.9p 0.05n=18Demographic

17、s FeaturesMean Case NumberPercentageA3386.84 %B513.16 %Case NumberPercentage05923.68 %6102771.05 %111625.26 %Child-Pugh ClassificationMELD ScoreDemographic FeaturesCase NumberPercentageA3386.84 n=18Treatment右半肝切除左外葉切除特殊肝段切除聯(lián)合肝段切除左半肝切除221310n=20SR221303平均出血(ml)肝門阻斷阻斷時(shí)間(min)780.29 220818 855.15 139915

18、Surgical Interventionp 0.05n=18Treatment右半肝切除2n=20SR2平均出血n=18 精神狀態(tài)恢復(fù)時(shí)間 (h)體溫恢復(fù)時(shí)間 (d)平均住院天數(shù) (d)n=20SR研究結(jié)果50.84 10.424.50 2.0513.877.23 21.254.88 3.3214.4p 0.05p 0.05n=18術(shù)后第1天n=20SR研究結(jié)果p 0.05n=18術(shù)后第7天ALT(U/L)TBil(umol/L)血氨(umol/L)淋巴細(xì)胞比率IgG(g/L)n=20SR研究結(jié)果66.03 20.28 38.05 15.3960.39 13.4935.85 10.40 14.03 3.7785.79 38.49 60.58 20.4940.42 13.5922.99 10.64 10.54 5.16p 0.05COX多因素分析提示：術(shù)后一周ALT 是與生存相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素n=18術(shù)后第7天n=20SR研究結(jié)果p 0.05COX多n=18不良反應(yīng)皮膚瘙癢皮疹輸液疼痛惡心感腹瀉藥物花費(fèi)n=20SR000012415.423 22 121245.72研究結(jié)果n=18不良反應(yīng)n=20SR研究結(jié)果S腺苷蛋氨酸圍手術(shù)期使用，能有效改善肝功能，減輕缺血再灌注損傷，促進(jìn)肝再生S腺苷蛋