臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理培訓(xùn)課件

1、臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理方平飛中南大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室（供2004級藥學(xué)專業(yè)用新版教材）臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/20222臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理方平飛第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨10/2/20222內(nèi)容提要：1、臨床藥動學(xué)的一般原理：臨床藥動學(xué)概念藥物在體內(nèi)的處置房室模型單室模型藥動學(xué)小結(jié)臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/20223臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理內(nèi)容提要：第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨10/2/20一、臨床藥動學(xué)的一般原理 1、基本概念 藥物進(jìn)入體內(nèi)情況 血液系統(tǒng)

2、組織靶器官排泄藥物藥物效應(yīng)藥動學(xué)藥效學(xué)臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/20224臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理血液系統(tǒng)組織靶器官排泄藥物藥物效應(yīng)藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理1、基本概念 藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)，簡稱藥動學(xué)，是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物在機(jī)體內(nèi)隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。 體內(nèi)過程包括： 吸收(absorption) 、分布(distribution) 、 代謝(metabolism)、排泄(elimination) 。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用

3、（一）10/4/20225臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理1、基本概念 臨床藥動學(xué)(clinical pharmacokinetics) ：藥動學(xué)在臨床藥學(xué)活動中的應(yīng)用。具體的說，臨床藥學(xué)是研究藥物在人體內(nèi)的動力學(xué)規(guī)律，并應(yīng)用于個體給藥方案設(shè)計的應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/20226臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理1、基本概念臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10

4、/4/20227臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理臨床藥動學(xué)應(yīng)用指導(dǎo)臨床合理用藥：最大療效、最小不良反應(yīng)，良好的經(jīng)濟(jì)性。(治療方案設(shè)計、治療方案個體化)指導(dǎo)新藥研究(藥動學(xué)、劑型改造、生物等效性)上市后再評價。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/20228臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理 上市后撒出臨床的藥物1980至今，美國FDA因預(yù)先未知的嚴(yán)重不良反應(yīng)而從市場撤除的共有12個藥物。 非甾體抗炎藥 苯噁洛芬(beno

5、xaprofen)、 抗菌藥物 替馬沙星(temafloxacin) 抗高血壓藥 氟司喹南（flosepuinan） 這3個藥物的上市時間最短，只有4個月； 抗抑郁劑 諾米芬辛（nomifensine）僅上市7個月 利尿降壓劑 替尼酸（ticrinafen）上市僅8個月 抗高血壓藥 米貝拉地爾（mibefradil），上市11個月 非甾體抗炎藥 溴芬酸（bromfenac），上市11個月臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/20229臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理 上市后撒出臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理 Mibefradil 停止市售 Mib

6、efradil 為羅氏公司開發(fā)是一種新型抗高血壓藥，能選擇作用于鈣離子T通道，為選擇性作用于T通道的第一個藥物，無反射引起心動過速而稍減慢心率，起初認(rèn)為是一個相當(dāng)有前途的一個藥物，但上市不久，發(fā)現(xiàn)其可與多達(dá)25種藥物發(fā)生致命性的藥動學(xué)相互作用，這是由于這藥物抑制CYP2D6 和CYP3A4。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202210臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理 Mibefrad一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置吸 收 指藥物從給藥部位至大循環(huán)的過程。 通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易

7、，對藥物作用有決定性的影響。 兩個參數(shù)：吸收速度、吸收程度臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202211臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置吸 收 吸收速度：參數(shù)Ka：單位時間吸收的百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等劑量下，吸收越快(tmax小) ，Cmax越高。 靜脈內(nèi)給藥無吸收過程 其它給藥途徑按吸收速度排序： 腹腔吸入舌下直腸 肌內(nèi)皮下口服皮膚臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202212臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理

8、一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置吸 收 影響吸收速度因素： 藥物方面的因素：藥物性質(zhì)、劑型等。 機(jī)體方面因素：吸收面積、酸堿度、血液循環(huán)等。 給藥途徑：臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202213臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置吸 收 去甲腎上腺素、氯化鉀、安定（地西泮）臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）腎上腺素皮下吸收慢肌內(nèi)吸收快組織血流量少組織血流量多1受體密

9、度高皮下血管收縮2受體密度高骨骼肌血管擴(kuò)張10/4/202214臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置吸 收吸收的程度參數(shù)AUC：生物利用度(bioavailability) 影響因素除以上因素外，值得關(guān)注兩個因素：首關(guān)效應(yīng)和腸肝循環(huán)。作用因素：酶（CYP3A4）、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202215臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 CYP3A是肝臟及腸道中含量

10、最豐富的藥物代謝酶，占肝臟CYP酶含量的30%，腸壁CYP總量的70%，據(jù)統(tǒng)計，已知大約38個類別150多種藥物是其底物，約50%的藥物全部或部分經(jīng)過其代謝。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202216臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 PGP（p-glycoprotein)，是存在于細(xì)胞膜上的ATP結(jié)合盒（ABC）蛋白的主要的一種。它由MDR基因表達(dá)。能量依賴性的排出細(xì)胞內(nèi)的藥物或毒物，對機(jī)體起到保護(hù)作用。目前已證實很多藥物為PGP的底物。 如服用環(huán)孢素A時，同

11、服胡柚汁（grapfuit juice), CsA AUC增加55%，Cmax 增加35%。有研究顯示纈沙坦可使腦中那非那韋濃度升高80倍。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202217臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置P-GP的底物 抗心律失常藥：胺碘酮、利多卡因、奎尼??； 抗真菌藥：伊曲康唑、酮康唑； 鈣拮抗藥：地爾硫卓、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、尼卡地平、維拉帕米/mibefradil; 免疫抑制劑：環(huán)孢素A、FK506、雷帕霉素； 激素類：氫化可的松、地

12、塞米松、雌二醇、雌酮；臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202218臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置P-GP的底物 喹諾酮類：氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星等； 抗腫瘤藥物：依托泊苷、阿霉素等； HIV1蛋白酶抑制劑； 抗結(jié)核藥：利福平等 其他：如地高辛等。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202219臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置

13、P-GP和CYP3A4 令人感興趣的是P-GP和CYP3A4底物大多相同，而且一種誘導(dǎo)劑如誘導(dǎo)CYP3A4，往往也同時誘導(dǎo)PGP。但它們基因編碼、核苷酸系列都不相同。由此，我們可以認(rèn)為它們的共同作用是機(jī)體抵制外來物質(zhì)對機(jī)體的損害，同時導(dǎo)致藥物的吸收減少（也加快藥物消除）。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202220臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 P-GP和CYP3A4PGPCYP3A4腸壁血腸腔臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）

14、10/4/202221臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理PGPCYP3A4腸壁血腸腔第一一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation） 是指在膽汁中排泄的藥物或者代謝物（包括內(nèi)源性物質(zhì)），在小腸中移動期間重新吸收返回肝門靜脈，重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再經(jīng)肝臟分泌。 其意義視藥物的膽汁排泄量而定。如果藥物的膽汁排泄量大，則腸肝循環(huán)能使藥物在體內(nèi)停留時間延長。臨床表現(xiàn)：藥時曲線中出現(xiàn)雙峰甚至多峰現(xiàn)象；血藥濃度下降緩慢；消除速率常數(shù)，不能反映其真實值，半衰期延長。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）

15、10/4/202222臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 常見腸肝循環(huán)量較大的藥物 激素類：己烯雌酚、雌三醇、異黃酮類； 洋地黃類：洋地黃毒苷、地高辛等； 鎮(zhèn)痛藥：嗎啡； 抗生素類：氨芐青霉素、氯霉素等； 解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、氟滅酸等； 其他：如卡馬西平。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202223臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置己烯雌酚的腸肝循環(huán)葡萄糖醛酸酶、細(xì)菌作用下，

16、分解 腸道肝臟在葡萄糖醛酸合成酶作用下，形成苷吸收排泄 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202224臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置己烯雌酚一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置雌三醇的腸肝循環(huán)臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202225臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置雌三醇的一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 吸收速度與療效的關(guān)系 當(dāng)濃度與療效相關(guān)時臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4

17、/202226臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 吸一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 吸收速度與療效的關(guān)系 吸收快并不總是我們所想要的，因為吸收快，Cmax增大，易產(chǎn)生副作用。通過改變劑型可以延遲Tmax降低Cmax可明顯增加安全性（如安非他酮的緩釋形式可減少驚厥發(fā)生的危險性）。減少單次給藥劑量，增加用藥次數(shù)也可達(dá)到同樣的效果。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202227臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 吸收速度與療效

18、的關(guān)系 臨床實際問題： 由于劑型不同致生物利用度不同，盡管按我國生物等效性標(biāo)準(zhǔn)（AUC在80125%的范圍，Cmax在70143%的范圍）是等效的，但是臨床使用還是有差別。這可以解釋病人為什么在開始的時候耐受，改用另一廠家的藥物后出現(xiàn)副作用或者用另一劑型替代后反彈。 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202228臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置濃度與療效的關(guān)系 有些藥物療效與Cmax無關(guān)，而毒性與之有關(guān)，療效與Css(min)及AUC有關(guān)，如環(huán)孢霉素A，減慢吸收速

19、度對治療有利。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202229臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置濃度與療效的關(guān)系 時間依賴性與濃度（劑量）依賴性：抗菌藥物可分為時間依賴性和劑量依賴性兩種，前者可根據(jù)給藥時間的調(diào)整改變療效，后者可根據(jù)劑量調(diào)整（在一定范圍）提高療效。青霉素、頭孢菌素、紅霉素、萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥，而氨基糖苷類抗生素和喹諾酮類則屬劑量依賴性抗生素。 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202230臨床藥學(xué)藥動

20、學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理 2、藥物在體內(nèi)的處置 分布 藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。 藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系。 再分布：藥物一旦進(jìn)入血液循環(huán)，藥物很快分布于各器官。首先向血流量大的器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小的組織（腸、皮膚）轉(zhuǎn)移。 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202231臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理 2、藥物

21、在體內(nèi)的處置 分布 表觀分布容積（apparent volume of distribution）：反應(yīng)藥物在體內(nèi)的分布情況的參數(shù)。是用血藥濃度來估算體內(nèi)藥量的一個比例常數(shù)。注意：它不是體內(nèi)真正的容積。 影響因素： 1.藥物的性質(zhì) 2.藥物與蛋白結(jié)合 3.屏障：血腦屏障（blood brain barrier） 胎盤屏障（placental barrier） 4.轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（p-GP)臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202232臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理 2、藥物在體內(nèi)的處置

22、分布 表觀分布容積意義： 在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。 Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿蛋白或組織結(jié)合。 低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小， 如水楊酸、磺胺、青霉素及抗凝藥； 高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202233臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理 2、藥物在體內(nèi)的處置 分布 表觀分布容積例子：某動物體重

23、10kg A藥10mg iv,血濃 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 說明藥物可能全身分布； B藥10mg iv,血濃10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 說明藥物可能只在血中（血漿蛋白結(jié)合高）； C藥10mg iv,血濃 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg)說明藥物濃集到某臟器（血漿蛋白結(jié)合低、與組織結(jié)合高） 實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202234臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的

24、處置 分布 藥物與蛋白結(jié)合 高的蛋白結(jié)合率（90%以上），即使游離藥物占的比例很小，但具有重要意義，因為只有游離藥物才能達(dá)作用點而產(chǎn)生作用。雖然結(jié)合物的數(shù)量從95%到90%的變化不是很大，但相應(yīng)的游離部分的變化可達(dá)5%到10%，使與作用點相平衡的有效藥物濃度增倍。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202235臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 分布 藥物與蛋白結(jié)合 因此，改變游離藥物的結(jié)合率的任何情況均可改變作用部位的藥物的濃度和效應(yīng)的大小。 通常，使血漿蛋白的數(shù)量

25、功能性降低的情況包括： a.營養(yǎng)失調(diào)，如伴有嚴(yán)重的食欲減退; b.消瘦，如腎病綜合征; c.衰老; d.合并用藥競爭蛋白結(jié)合位點。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202236臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 分布 藥物與蛋白結(jié)合 游離藥物的相對量增加可能增加藥物的毒性。常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測的方法大多數(shù)不能區(qū)分結(jié)合藥物與游離藥物，因此，除非應(yīng)用特別方法，否則不能來檢測出這些變化。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202237

26、臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 分布藥物與蛋白結(jié)合酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；堿性藥物主要與-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合 這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202238臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 分布藥物與蛋白結(jié)合 急性或慢性炎性過程可增加循環(huán)中的酸性糖蛋白（能夠結(jié)合許多種抗精神病藥）的量，增加

27、結(jié)合藥物的絕對數(shù)量，而游離部分保持不變。這種情況下，循環(huán)中的總量看起來是過多了， 但游離藥物（活性部分）并未增加。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202239臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置 分布藥物與蛋白結(jié)合注意：對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時，再增加給藥量，游離血藥濃度驟增。兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結(jié)合位點，可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。（苯妥因）臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（

28、一）10/4/202240臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置消除 -包括代謝與排泄 代謝：指原形藥物轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)物質(zhì)，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。 一般情況下，代謝使藥物活性降低，極性增大，但也有例外，如前體藥物的活化。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202241臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置消除 用藥過程中，可受自身代謝、機(jī)體因素、病理因素及合用藥物的影響，使其代謝發(fā)生改變（苯妥

29、英、卡馬西平、氟西汀）。氟西汀對CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19代謝酶的抑制。 用藥過程中要考慮到活性代謝物。如氟西?。?-3日) 去甲氟西汀（7-9日）；安定（48h）去甲安定(100h)。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202242臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置消除 排泄：指原形藥物或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程。 腎臟是藥物排泄的主要器官。此外也有從肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺及糞便排出。 影響藥物排泄的主要因素：腎功能 尿液的酸堿度 競

30、爭分泌機(jī)制（丙磺舒消炎痛）腸肝循環(huán) 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202243臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置消除 半衰期就是藥物從血漿中清除一半所需要的時間。 它也決定了達(dá)穩(wěn)態(tài)所需要的時間，達(dá)穩(wěn)態(tài)需經(jīng)5個半衰期（而不是5倍劑量間隔）。 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202244臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理3、房室模型(compartment

31、 model) 藥物的體內(nèi)過程是相當(dāng)復(fù)雜的，房室模型是理想化的模型，便于（簡化）分析藥物的體內(nèi)過程，采用數(shù)學(xué)和動力學(xué)的方法進(jìn)行運(yùn)算，找出規(guī)律，計算藥動學(xué)參數(shù)。因此，房室模型理論是藥物動力學(xué)的基礎(chǔ)。 缺點：a、有個體差異 b、與實驗方法有關(guān) 房室的劃分與解剖位置或生理功能無關(guān)臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202245臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理3、房室模型 單室模型 (one-compartment model)：是最簡單的房室模型。 假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到

32、全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動態(tài)平衡。 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202246臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）一、臨床藥動學(xué)的一般原理3、房室模型二室模型 (two-compartment model) 假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，分為中央室和周邊室。 中央室包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織 周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等

33、血流供應(yīng)較少的組織10/4/202247臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）一、臨床藥動學(xué)的一般原理3、房室模型二室模型 (two-compartment model) 二室模型的藥物單次靜脈注射，用血藥濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。 初期血藥濃度迅速下降，稱為相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程； 分布平衡后，曲線進(jìn)人較慢衰落的相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況10/4/202248臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理第

34、一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）一、臨床藥動學(xué)的一般原理3、房室模型 藥物在體內(nèi)實際轉(zhuǎn)運(yùn)過程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內(nèi)過程，有時需用三室模型模擬。 由于多室模型的計算公式復(fù)雜，參數(shù)多，有的參數(shù)臨床價值不大，因此，實際應(yīng)用多采用單室模型。10/4/202249臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理3、房室模型 -速率過程 一級動力學(xué)：藥物的排泄速度與體內(nèi)的藥物濃度呈正比。 t1/2不隨劑量、時間的改變而變化。 Cmax

35、、AUC、尿排泄量與體內(nèi)的劑量呈正比。 0級動力學(xué)：排泄速度消除速度常數(shù)。 受酶活性限制的速度過程-米曼速率過程。 VVmaxs/(Km+s) 低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202250臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)（一）靜脈注射血藥濃度單室靜注給藥的體內(nèi)過程只有消除，且其消除為一級過程dx/dt = kx （負(fù)號表示體內(nèi)藥量隨時間下降）上式積分得：X = X0 ekt取對數(shù)得：logX

36、= Kt/2.303 logX0 logC = Kt/2.303 logC0X0 X(t) K臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202251臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理X0 X(t) K第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)（一）靜脈注射血藥濃度-藥動學(xué)參數(shù)的計算 消除速度常數(shù)（K） 半衰期（ t1/2 ） 表觀分布容積(V) 曲線下面積（AUC） 清除（Cl）等。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202252臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原

37、理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)（一）靜脈注射血藥濃度-藥動學(xué)參數(shù)的計算 圖解法 以血藥濃度與時間的數(shù)據(jù)在半對數(shù)坐標(biāo)紙上作圖，得直線。 在直線上找兩點求斜率： 斜率=（ logC2- logC1）/（t2-t1） K=-斜率2.303 t1/2=0.693/k V=X0/C0 AUC = C0/K Cl=KV臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202253臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)（一）靜脈注射血藥濃度-藥動學(xué)參數(shù)的計算 線性回歸法 以血

38、藥濃度對數(shù)值與時間回歸，得線性方程。 y=bx+a K=-斜率2.303 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202254臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)（二）靜脈滴注（infusion） -血藥濃度與時間的關(guān)系 滴注速度恒定，為零級輸入 dX/dt=K0-KX C=K0(1-e-Kt)/KVK0 X（t)K臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202255臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理K0 X（t)K第一章 藥

39、一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)（二）靜脈滴注（infusion） -穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-state plasma-concentration，Css) C=K0(1-e-Kt)/KVCss=K0/KV達(dá)穩(wěn)態(tài)時，進(jìn)入體內(nèi)的藥物量與消除量相等Css只取決于滴速，而達(dá)穩(wěn)時間于滴速無關(guān)臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202256臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)（二）靜脈滴注（infusion） -達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)時間的求法 達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)（時間）與半衰期有關(guān)，與

40、劑量無關(guān)臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202257臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)（三）血管外給藥-血藥濃度與時間的關(guān)系臨床藥學(xué)KaX0F Xa(t) X(t)K第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202258臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)（三）血管外一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué) （三）血管外給藥 -藥動學(xué)參數(shù)的計算 消除速度常數(shù)K的求算 logC=(-K/2.303)t+lo

41、gKaFX0/V(Ka-K) 曲線的末端，logCt回歸，b=-K/2.303臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202259臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué) （三）血管外給藥 -藥動學(xué)參數(shù)的計算 殘數(shù)法求算吸收速度常數(shù)Ka以logCrt回歸，b=-Ka/2.303 從截距可求得V臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202260臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理4

42、、單室模型的藥動學(xué) （三）血管外給藥 -藥動學(xué)參數(shù)的計算 達(dá)峰時間Tmax和最大血藥濃度Cmax臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202261臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué) （三）血管外給藥 -藥動學(xué)參數(shù)的計算 曲線下面積的求算 AUC=FX0/KV 靜注為AUC=X0/KV清除率Cl的求算 Cl= FX0/AUC 靜注為Cl= X0/AUC臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202262臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)

43、的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué) （四）多劑量給藥 -多劑量函數(shù)r叫多劑量函數(shù)，n為給藥次數(shù)，k為速度常數(shù)臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202263臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué) （四）多劑量給藥 -多劑量血藥濃度-時間關(guān)系式臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202264臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)第一章 藥4、單室模型的藥動學(xué)

44、（四）多劑量給藥 -穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css 連續(xù)給藥(約5 T1/2 )血藥濃度按比例增加逐漸達(dá)到穩(wěn)定水平（藥物吸收速率與消除速率達(dá)動態(tài)平衡）臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）一、臨床藥動學(xué)的一般原理 50%75%87.5%93.8%97%ivCT1/21 2 3 4 5 6 10/4/202265臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理4、單室模型的藥動學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 靜脈注射瞬時t=0， e-nkt =1 t=時 2(峰濃度-谷濃度) 波動幅度(%)= 100% (峰濃度+谷濃度)給藥間隔縮短 Css 波動, 靜滴波動消失 第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床

45、給藥方案中的應(yīng)用（一）一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)（四）多劑量給藥-穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css 峰濃度（Cssmax）和谷濃度（Cssmin）臨床藥學(xué)10/4/202266臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理 靜脈注射瞬時 2(峰濃一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué) （四）多劑量給藥 負(fù)荷劑量（Loading dose）首劑加量加快Css 按= t時給藥，負(fù)荷劑量為維持量的2倍 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202267臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動學(xué)第一章 藥一、臨床藥動學(xué)的一般原理 -藥動學(xué)參數(shù)的計算 計算

46、t， 無論靜脈注射，還是血管外給藥，無論是一室模型還是多室模型，是當(dāng)給藥后時間足夠長時（此時藥物吸收及分布均已完成）。采用終末相34點血藥濃度對數(shù)與時間進(jìn)行回歸，求出斜率后, 即得K=-斜率2.303 。應(yīng)用條件：Ka遠(yuǎn)大于, 大于。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（一）10/4/202268臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理一、臨床藥動學(xué)的一般原理 -藥動學(xué)參數(shù)的計算第一章小結(jié)： 臨床合理用藥要充分了解藥物： 首先: 藥動學(xué)參數(shù) 其次：影響藥物體內(nèi)過程因素 最后：綜合病人信息（疾病、用藥） 總之要盡可能多收集藥物的相關(guān)信息 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案

47、中的應(yīng)用（一）10/4/202269臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理小結(jié)：第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨10/2/2022Thank you 10/4/202270臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理Thank you 10/2/202270臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般welcome10/4/202271臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理welcome10/2/202271臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理方平飛中南大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室（供2004級藥學(xué)專業(yè)用新版教材）臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202272臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理方平飛第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨10/2/20227內(nèi)容提要：

48、 2、個體化給藥方案設(shè)計 給藥方案設(shè)計的一般步驟 臨床上常用的幾種給藥調(diào)整方法 3、特殊人群的合理用藥 妊娠期、哺乳期合理用藥 兒科合理用藥 老年人合理用藥 4、小結(jié) 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202273臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理內(nèi)容提要：第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨10/2/20二、個體化給藥方案設(shè)計（舊版教材P134-151）臨床藥動學(xué)應(yīng)用于個體化給藥的前提： 藥物在體內(nèi)呈線性動力學(xué) 血藥濃度與作用部位的濃度相關(guān) 血藥濃度與療效、副作用明顯相關(guān) 設(shè)計或調(diào)整給藥方案，涉及到較多的數(shù)學(xué)計算，屬于臨床藥師的職責(zé)。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理

49、及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202274臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨1二、個體化給藥方案設(shè)計目的：保證血藥濃度在治療窗（MEC-MTC）之內(nèi)。 必須指出，有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對大部分人而言有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。 如：一般人的茶堿有效濃度范圍是10-20gml，而有的老年患者的有效血藥濃度僅為4gml，當(dāng)其血藥濃度達(dá)到10.7gml（一般人的MEC)時，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/2

50、02275臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨1二、個體化給藥方案設(shè)計 湘雅二院臨床藥學(xué)研究室確定氯氮平治療窗的例子：簡明精神科量表（BPRS）評定臨床癥狀 BPRS減分率25%表示臨床有效副反應(yīng)量表（TESS）評定不良反應(yīng) TESS總分1表示有不良反應(yīng) 分析了350例病人臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202276臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨1二、個體化給藥方案設(shè)計 湘雅二院臨床藥學(xué)研究室確定氯氮平治療窗的例子：結(jié)果說明： 病人自身的平均藥動學(xué)參數(shù)求算的血藥濃度

51、理論值，與實測值最接近；文獻(xiàn)參數(shù)超過中毒濃度；顧氏參數(shù)稍低（健康青年志愿者）。 給藥劑量個體化，應(yīng)盡量采用病人自身血 藥濃度測定后求得的參數(shù)；采用文獻(xiàn)平均參數(shù)，應(yīng)充分考慮種族差異等問題。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202277臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨1二、個體化給藥方案設(shè)計 決定給藥方案的因素： A、藥物的效應(yīng)（治療窗、毒副作用） B、藥動學(xué)方面的因素 C、機(jī)體方面的因素 D、合用藥物等。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202278臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原

52、理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨1二、個體化給藥方案設(shè)計1、給藥方案設(shè)計的一般步驟明確診斷給藥根據(jù)文獻(xiàn)及臨床，選擇藥物及給藥方案觀察臨床療效測定血藥濃度處理數(shù)據(jù)，求藥動學(xué)參數(shù)，必要時，根據(jù)參數(shù)調(diào)整用藥臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202279臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計1、給藥方案設(shè)計的一般步驟明確診斷給二、個體化給藥方案設(shè)計2、臨床常用的幾種給藥調(diào)整方法 生物半衰期（t1/2 ）在給藥方案中的應(yīng)用 半衰期與剩留量（表5-8；舊版教材P136） 意義：可估算用藥后任意時間體內(nèi)藥物殘留量， 例：口服25mg吲哚

53、美辛（消炎痛）后的血藥峰濃度為1.4g/ml，達(dá)峰時間約為3小時，半衰期為4小時 ，最低有效濃度0.7g/ml，該劑量多長給藥間隔合理？ 臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202280臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨1二、個體化給藥方案設(shè)計生物半衰期（t1/2 ）在給藥方案中的應(yīng)用 體內(nèi)藥物波動范圍與累積因子（表5-9；舊版教材P137） 意義：可估算達(dá)穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥量是維持劑量的倍數(shù)，設(shè)計負(fù)荷劑量給藥。 例：口服吲哚美辛（消炎痛），每次25mg，每日3次，穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥量及負(fù)荷劑量？臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般

54、原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202281臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨1二、個體化給藥方案設(shè)計生物半衰期（t1/2 ）在給藥方案中的應(yīng)用 通常，根據(jù)藥物的半衰期的長短，可把藥物分為四類： A：超速處置類藥物， t1/2小于1小時； B：快速處置類藥物， t1/2介于14小時； C：中速處置類藥物， t1/2介于48小時； D：慢或極慢速處置類藥物， t1/2大于8小時；臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202282臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在

55、臨1 二、個體化給藥方案設(shè)計 生物半衰期（t1/2 ）在給藥方案中的應(yīng)用 對于超（快）速處置的藥物： A：若該藥物的治療窗較寬，可采用適當(dāng)增加劑量， 適當(dāng)延長給藥間隔，使給藥末期仍能保持有效血 藥濃度； B：若治療窗較窄，可采用靜脈滴注給藥方案。 K0CssKV； C：新劑型（緩控釋制劑）臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202283臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理 二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨二、個體化給藥方案設(shè)計生物半衰期（t1/2 ）在給藥方案中的應(yīng)用 對于中速處置的藥物 多采用按t1/2間隔給藥，若安全范圍廣，可采用首劑加倍（因

56、累積因子為2），以迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202284臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨1二、個體化給藥方案設(shè)計生物半衰期（t1/2 ）在給藥方案中的應(yīng)用 對于慢或極慢速處置類藥物 若按t1/2給藥要很長的時間才能達(dá)到有效濃度，這對于治療是不利的。臨床多采用多次分量給藥，適當(dāng)縮短給藥間隔。（并不能縮短達(dá)穩(wěn)時間，但可降低穩(wěn)態(tài)濃度波動范圍）臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202285臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原

57、理及其在臨1二、個體化給藥方案設(shè)計生物半衰期（t1/2 ）在給藥方案中的應(yīng)用 應(yīng)用注意：有些藥物其療效只與Cmax 相關(guān)，而且毒性小，不一定要按此方式給藥。t1/2個體之間相差很大，文獻(xiàn)報導(dǎo)可能為外國人或我國健康志愿者的平均值，與臨床情況可能有明顯差異。并且疾病因素、用藥過程中也可能發(fā)生改變。如： A：劑量后效應(yīng)； B：尿液pH的改變； C：藥物的相互作用，藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制； D：生理及疾病因素的影響，如肝、腎功能的改變。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202286臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨1二

58、、個體化給藥方案設(shè)計2、臨床常用的幾種給藥調(diào)整方法平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度在給藥設(shè)計中的應(yīng)用 多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，除了用平均穩(wěn)態(tài)濃度表示外，還有最大穩(wěn)態(tài)（峰）濃度和最小穩(wěn)態(tài)（谷）濃度，藥物的治療指數(shù)等。 平均穩(wěn)態(tài)濃度確定給藥劑量： 達(dá)穩(wěn)態(tài)后每間隔給藥量=消除藥量 X0/=Cls*Css臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202287臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨1二、個體化給藥方案設(shè)計平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)在給藥設(shè)計中的應(yīng)用例 已知普魯卡因酰胺膠囊劑生物利用度F為0.85， t1/2為3.5h,V為2.0L/k

59、g。若患者每4h給藥一次，劑量為7.45mg/kg, 求平均穩(wěn)態(tài)濃度。若保持穩(wěn)態(tài)濃度為6ug/ml, 每4小時給藥一次，求給藥劑量。臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二）10/4/202288臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)在給藥設(shè)二、個體化給藥方案設(shè)計 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度在給藥設(shè)計中的應(yīng)用 藥物指療指數(shù)與給藥方案設(shè)計：（表5-10；舊版教材P138） 臨床用藥治療指數(shù)，可以用最低中毒濃度與最低有效濃度的比值表示，也可用峰濃度與谷濃度的比值表示，即臨床藥學(xué)第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 床給藥方案中的應(yīng)用（二） 如果藥物的治療指

60、數(shù)為2，則給藥間隔不能大于一個半衰期，否則安全性差。10/4/202289臨床藥學(xué)藥動學(xué)一般原理二、個體化給藥方案設(shè)計第一章 藥動學(xué)的一般原理及其在臨 二、個體化給藥方案設(shè)計2、臨床常用的幾種給藥調(diào)整方法按血清肌酐清除率設(shè)計腎衰患者給藥方案 對于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當(dāng)腎功能嚴(yán)重受損時，其消除半衰期t1/2顯著延長，應(yīng)根據(jù)腎功能修正參數(shù)來調(diào)整劑量，避免毒性反應(yīng)。 腎衰時的消除速率常數(shù)可按下式修正： K=K (ClCr/ ClCr-1)*Fu+1 其中，K和K分別為腎衰和正常情況下的藥物消除速率常數(shù)，ClCr 和ClCr分別為腎衰和正常情況下的肌酐清除率，F(xiàn)u為藥物由尿中排泄的分?jǐn)?shù)。