小兒白血病專題培訓(xùn)培訓(xùn)課件

1、一、前 言 白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細(xì)胞在分化過程中于某一階段分化阻滯并惡性增殖的疾病。一、前 言 發(fā)病率小兒惡性腫瘤中，白血病發(fā)病率最高約3-4/10萬急性占90%男性女性發(fā)病率小兒惡性腫瘤中，白血病發(fā)病率最高病因 尚未完全明了，可能與下列因素有關(guān)。1病毒感染 RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄病毒可引起人類T淋巴細(xì)胞白血病2物理和化學(xué)因素 電離輻射能引起白血病苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙雙嗎啉和細(xì)胞毒藥物等均可誘發(fā)急性白血病3遺傳素質(zhì) 白血病不屬遺傳性疾病，但在家族中卻可有多發(fā)性惡性腫瘤的情況少數(shù)患兒可能患有其他遺傳性疾病，如21-三體綜合征、先天性睪丸發(fā)育不全癥、先天性再生障礙性貧血

2、伴有多發(fā)畸形（Fanconi貧血）、先天性遠(yuǎn)端毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑癥（Bloom綜合征）以及嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病等。這些疾病患兒的白血病發(fā)病率比一般小兒明顯增高單卵孿生兒中一個(gè)患急性白血病，另一個(gè)患白血病的幾率為20，比雙卵孿生兒的發(fā)病率高12 倍。以上現(xiàn)象均提示白血病的發(fā)生與遺傳素質(zhì)有關(guān)。 病因 尚未完全明了，可能與下列因素有關(guān)。 白血病的預(yù)后我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL 5年無病生存率已提高到80%90%以上國際上德國的BFM協(xié)作組、美國的ST Jude兒童醫(yī)院均在90%以上許多資料表明，第1年內(nèi)復(fù)發(fā)為20%，第24年復(fù)發(fā)每年23%，自診斷起存活6年無復(fù)發(fā)，獲長期存活和治愈是可能

3、的兒童白血病的治愈率比成人高 白血病的預(yù)后我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL 5分類和分型 根據(jù)增生的白細(xì)胞種類的不同，可分為：急性淋巴細(xì)胞白血?。绷?，ALL）急性非淋巴細(xì)胞白血?。狈橇?，ANLL）前者約占小兒白血病的70%85%目前，常采用形態(tài)學(xué)（M）、免疫學(xué)（I）和細(xì)胞遺傳學(xué)（C），即MIC綜合分型，以指導(dǎo)治療和提示預(yù)后 分類和分型 根據(jù)增生的白細(xì)胞種類的不同，可分為：形態(tài)學(xué)分型（FAB分型） 急淋分為：L1、L2、L3急非淋分為：M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7形態(tài)學(xué)分型（FAB分型） 急淋分為：小兒白血病專題培訓(xùn)培訓(xùn)課件免疫學(xué)分型 應(yīng)用單克隆抗體檢測淋巴細(xì)胞表面抗原

4、標(biāo)記，一般可將急性淋巴細(xì)胞白血病分T、B二大系列。 T系急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）：約占小兒ALL的10%15%。具有陽性的T淋巴細(xì)胞標(biāo)志，如CD1、CD3、CD5、CD8和TdT（末端脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)換酶）陽性B系急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)：約占小兒ALL的80%90%。此型又分為3種亞型：早期前B細(xì)胞型(early Pre B-ALL)：HLA-DR、CD79a、CD19和（或）CyCD22（細(xì)胞質(zhì)CD22）陽性；SmIg、CyIg陰性前B細(xì)胞型(Pre B-ALL)：CyIg陽性，SmIg陰性；其他B系標(biāo)志及HLA-DR陽性。成熟B細(xì)胞型(B-ALL)：SmIg陽性，CyIg陰

5、性；其他B系標(biāo)記及HLA-DR陽性。伴有髓系標(biāo)志的ALL（My+-ALL）：本型具有淋巴系的形態(tài)學(xué)特征，以淋巴系特異抗原為主但伴有個(gè)別、次要的髓系特異抗原標(biāo)志，如CD13、CD33、CD14等陽性。 免疫學(xué)分型 應(yīng)用單克隆抗體檢測淋巴細(xì)胞表面抗原標(biāo)記，一般可將免疫學(xué)檢查免疫學(xué)檢查細(xì)胞遺傳學(xué)分型 主要有：染色體數(shù)目異常，如45條的低二倍體47條的高二倍體染色體核型異常：如12號(hào)和21號(hào)染色體易位，即t （12；21）/AMLITEL（ETV6-CBFA2）融合基因9號(hào)和22號(hào)染色體易位，即t（9；22）/BCR-ABL融合基因t（4；11）/MLL-AF4融合基因等 細(xì)胞遺傳學(xué)分型 主要有：細(xì)胞

6、遺傳學(xué)檢查細(xì)胞遺傳學(xué)檢查分子生物學(xué)檢查t(9;22)形成的BCR/ABL融合基因分子生物學(xué)檢查t(9;22)形成的BCR/ABL融合基因臨床表現(xiàn) 各型急性白血病的臨床表現(xiàn)基本相同，主要表現(xiàn)如下。1起病 大多較急，少數(shù)緩慢。早期癥狀有：面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻出血或齒齦出血等；少數(shù)患兒以發(fā)熱和類似風(fēng)濕熱的骨關(guān)節(jié)痛為首發(fā)癥狀。2發(fā)熱 多數(shù)患兒起病時(shí)有發(fā)熱，熱型不定，可低熱、不規(guī)則發(fā)熱、持續(xù)高熱或弛張熱，一般不伴寒戰(zhàn)。發(fā)熱原因之一是白血病性發(fā)熱，多為低熱且抗生素治療無效；另一原因是感染，多為高熱。3貧血 出現(xiàn)較早，并隨病情發(fā)展而加重，表現(xiàn)為蒼白、虛弱無力、活動(dòng)后氣促等。貧血主要是由于骨

7、髓造血干細(xì)胞受到抑制所致。臨床表現(xiàn) 各型急性白血病的臨床表現(xiàn)基本相同，主要表現(xiàn)如下。臨床表現(xiàn)4出血 以皮膚和黏膜出血多見，表現(xiàn)為紫癜、瘀斑、鼻出血、齒齦出血，消化道出血和血尿。偶有顱內(nèi)出血，為引起死亡的重要原因之一。出血的主要原因是：骨髓被白血病細(xì)胞浸潤，巨核細(xì)胞受抑制使血小板的生成減少和功能不足白血病細(xì)胞浸潤肝臟，使肝功能受損，纖維蛋白原、凝血酶原和第因子等生成不足感染和白血病細(xì)胞浸潤使毛細(xì)血管受損，血管通透性增加并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血。在各類型白血病中，以M3型白血病的出血最為顯著。臨床表現(xiàn)4出血 以皮膚和黏膜出血多見，表現(xiàn)為紫癜、瘀斑、鼻臨床表現(xiàn)5白血病細(xì)胞浸潤引起的癥狀和體征（1）肝、脾

8、、淋巴結(jié)腫大 （2）骨和關(guān)節(jié)浸潤 （3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤 （4）睪丸浸潤 （5）綠色瘤 （6）其他器官浸潤 臨床表現(xiàn)5白血病細(xì)胞浸潤引起的癥狀和體征實(shí)驗(yàn)室檢查 1外周血象 紅細(xì)胞及血紅蛋白均減少，大多為正細(xì)胞正血色素性貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)大多較低，少數(shù)正常，偶在外周血中見到有核紅細(xì)胞。白細(xì)胞數(shù)增高者約占50以上，其余正常或減少，但在整個(gè)病程中白細(xì)胞數(shù)可有增、減變化。白細(xì)胞分類示原始細(xì)胞和幼稚細(xì)胞占多數(shù)。血小板減少。2骨髓象 骨髓檢查是確立診斷和評(píng)定療效的重要依據(jù)。典型的骨髓象為該類型白血病的原始及幼稚細(xì)胞極度增生；幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞減少。但有少數(shù)患兒的骨髓表現(xiàn)為增生低下，其預(yù)后和治療均有特殊之處

9、。3組織化學(xué)染色 常用以下組織化學(xué)染色以協(xié)助鑒別細(xì)胞類型 4溶菌酶檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查 1外周血象 紅細(xì)胞及血紅蛋白均減少，大多為正細(xì)診斷和鑒別診斷 典型病例根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象的改變即可作出診斷。 須與以下疾病鑒別 再生障礙性貧血傳染性單核細(xì)胞增多癥 類白血病反應(yīng) 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 診斷和鑒別診斷 典型病例根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象的改變即可治 療白血病的可治愈性白血病是可治愈的，這個(gè)信念作為兒科醫(yī)生、護(hù)士一定要樹立，兒童白血病是少數(shù)可治愈的惡性腫瘤中的一種，目前認(rèn)為可治愈的惡性腫瘤有：惡性葡萄胎、小細(xì)胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，這些疾病的特點(diǎn)除小細(xì)胞肺癌外，都發(fā)生在生命的早期。治 療白血病

10、的可治愈性療法急性白血病的治療主要是以化療為主的綜合療法 療法急性白血病的治療主要是以化療為主的綜合療法 原則 早期診斷、早期治療應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分白血病類型，按照類型選用不同的化療方案和相應(yīng)的藥物劑量采用早期連續(xù)適度化療和分階段長期規(guī)范治療的方針同時(shí)要早期防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病和睪丸白血病，注意支持療法。持續(xù)完全緩解2.53 年者方可停止治療 原則 早期診斷、早期治療支持療法 防治感染 成分輸血 集落刺激因子 高尿酸血癥的防治 應(yīng)注意水份補(bǔ)充可口服別嘌呤醇其他：在治療過程中，要增加營養(yǎng)有發(fā)熱、出血時(shí)應(yīng)臥床休息要注意口腔衛(wèi)生，防止感染和黏膜糜爛并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血時(shí)，可用肝素治療 支持療法 防治感染

11、化學(xué)藥物治療 簡稱化療 其目的是殺滅白血病細(xì)胞，解除白血病細(xì)胞浸潤引起的癥狀，使病情緩解、并鞏固治療效果減少耐藥，以至治愈。 均需經(jīng)歷下列階段的治療：誘導(dǎo)治療鞏固治療預(yù)防髓外白血病 化學(xué)藥物治療 簡稱化療 其目的是殺滅白血病細(xì)胞，解除白血病細(xì)誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)緩解治療是患兒能否長期無病生存的關(guān)鍵，需聯(lián)合數(shù)種化療藥物，最大程度地殺滅白血病細(xì)胞，從而盡快達(dá)到完全緩解 誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)緩解治療是患兒能否長期無病生存的關(guān)鍵，需聯(lián)合數(shù)種鞏固治療小兒ALL達(dá)到完全緩解（CR）時(shí)，體內(nèi)仍殘存約達(dá)108109個(gè)白血病細(xì)胞，這種狀態(tài)稱為微小殘留病。因此，有必要采用較強(qiáng)的鞏固治療 鞏固治療小兒ALL達(dá)到完全緩解（CR）時(shí)，

12、體內(nèi)仍殘存約達(dá)10預(yù)防髓外白血病由于大多數(shù)藥物不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等部位，如果不積極預(yù)防髓外白血病，CNSL在3 年化療期間的發(fā)生率可高達(dá)50左右；TL的發(fā)生率在男孩中亦可有530。CNSL和TL均會(huì)導(dǎo)致骨髓復(fù)發(fā)、治療失敗，因此有效的髓外白血病的預(yù)防是白血病特別是急性淋巴細(xì)胞白血病患兒獲得長期生存的關(guān)鍵之一預(yù)防髓外白血病由于大多數(shù)藥物不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等部位白血病細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及意義 細(xì)胞周期：從一次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束 G1期增殖細(xì)胞群 S期 M期 G2期 暫不增殖細(xì)胞群G0期細(xì)胞白血病細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及意義細(xì)胞周期 S期：DNA合成期G1期：真核細(xì)胞分裂周期中，介于有絲分裂胞

13、質(zhì)分裂結(jié)束至DNA合成開始之間的一個(gè)階段 G2期：真核細(xì)胞分裂周期中DNA合成結(jié)束至有絲分裂開始之間的一個(gè)階段 M期：有絲分裂期 細(xì)胞周期 S期：DNA合成期白血病細(xì)胞的分裂周期比正常細(xì)胞長，許多研究資料報(bào)告為58天，而正常骨髓細(xì)胞為24天現(xiàn)代化療制定的方案就是充分利用白血病細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖緩慢這一特性，安排療程間歇，一旦正常造血恢復(fù)，即行再一次化療，殺滅白血病細(xì)胞，使其形成梯形下降趨勢，最終消亡，癌細(xì)胞理論增長和有關(guān)治療的概念。白血病細(xì)胞的分裂周期比正常細(xì)胞長，許多研究資料報(bào)告為58天防止耐藥性產(chǎn)生。用至骨髓再生低下，嚴(yán)重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客觀的標(biāo)準(zhǔn)，也是有效的誘導(dǎo)緩解所

14、必要的過程，實(shí)踐證明：化療后WBC最低值小于0.5109/L比高于0.5109/L其最終效果好。強(qiáng)化療效方案盡可能在1年內(nèi)（特別是前半年）集中使用。防止耐藥性產(chǎn)生。在每一療程中，細(xì)胞毒藥物的使用最好不要超過10天，一般在57天，因?yàn)榘籽〖?xì)胞的破壞大多發(fā)生在7天之內(nèi)，延長細(xì)胞毒藥物的使用只能阻止正常細(xì)胞的恢復(fù)而加重骨髓衰竭期，強(qiáng)化療的最大反應(yīng)要在停止治療后710天才出現(xiàn)。隨著白血病生存期的延長，CNSL發(fā)病率明顯上升，尤其ALL可高達(dá)4050%。在每一療程中，細(xì)胞毒藥物的使用最好不要超過10天，一般在5治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療+鞘注MTX；HD-MTX+鞘注

15、MTX個(gè)體化根據(jù)病人的體質(zhì)條件選擇治療方案，如初診時(shí)患兒出血或感染嚴(yán)重，或白細(xì)胞數(shù)100109/L時(shí)，可先選擇較溫和的化療方案，如VP或VCP，使病人腫瘤負(fù)荷下降，一般情況好轉(zhuǎn)后，再用強(qiáng)烈化療。治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療具體方案誘導(dǎo)緩解：VDLP鞏固治療：CAT 早期強(qiáng)化： 維持 加強(qiáng) 強(qiáng)化維持 具體方案實(shí)踐證明，兒童白血病的化學(xué)治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，實(shí)施規(guī)范系統(tǒng)化的化療方案是提高白血病化療效果的關(guān)鍵。實(shí)踐證明，兒童白血病的化學(xué)治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，實(shí)施規(guī)范系統(tǒng)化ALL化療方案高危（HR-ALL）誘導(dǎo)緩解VCR 1.5mg/m224次 1/周 IVDNR 30mg

16、/m224次 1/周 VD,D8始L-ASP 6000-10000U/m28次 1/隔日 VDPred 60mg/m228天 PO鞏固治療CTX 800mg/m2 1次 VDAar-C 2克/m24次 2/日 VD6-AP 75mg/m27天 1/日 POALL化療方案高危（HR-ALL）誘導(dǎo)緩解VCR 1.5mg高危（HR-ALL）髓外防治MTX 5克/m23次 1/10天6MP 50mg/m27天 1/日 PO鞘注 3次 1/10天早期強(qiáng)化VDS 3mg/m22次 1/周 IVIDA 10mg/2次 1/周 VDL-ASP 6000-10000u/m28次 2次/3天 IM或VDDex 6

17、mg/m214天 PO早期強(qiáng)化VM 26 200mg/m23次 第1，4，7天VD或（VP16）（300mg/m23次 同上）Ara-C 300mg/m23次 同上）高危（HR-ALL）髓外MTX 5克/m23次 1/1維持強(qiáng)化治療方案HR-ALL維持治療年每年第3個(gè)月COAD：CTX 600mg/m2 VD dlVCR 1.5mg/m2 IV dlAra-C 100mg/m2d d1-5Dex 6mg/m2d dl-z第6個(gè)月VDLD：VDS 3mg/m22次 1/周 IV 第1、8天IDA 10mg/m22次 1/周 VD 第1、8天L-ASP 600010000u/m28次 2次/3天

18、IM或VDDex 6mg/m214天 PO維持強(qiáng)化治療方案HR-ALL維持治療年每年第COAD：第6V第9月COAD同上第12月VP16+Ara-CVM26 200mg/m23次 第1、4、7天或(VP16) 30mg/m23次 第1、4、7天 VDHDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時(shí)進(jìn)行第9月COAD同上第12月VP16+Ara-CHDMTX每1HDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時(shí)進(jìn)行終止治療前VDLD一療程總療程男女4年3.5年HDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時(shí)進(jìn)行終止治療前急性白血病療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（Complete remission CR): 臨床無白

19、血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?。 血象：Hb 100克/L（男），或 90克/L（女及兒童），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 1.5109/L，血小板 100109/L，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞。 骨髓象：原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞 5%，紅細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系正常。急性白血病療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（Complete remissi部分緩解（Partial remission PR)： 骨髓中原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞5%，但 20%，或臨床、血象中有一項(xiàng)未達(dá)完成緩解標(biāo)準(zhǔn)者。未緩解（non remission NR): 指骨髓象，血象及臨床3項(xiàng)均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。 持續(xù)完全緩解（Continuous complete remission, CCR): 指從治療后完全緩解之日起計(jì)算，其間無白血病復(fù)發(fā)達(dá)35年以上者。部分緩解（Partial remission PR)：長期存活自急性白血病確診之日起，存活時(shí)間（包括無病或帶病生存）達(dá)5年或5年以上者。臨床治愈指停止化學(xué)治療5年或無病生存達(dá)10年者。白血病復(fù)發(fā)治療達(dá)到CR后，又發(fā)生下列三項(xiàng)