全面管理心血管事件鏈課件

1、ACEI,從防到治全面管理心血管事件鏈1ACEI,從防到治全面管理心血管事件鏈1動脈粥樣硬化形成: 心血管疾病共同的病理過程事件/后果不穩(wěn)定性心絞痛 心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周圍動脈缺血性疾病ACSStary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化血栓形成斑塊破裂危險因素（吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、代謝綜合癥）血管內(nèi)皮功能受損血小板活化聚集2動脈粥樣硬化形成: 心血管疾病共同的病理過程事件/后果AC高血壓是心血管死亡的首位危險因

2、素我國心腦血管死亡占總死亡人數(shù)的40%以上,每年300萬心血管死亡中至少一半與高血壓有關(guān)亞洲人群，收縮壓每升高10mmHg，腦卒中與致死性心肌梗死風(fēng)險分別增加53%與31%重度高血壓，ESRD發(fā)生率是正常血壓者的11倍以上中國高血壓防治指南2010年修訂版3高血壓是心血管死亡的首位危險因素我國心腦血管死亡占總死亡人數(shù)心血管事件鏈危險因素糖尿病高血壓動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴(kuò)張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭 心血管事件鏈?zhǔn)且幌盗幸圆±砩頌橹骶€,將心血管危險因子和臨床疾病連接而成的鏈條4心血管事件鏈危險因素動脈粥樣硬化心肌梗死左室重構(gòu)心室擴(kuò)張終末ACE 抑制試驗的趨勢預(yù)防事件的發(fā)

3、生事件發(fā)生后的治療事件發(fā)生后事件發(fā)生前HOPEEUROPAPEACEQUIETGISSI 3ISIS 4CONSENSUS 2CONSENSUSSOLVDAIRESAVETRACE5ACE 抑制試驗的趨勢預(yù)防事件的發(fā)生事件發(fā)生后的治療事件發(fā)生GISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-PreventionTRACESOLVD-TreatHOPEEUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2CAPPPPREVEND IT心血管事件鏈冠心病高血壓高血脂微量蛋白尿等危險因素動脈粥樣硬化心肌缺血冠狀動脈栓塞心肌梗死左室功能不全重構(gòu)心室擴(kuò)張心衰死亡ACEI全程干預(yù)心血管事件鏈PREAM

4、I ,2005CONSENSUSV- HeFT I and II SOLVD-treatment 6GISSI-3AIRESOLVD-TreatHOPEEUR雅施達(dá):多途徑作用的RAAS抑制劑 激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BK B2 受體 血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無活性肽血管緊張素原腎素血管緊張素IAT1 受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？AT2受體AT3受體AT4受體血管舒張抗增殖Ang-(1-7)AT(1-7) 受體血管完整性血管緊張素IIACEChymaseCathepsinACE2Ang-(1-5)ACEACEI (-)PAI-1ACEI (-)AC

5、EI (-)ARB (-)7雅施達(dá):多途徑作用的RAAS抑制劑 激肽原激肽釋放酶緩激肽(緩激肽受體2激動劑:心梗治療的新策略？BR1: Bradykinin receptors 1, BR2: Bradykinin receptors 21.Ferrari R. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 3(1), 1529 (2005) 2. Duka A, et al. 2005. 3. Camargo AC, et al. Toxicon. 2011 Aug 2. 4. Hillmeister P, et al. Circ Res. 2011 Jun 30. 5. No

6、wak W, et al. Eur J Pharmacol. 2011 Jun 1 6. Manolis AJ, et al. Hypertens Res. 2010 Aug;33(8):772-7. Epub 2010 May 27. 7. Marketou M, et al. Am J Hypertens. 2010 May;23(5):562-8. Epub 2010 Feb 25. 8. Izzo J, Matthew EW. J Clin Hypertens. (Greenwich) 2011; 13:667-675. 9. Duchene J, Bader M. Am J Hype

7、rtens. 2010 May;23(5):459. 一氧化氮 前列環(huán)素 t-PA 氧化應(yīng)激血管舒張 抗重構(gòu) 抗氧化 抗血栓 血管張力 中心血流量 心臟充盈壓在心室功能不全時維持心臟每搏輸出量緩激肽1-88預(yù)防急性缺血事件 回復(fù)急性心梗后心臟功能8緩激肽受體2激動劑:心梗治療的新策略？BR1: BradykCeconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6.* P0.001 vs. 雷米普利* P0.01 vs. 依那普利*緩激肽/血管緊張素 II比值雅施達(dá)是緩激肽/血管緊張素II比值最高的RAASi采用體外結(jié)合方法,通過計算不同的ACEI（培哚普利、雷

8、米普利、喹那普利、群多普利、依那普利）與緩激肽以及血管緊張素II的結(jié)合選擇比，分析ACEI與人內(nèi)皮中ACE兩個位點的相對結(jié)合親和力 。9Ceconi C et al. Eur J Pharmaco810121416182001234Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.* P = perindopril vs placebopg/ml血管緊張素IIP0.05*緩激肽P0.05*eNOS 活性P0.05*(pmol/min/mg protein)正常 基線對照 雅施達(dá) 8 mg/天雅施達(dá)改善緩激肽/血管緊張素II平衡提高eNOS

9、（一氧化氮合酶）活性10810121416182001234Ferrari R. E0510152025303540TNF-a(pg/mL)Controlsn = 45p0.01 #Controlsbaseline1 yearp 0.05 Placebon = 44Placebon = 44n = 44Perindopriln = 43Perindopriln = 43n = 4327.127.728.924.6CAD PERTINENT patients#p=controlsvsbaselinep= Dperindoprilvs DplaceboTNF-減少顯著改善內(nèi)皮細(xì)胞凋亡Ferrari

10、 R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.87例EUROPA的患者（冠心病患者）接受培哚普利（n=43）或安慰劑（n=44）治療1年與45例健康受試者比較分析,檢測腫瘤壞死因子的血漿水平。110510152025303540TNF-a(pg/mL)Co*P0.05內(nèi)皮細(xì)胞凋亡對照穩(wěn)定性冠心病患者基線1年后安慰劑組n=44安慰劑組n=44培哚普利8 mg組n=43培哚普利8 mg組n=43對照組n=4501020#P0.01#P=對照組 vs 基線 *P=培哚普利8 mg vs 安慰劑培哚普利8mg:顯著改善內(nèi)皮細(xì)胞凋亡Ceconi C, et a

11、l. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.Ceconi C et al. Cardiovasc Res. 200612*P0.05內(nèi)皮細(xì)胞凋亡對照穩(wěn)定性冠心病患者基線1年后安慰Cardiovasc Drugs Ther. 2007,21:423-290%2%4%6%8%10%12%內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率*P0.001#P0.001#NS#NS#NS#NS健康對照陽性對照培哚普利喹那普利群多普利依那普利雷米普利* 與陰性對照相比# 與陽性對照相比不同ACEI的血管保護(hù)作用不同培哚普利是抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡最強的ACEI13Cardiovasc Drugs The

12、r. 2007,21血管緊張素原血管緊張素 I激肽原ACE失活性（無活性的肽）血管緊張素 II腎素PAI-1緩激肽NOt -PA雅施達(dá)對纖溶系統(tǒng)的作用ACEI14血管緊張素原血管緊張素 I激肽原ACE失活性血管緊張素 II雅施達(dá)顯著減少PAI-1的釋放85名高血壓糖尿病患者治療12周Fogari R et al.Am J Hypertens.2002;15:316-20*P=0.028 培哚普利與安慰劑相比*-10-10-505培哚普利4mg氯沙坦50mg485例門診病人具有以下特征,不吸煙、4664歲、輕到中度原發(fā)性高血壓（舒張壓90110mmHg）以及控制良好的2型糖尿病，按照雙盲、平行設(shè)

13、計，接受培哚普利4mg/天（n = 42）或氯沙坦50mg/天（n = 43）治療12周。15雅施達(dá)顯著減少PAI-1的釋放85名高血壓糖尿病患者治療1雅施達(dá)顯著增加tPA的釋放緩激肽（g/min）培哚普利4mg（n=16）氯沙坦50mg（n=15）對照（n=14）P 0.05*P 0.05 VS 基線J Am Coll Cardiol 2003;41:1373945例高血壓患者隨機(jī)分配到三組中,分別接受培哚普利4 mg/天（n=16）、氯沙坦50 mg/天（n=15）、或者安慰劑（n=14）治療4周。經(jīng)左冠狀動脈分次給予緩激肽（0.2、0.6和2.0 mg/min），檢測冠狀竇內(nèi)的tPA抗原

14、濃度。16雅施達(dá)顯著增加tPA的釋放緩激肽（g/min）培哚普利4ACEi特性第一代卡托普利水溶性第二代福辛普利、貝那普利、依那普利水溶性第三代雷米普利、培哚普利脂溶性不同ACEi組織溶解性比較 1. Vincent M et al. Tetrahedron Lett 1982; 23:16771680. 2. Brugts. JJ. et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2009; 7 (4), 345-360. 3. Telejko E et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:953960.雅施達(dá)為脂溶性的第三代ACEi組織親

15、和力高17ACEi特性第一代卡托普利水溶性第二代福辛普利、貝那普利、依高脂溶性ACEi具有更佳的心血管保護(hù)作用 R A S 循環(huán)low ACE activity 組織局部high ACE activity降壓作用組織保護(hù)作用低劑量 短期大劑量 長期Modified from Dzau V, Arch Intern Med 199390 %10 %18高脂溶性ACEi具有更佳的心血管保護(hù)作用 R A S 循HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53.EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:7

16、82-8.HOPE155100200安慰劑雷米普利10 mg24122% 風(fēng)險降低RR 0.78 (0.700.86)P=0.0013 CV 死亡, MI, 卒中 (y)124100134140安慰劑雅施達(dá) 8 mg86252EUROPA20% 風(fēng)險降低RR 0.80 (0.710.91)P=0.0003 CV 死亡, MI,心臟驟停 (y)共12218例或有心肌梗死史,或經(jīng)冠狀動脈造影證實為冠心病、或冠狀動脈血管重建術(shù)或者僅負(fù)荷試驗呈陽性的患者患者被隨機(jī)分配至雅施達(dá)組每日8mg（n=6,110）和與之相匹配的安慰劑組（n=6,108）。平均觀察期4.2年，主要終點為心血管死亡、心肌梗死或心臟

17、驟停。共入組9541例年齡55歲的心血管高?；颊?給予雷米普利和/或維生素治療，平均4.5年。主要終點:MI、卒中和心血管死亡的復(fù)合終點。雅施達(dá)是心血管保護(hù)作用最佳的ACEi之一19HOPE155100200安慰劑雷米普利24122% 風(fēng)險降1.Lancet 2003,362:782-788. 2. Drugs.2006;66:235-255.雅施達(dá)8mg顯著減少冠心病患者心血管事件-20%1（P=0.0003）心血管死亡、心肌梗死或可復(fù)蘇的心臟驟停心肌梗死因心力衰竭住院n=12 218穩(wěn)定性冠心病患者雅施達(dá)8 mg/日，4.2年-24%2（P24小時雷米普利8-14小時賴諾普利12小時福辛普利12小時依那普利11小時貝那普利11小時卡托普利2小時32培垛普利半衰期大于24小時,優(yōu)于其它ACEILpez-SeCCB 舒張動脈靜脈保持收縮狀態(tài)ACEI 同時舒張動脈和靜脈CCB單藥治療CCB+ACEI聯(lián)合治療 毛細(xì)血管網(wǎng)壓力增高,體液滲透入周圍組織減少CCB引起的外周水腫Mess