抗菌藥物PKPD給藥優(yōu)化課件

1、抗菌藥物PK/PD給藥優(yōu)化胡雪峰包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止或降低在治療過程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性PK/PD理論的應(yīng)用抗菌藥物的藥代動力學(xué)(PK)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。藥效學(xué)（ PD）是藥物對機體或病原體所產(chǎn)生的效應(yīng)。抗菌藥物治療的最終目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達(dá)有效濃度的重要因素。什么是PK?什么是PD？評價抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Peak mg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度 （peak

2、 serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血藥濃度（maximum plasma concentration）tmax h：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時間，簡稱達(dá)峰時間（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：藥時曲線下面積（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表觀分布容積（a

3、pparent volume of distribution）評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MIC mg/L：最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90MBC mg/L：最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突變濃度（mutant prevention concentration） MSW, 突變選擇窗(mutant selection window)，即MIC與MPC之間的濃度

4、范圍PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點，抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴性抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agents時間依賴性抗菌藥物 time dependent antimicrobial agents時間依賴性抗生素定義：當(dāng)4MIC時，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會再增加，即抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥

5、峰濃度關(guān)系并不密切。對該類藥物應(yīng)提高TMIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。特點：無首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時，不能抑制細(xì)菌生長，濃度達(dá)到MIC時，可有效地殺滅細(xì)菌時間依賴性抗菌藥物-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為timeMIC即：超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果%timeMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意%TMIC的臨界值不同抗生素臨界

6、值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素3540%6070%碳青霉烯類20-30%40-50%TMIC的最大化 增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點滴時間 或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物A. 增加給藥劑量增加劑量可增加%TMIC效果費用比-不是首先推薦的方法 -內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍Cmax大幅度提高但%TMIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加 美羅培南0.5g, q6h與1g, q8h給藥時的臨床效果比較MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%治療結(jié)果美 平P值0

7、.5g, q6h（36例）1g, q8h（39例）體溫正?；钑r間的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需時間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000美羅培南0.5g, q6h與1g, q8h給藥時兩種給藥方法的%TMIC 同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時間。5000例回顧性地比較研究表明：對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染， 0.5g, q6h在整個治療期美羅培南的總給藥量較少（13g vs 18g；p0.05）但有效率與1g, q8h相同 C,延長點滴時間或持續(xù)給藥

8、Infusion time Dose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.7Meropenem 0.5-1-2g q8h Maximal cell kill (TMIC 40%)美羅培南500mg點滴30分鐘或3小時時的血藥濃度 100.010.01.0MICg/mL30分鐘點滴3小時點滴TMIC增加30美羅培南1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%TMIC達(dá)到概率 %（TA%）達(dá)到TMIC的概率%（TA%）點滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MS

9、SA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4獲得美羅培南%TMIC 達(dá)到40%的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或3小時點滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時點滴給藥有顯著性優(yōu)勢 對銅綠假單胞菌美羅培南1g，點滴0.5或3小時給藥時的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味

10、著實際中臨床有效率的差異。小結(jié)時間依賴性抗菌藥物TMIC增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長點滴時間 或持續(xù)給藥改變給藥方法, 有助于克服細(xì)菌耐藥的限制濃度依賴性抗生素定義：當(dāng)血藥濃度超過MIC甚至達(dá)到810MIC時，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。特點：有首次接觸效應(yīng)(first exposure effect)是抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時有強大的抗菌效應(yīng)，

11、再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯地效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間（數(shù)小時）以后，才會再起作用。 有較長的抗生素后效應(yīng)， (PostantibioticEffects，PAE)是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物消除后，細(xì)菌生長仍能受到一段時間持續(xù)抑制的現(xiàn)象。因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥的時間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因為藥物毒性與峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性濃度依賴性抗菌藥物喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評價本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)：AUC/MIC（AUIC）125 或Pea

12、k/MIC 10-12.5Cmax/MICAUC/MIC 環(huán)丙750 mg 左氧500 mg 加替400 mg 莫西400 mg(188377)(65212)(24149)(2044)050100150200250300350400肺炎鏈球菌AUC/MIC氨基糖苷類PK/PD特性與給藥方案氨基糖苷類1日1次給藥和1日量3次給藥比較減少腎、耳毒性（谷濃度）Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h有效率90% 耐藥突株濃度依賴 Cmax/MIC最大優(yōu)化氨基糖苷類、氟喹諾酮類，減少給藥次數(shù)或單次給藥，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達(dá)較高水平，易達(dá)到最大殺菌作用。氨基糖苷類，一日一次給藥，不僅療效與一日2-3次靜滴療效相同，而且耳毒性也有所減輕，這是因為腎臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液的藥物積累量較小有關(guān)。所以采取一日劑量，一次給藥。常用抗生素劑量和給藥時間藥物劑量和給藥間隔氨芐西林舒巴坦3g Q4h亞胺培南1g Q6-8h哌拉西林他唑巴坦3.375g Q4h滴注4h；4.5g Q6h滴注4h頭孢吡肟2g負(fù)荷量30min，此后6.0g持續(xù)滴注頭孢他啶2g負(fù)荷量30min，此后6.0g持續(xù)滴注藥物劑量和給藥時間氨