藥物涂層支架

1、韓雅玲陳兵本文作者韓雅玲女士，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院副院長(zhǎng)、全軍心血管內(nèi)外科研究所所長(zhǎng)兼心血管內(nèi)科 主任、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師；陳兵先生，器材科主任、高級(jí)工程師、全國(guó)衛(wèi)生裝備協(xié) 會(huì)常務(wù)理事、全軍醫(yī)學(xué)工程專業(yè)委員會(huì)常委。關(guān)鍵詞：藥物涂層支架 冠心病 再狹窄 血運(yùn)重建術(shù) 經(jīng)皮 經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)是冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI的主要手段，約占全世界PCI總例數(shù)的 70%以上。盡管冠脈內(nèi)支架術(shù)能夠有效降低經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后再狹窄率，但 仍有20%30%的病例會(huì)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄(ISR)在糖尿病、小血管病變、長(zhǎng)病變、慢性完 全閉塞病變及分叉病變病人中，ISR發(fā)生率可高達(dá)30%70%。因此

2、，ISR已成為影響PCI長(zhǎng)期 療效的最主要的原因。近年來(lái)，為攻克ISR這一難題，有關(guān)的防治方法不斷涌現(xiàn)，其中藥物 涂層支架(DES是目前公認(rèn)最有前途的方法之一見(jiàn)圖1)，本文就DES的研究進(jìn)展做一概述。圖/左圖不 W 動(dòng)脈新生內(nèi)膜增生，管腔變小：右圖小如$植人后抑制新也一 DES的概念DES又稱藥物釋放支架或藥物洗脫支架，顧名思義，就是將藥物通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄍ坎加?支架表面，使之形成一個(gè)藥物池，在血液的沖刷和溶解作用下，藥物不斷從支架表面洗脫， 并在局部發(fā)揮作用，所以，DES具有靶向性好、藥物在局部組織中濃度高、全身副作用小的 特點(diǎn)。與支架內(nèi)放射治療、切割球囊、定向旋切等治療ISR的方法相比，DE

3、S兼顧了 ISR的 預(yù)防和治療，因而具有更高的效費(fèi)比。精品文檔二DES的設(shè)計(jì)DES是支架、藥物載體和涂層藥物三者結(jié)合應(yīng)用的產(chǎn)物（見(jiàn)圖2）,在設(shè)計(jì)上融合了材料 學(xué)、工藝學(xué)、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等諸多學(xué)科的先進(jìn)技術(shù)，與普通支架相比，預(yù)防ISR的設(shè) 計(jì)思想更為合理，工藝更為精細(xì)、復(fù)雜。支架設(shè)計(jì)圖J DES示意圖;&為Conor支為,支架上叫見(jiàn)密集的激光鏈孔 b為Qg）DS-QP2支架，町見(jiàn)袖狀藥物涂層0 e為T(mén)AXUS支架。DES的支架設(shè)計(jì)多以普通金屬支架為基礎(chǔ)，而普通金屬支架在技術(shù)上已經(jīng)比較成熟。部 分支架通過(guò)設(shè)計(jì)上的改良，使之能夠攜帶更多的藥物。例如，Conor支架采用激光切割打孔 技術(shù)，使每個(gè)支

4、架上的激光鏤孔數(shù)目達(dá)到588個(gè)之多，極大地增大了支架的表面積，同時(shí)增 加了支架的帶藥量（圖3a）?，F(xiàn)在還有報(bào)道采用完全生物可降解材料制作支架，不僅可降低金 屬異體反應(yīng)，而且可使整個(gè)支架成為藥物載體，具有更為廣闊的應(yīng)用前景，目前已在動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)中取得了較好的效果。藥物載體除少部分藥物可通過(guò)特殊工藝直接涂布于支架表面(如紫杉醇涂層支架)之外，目前大多 數(shù)DES都需要特定支架涂層作為藥物載體。涂層的作用是加強(qiáng)藥物與支架的結(jié)合，避免支 架釋放過(guò)程中的藥物丟失，并且控制藥物釋放的速率和方向，對(duì)DES的療效起著至關(guān)重要 的作用。支架涂層必須考慮到藥物的藥代動(dòng)力學(xué)以及機(jī)械應(yīng)力的需要，使藥物能在適當(dāng)?shù)臅r(shí) 間窗中

5、以比較均勻的方式釋放。支架涂層還應(yīng)該適合于消毒、能夠耐受支架擴(kuò)張時(shí)的形態(tài)學(xué) 改變和球囊擴(kuò)張時(shí)的機(jī)械損傷(圖4)。L力天涂層技術(shù)欠佳，支架擴(kuò)張及 消毒后涂層撕裂.剝脫口久d示TAXUS支架的涂層，消毒及 支架擴(kuò)張后仍保持穩(wěn)定。DES的涂層材料均具有較好的血液一生物相容性，能夠避免炎癥反應(yīng)和血栓形成。最常 用的涂層材料稱為聚合物(Polymer)，多由一種或數(shù)種有機(jī)化合物聚合而成，常見(jiàn)的如丙烯酸 甲酯、聚乳酸、硫酸軟骨素等。通常將藥物與Polymer以一定的比例混合后包裹于支架表面， 涂層厚度多為510um，為進(jìn)一步減緩藥物的洗脫速率，有時(shí)可在藥物涂層的外側(cè)加上一 層頂端涂層作為彌散屏障。磷酸膽堿

6、(PC)是一種比較特殊的涂層材料，它是紅細(xì)胞外膜表面分子成分，生物相容性 很好。雖然PC本身對(duì)于預(yù)防ISR并無(wú)明顯作用，但已證實(shí)PC涂層可以減少局部炎癥反應(yīng)， 降低血栓發(fā)生率。在PC涂層中存在許多大小不一、帶有電荷的微小間隙，這種結(jié)構(gòu)非常有 利于藥物以非共價(jià)方式結(jié)合，并且通過(guò)不同的工藝設(shè)計(jì)，可使這些間隙適應(yīng)不同分子量大小 的藥物，因此PC涂層已被廣泛用作DES的帶藥平臺(tái)。PC涂層的另一優(yōu)點(diǎn)是使用方便，通常 將PC涂層支架浸泡于藥物溶液中數(shù)分鐘，在空氣中干燥后即可使用，所以臨床醫(yī)生在藥物 的選擇上有很大的靈活性。納米孔隙烤瓷涂層是近年新興的支架涂層技術(shù)，具有生物相容性好、機(jī)械穩(wěn)定性強(qiáng)的優(yōu) 點(diǎn)，其

7、涂層厚度僅為300nm，在其表面有無(wú)數(shù)納米級(jí)的微小孔隙，非常適合藥物釋放。涂層藥物涂層藥物的選擇是DES的核心。目前研究認(rèn)為，影響ISR的主要因素包括局部動(dòng)脈損傷 和異體炎癥反應(yīng)、血小板聚集和血栓形成、細(xì)胞外基質(zhì)代謝紊亂、血管平滑肌細(xì)胞(VSMC) 移行和增殖、血管內(nèi)皮延遲愈合等，各種因素綜合作用導(dǎo)致血管新生內(nèi)膜(NI增生，最終管 腔變小。根據(jù)主要藥理作用的不同，將涂層藥物分為五大類：(1骯血栓藥物，如肝素、水蛭素、前列環(huán)素、阿昔單抗等。(2骯炎癥藥物，如地塞米松(DXM)、甲基強(qiáng)的松龍、雙磷酸鹽脂質(zhì)體等。(3抗 VSMC增殖藥物，是目前最受關(guān)注的一類藥物，研究較多的包括雷帕霉素(RAPM)和

8、紫 杉醇(PTX)等，其他新型抗VSMC增殖涂層藥物如血管肽素、Mycophenolic Ac、dTracolimus Everolimus環(huán)匏素入、甲基-RAPM等也在陸續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。(4抗 VSMC移行藥物，如巴馬司他等。(5促內(nèi)皮愈合藥物，如17 0雌二醇、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。上述五類藥物分別針對(duì)ISR發(fā)病機(jī)制的不同環(huán)節(jié)，部分藥物能作用于多個(gè)環(huán)節(jié)。三常見(jiàn)DES及其臨床效果評(píng)價(jià)肝素涂層支架肝素是經(jīng)典的抗凝血藥物，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高濃度肝素還具有抑制VSMC移行和增殖的 作用。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)肝素涂層支架有助于減少損傷動(dòng)脈的NI增生，但包括BENESTENT- II等在內(nèi)的國(guó)際大規(guī)模臨床試驗(yàn)

9、表明，臨床應(yīng)用肝素涂層支架對(duì)于降低ISR發(fā)生率并無(wú)幫助， 可能與達(dá)不到足夠的局部血藥濃度有關(guān)。DXM涂層支架DXM具有廣譜的抗炎和免疫抑制作用，可以減少支架植入術(shù)后早期炎癥反應(yīng)，有助于 降低ISR發(fā)生率。目前已有商用的DXM-PC涂層支架面世，基于該支架的STRIDE試驗(yàn)為歐洲 多中心、非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床研究，共入選71個(gè)病例，6個(gè)月隨訪結(jié)果表明病人的心絞 痛癥狀得到明顯改善，主要心臟不良事件（MACE，包括猝死、心肌梗死、再次PTCA、冠狀 動(dòng)脈搭橋等）的發(fā)生率僅為3.3%，ISR發(fā)生率為13.3%，低于普通支架ISR的平均水平。RAPM涂層支架dd圖5 舊試驗(yàn)典型病例冠蹤造影圖像：s術(shù)前

10、，可見(jiàn)前降支中段狹窄f箭頭所示人 土術(shù)后，經(jīng)支架植入后狹窄消失.G術(shù)后/年冠脈造影復(fù)查原病變處無(wú)再狹窄, 由術(shù)后2年冠脈造影復(fù)杳仍無(wú)再狹窄oRAPM是一種細(xì)胞靜止藥物，最早被FDA批準(zhǔn)用作腎移植后免疫抑制劑，其主要藥理作 用是通過(guò)特異性作用于雷帕霉素靶蛋白（mTOR），阻斷細(xì)胞周期G1期向S期的轉(zhuǎn)變，從而抑 制細(xì)胞增殖，此外，RAPM還具有抑制VSMC移行和降低炎癥反應(yīng)的作用。RAPM涂層支架 商品名為Cypher，目前已經(jīng)在中國(guó)和亞太地區(qū)上市。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，RAPM涂層支架不 僅能夠降低MACE發(fā)生率，而且能夠顯著降低ISR發(fā)生率。FIM和RAVEL是最早進(jìn)行的兩項(xiàng) 基于RAPM涂層支架

11、的臨床試驗(yàn)，兩者均報(bào)道RAPM涂層支架治療冠狀動(dòng)脈簡(jiǎn)單新生病變效 果顯著，長(zhǎng)期隨訪再狹窄率均為0（圖5）。這一結(jié)果第一次為人們展示了攻克ISR的美好前景， 受到各方面的廣泛關(guān)注，在PCI發(fā)展歷史上具有里程碑式的意義。最近，RAPM涂層支架在 復(fù)雜病變及再狹窄病變中的應(yīng)用也引起了重視。美國(guó)多中心SIRIUS試驗(yàn)入選的1100例病例 中，包括了部分直徑2.53mm，長(zhǎng)度1530mm的單支高危病變病例，ISR Registry試驗(yàn)應(yīng)用 RAPM涂層支架治療ISR病變，兩項(xiàng)試驗(yàn)均初步取得了滿意的效果。此外，RESEARCH試驗(yàn)是 正在進(jìn)行的一個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，將RAPM涂層支架的適應(yīng)證擴(kuò)大到所有PCI

12、病例，其中包 括63%的B2/C型復(fù)雜病變，這一試驗(yàn)的最終結(jié)果將對(duì)RAPM涂層支架的臨床效果作出更加 全面的評(píng)估，并將對(duì)DES在臨床的推廣應(yīng)用產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響（見(jiàn)表1）。表/的涂層支架臨床試驗(yàn)一覽試驗(yàn)名稱病例數(shù)病變性質(zhì)隨訪（月）ISR(%)MACE(%)FIM45新生病變24010.0RAVEL238新生病變1205.8SIRIUS1100新生病變S2.012.1ISR41ISR病變124.00PTX涂層支架PTX是目前臨床常用的一種抗腫瘤藥物，它的微管聚合作用能使細(xì)胞產(chǎn)生穩(wěn)定而無(wú)功能 的微管，低劑量時(shí)抑制細(xì)胞G0/G1期轉(zhuǎn)變，高劑量時(shí)引起細(xì)胞M期阻滯，致細(xì)胞凋亡；藥 代動(dòng)力學(xué)方面，PTX因系脂

13、溶性藥物故容易透過(guò)細(xì)胞膜，能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的組織濃度， 這是它作為支架涂層藥物的一大優(yōu)勢(shì)。目前常見(jiàn)的PTX涂層支架有三類：第一類是無(wú)聚合物 PTX涂層支架，如ACHIVE、Supra-G支架等，均將PTX直接涂布于金屬支架表面，不包含聚 合物涂層，攜帶PTX的藥量有高劑量和低劑量之分。ELUTES、ASPECT、DELIVER等臨床試驗(yàn) 證實(shí)，此類PTX涂層支架能夠顯著抑制動(dòng)脈NI增生，降低ISR發(fā)生率，且治療效果與PTX 劑量呈正相關(guān)，但值得注意的是，其MACE發(fā)生率與對(duì)照組相比并無(wú)明顯改善。第二類是 7-已酰PTX （QP2）涂層支架，商品名QuaDDS，采用QP2-Polymer袖狀

14、鞘涂層（見(jiàn)圖3b）。QP2 涂層支架在能夠降低早期ISR發(fā)生率，但長(zhǎng)期隨訪卻發(fā)現(xiàn)有遲發(fā)ISR現(xiàn)象。此外，有報(bào)道稱 QP2支架術(shù)后有較高的遲發(fā)性血栓發(fā)生率，基于該支架的SCORE試驗(yàn)因血栓發(fā)生率高達(dá)9% 而被提前中止。以上結(jié)果提示QP2涂層支架植入后可能存在局部延遲愈合現(xiàn)象，現(xiàn)已不主 張使用。第三類是PTX 一聚合物涂層支架，商品名TAXUS，是目前唯一上市的PTX涂層支架 （圖3c）。TAXUS支架采用特殊的脂溶性涂層材料Translute，帶藥量為1ug/mm2，按藥物釋 放速率分為中速釋放和慢速釋放支架，基于該支架的taxus i-m系列試驗(yàn)已初步證實(shí)了其易用性和有效性，各種療效指標(biāo)與RA

15、PM涂層支架相近，更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)TAXUS IVTI 目前正在進(jìn)行中表2）。表？ P7X深層支架I柘床試驗(yàn)一覽試驗(yàn)名稱支架涂層病例數(shù)病變性質(zhì)隨訪（月）ISR%)MACE(%)ELUTESPolymer ?TX3 92新生病變63.11 ,0ASPECT無(wú) Polymer PTX新生病變64.04,0SCOREQiaDDS-QP2266新生拘變66,413,0TAXUS 1Polymer PTX61新生病變1203.0TAXUS IIPolymer PTX537新生病變6()8(1 .乎7,8(8,5)*TAXUS IIIPolymer PTX30ISR病變64,028.6炬括號(hào)前為中速釋放

16、支架數(shù)堪，括號(hào)內(nèi)為慢速牲放支架數(shù)據(jù)其他。、巴馬司他是一種廣譜基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，通過(guò)抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，進(jìn)而抑制動(dòng) 脈損傷后VSMC的激活及遷移，基于巴馬司他涂層支架的BRILLIANT試驗(yàn)結(jié)果提示該支架對(duì) 防治ISR無(wú)顯著效果，目前有關(guān)巴馬司他涂層支架的臨床試驗(yàn)已經(jīng)暫停。17 0雌二醇具有廣 泛的生理功能，在抑制VSMC增殖的同時(shí)，還具有內(nèi)皮保護(hù)功能，可以促進(jìn)介入治療后動(dòng)脈 損傷部位的內(nèi)皮化，有利于防止局部血栓和ISR發(fā)生，因此17 0雌二醇涂層支架可能是較有 希望的DES,其臨床試驗(yàn)EASTER正在進(jìn)行中。DES面臨的問(wèn)題適應(yīng)證選擇雖然前期臨床試驗(yàn)證明DES治療簡(jiǎn)單新生病變的效果非常顯

17、著，但對(duì)于更加迫切需要 解決ISR問(wèn)題的高危再狹窄病人（如糖尿病）、高危病變（分叉、慢性完全閉塞、左主干、長(zhǎng)病 變、小血管病變等）以及ISR病變，迄今為止還沒(méi)有充分的證據(jù)表明他們能從中獲益。此外， DES是否適用于所有的冠心病介入治療病人是目前存在較大爭(zhēng)議的另一個(gè)問(wèn)題，尤其對(duì)簡(jiǎn)單 新生病變，為了預(yù)防20%30%的再狹窄率而付出比普通支架高的價(jià)格去使用DES是否值得？ 雖然有學(xué)者認(rèn)為植入DES可能永久地解決ISR，從長(zhǎng)遠(yuǎn)看具有較高的效益/價(jià)格比。但多數(shù)學(xué) 者認(rèn)為，并不是所有的病人都能承受DES昂貴的費(fèi)用，所以應(yīng)該根據(jù)病人的病變特點(diǎn)、ISR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及經(jīng)濟(jì)狀況來(lái)決定是否選用DES。長(zhǎng)期療效目前已

18、經(jīng)上市的Cypher支架及TAXUS支架在藥物劑量和控釋方面均比較合理，因而在 長(zhǎng)期隨訪中尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。FIM試驗(yàn)3年的臨床隨訪結(jié)果，無(wú)一例發(fā)生遲發(fā)性血栓、 血管閉塞、反跳性ISR、動(dòng)脈瘤等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，初步肯定了 DES的長(zhǎng)期療效。但作為一項(xiàng)新 技術(shù)，DES的更加長(zhǎng)期的療效尚未得到完全肯定。病理檢查發(fā)現(xiàn)抗增殖藥物在抑制NI增生 的同時(shí)，也抑制了損傷動(dòng)脈的愈合及內(nèi)皮化，因而可能導(dǎo)致局部延遲愈合，對(duì)DES的長(zhǎng)期 療效產(chǎn)生不利影響。Cypher支架及TAXUS支架雖然13年的臨床療效較好，但是還有待更 多的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)證實(shí)其3年以上的療效。“邊緣效應(yīng)”在SIRIUS試驗(yàn)和TAXUS試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，DES兩端發(fā)生再狹窄的比率高于支架覆蓋區(qū)域， 類似支架內(nèi)放射治療引起的“邊緣效應(yīng)”。專家認(rèn)為其主要原因包括支架長(zhǎng)度不能充分覆蓋 病變、支架釋放過(guò)程中球囊引起的損傷、支架近端藥物洗脫過(guò)快等。通過(guò)改良支架的設(shè)計(jì)及 釋放策略，如使用長(zhǎng)支架、調(diào)整支架/球囊比例、采用無(wú)預(yù)擴(kuò)張直接支架術(shù)，以及改進(jìn)藥物 釋放工藝等，可望解決這一問(wèn)題。支架脫載RAVEL試驗(yàn)血管內(nèi)超聲亞組分析表明，應(yīng)用Cypher支架的病人中有21%的病例出現(xiàn)輕 度支架脫載現(xiàn)象，即支架未能