NAFLD-非酒精性脂肪性肝病診療現(xiàn)狀(南京)課件

1、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的診療現(xiàn)況上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院上海市脂肪性肝病診治研究中心曾民德定義和類型定義NAFLD是一種肝組織病理學改變與ALD相類似但無過量飲酒史的臨床病理綜合征肝內(nèi)TG儲積肝濕重的5%,30%的肝實質(zhì)細胞出現(xiàn)脂變遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，是代謝綜合癥的肝臟表現(xiàn)臨床及病理診斷分型單純性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相關(guān)性肝硬化NAFLD的原發(fā)和繼發(fā)性相關(guān)因素原發(fā)性向心性肥胖（5590）2型糖尿?。?050）/ 胰島素抵抗（100）高甘油三酯血癥（5070）繼發(fā)性中毒性酒精,工業(yè)和自然界毒物,可卡因,藥物營養(yǎng)性TPN,饑餓,惡病質(zhì),快速減重,神經(jīng)性

2、厭食,消瘦.惡性營養(yǎng)不良手術(shù)旁路術(shù),盲襻(細菌過度繁殖)其他伴IR多囊卵巢綜合征,脂肪萎縮綜合征,胰島素受體或結(jié)合質(zhì)缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲狀腺病,下丘腦-垂體病,celiac病,IBD先天性代謝性疾?。?wilson病， 1AT缺乏，線粒體病變）脂肪性肝炎的病因分類非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相關(guān)性脂肪性肝炎:AASH病毒相關(guān)性脂肪性肝炎:VASH藥物相關(guān)性脂肪性肝炎:DASH代謝相關(guān)性脂肪性肝炎:MASH Bedossa 2008代謝綜合征診斷標準1999WHO 2005IDF2006亞太ATP-胰島素、空腹餐后血糖腰圍:男94cm,女80cm下列5項中符合3項標準加下列

3、2項標準加下列2項標準1.腰圍:男90cm,女80cm (或)BMI25kg/1.BMI 30kg/，腰/臀 男 0.9 女 0.85 1.TG150mg/dl (1.7mmol/L)或治療中2.TG150mg/dl (1.7mmol/L)或治療中2.TG 150mg/dl HDL-C男35mg/d 女39 mg/d2.HDL-C男 40mg/dl(0.9mmol/L)女50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL-C男 1.03mmol/L,女1.29mmol/L3.血壓 140/90mmHg3.血壓 130/85mmHg 或治療中/此前已診斷高血壓4.血壓 130/85mmHg 或治療中

4、/此前已診斷高血壓4.微量白蛋白尿 20g/min或白蛋白/肌酐 20 mg/g 4.空腹血糖100 mg/dl (5.6mmol/L)或治療中/此前已診斷DM5.空腹血糖100 mg/dl (5.6mmol/L)或治療中/此前已診斷DM連續(xù)肝活檢研究評估NAFLD患者肝纖維化分期變化作者（年）病例數(shù)兩次肝活檢平均時間(y)（范圍）進展n（）穩(wěn)定n（）改善n（）Harrison,03225.7(1.415.7)7(32)11(50)4(18)Fassio,04224.3(314.3)7(32)11(50)4(18)Adams,051033.2(0.721.3)38(37)35(34)30(29

5、)Ekstedt,067013.8(10.316.3)29(41)30(43)11(16)NAFLD病死率的流行病學調(diào)查129例NAFLD定群研究觀察13.7年NASH 71例，肝硬化4例19人死亡：肝臟相關(guān) 2.8% vs 0.2% 總?cè)巳盒难?15.5% vs 7.5% 總?cè)巳海‥kstedt2006) NAFLD患者肝內(nèi)脂肪酸蓄積的來源60%來自脂肪組織的非酯化FA25 %來自肝內(nèi)脂肪生成15%來自飲食 Dounelly 2005內(nèi)臟肥胖作為中心作用 脂肪肝 2 3 4胰島素抵抗 內(nèi)臟脂肪組織 炎癥、纖維化 1 代謝綜合征NAFLD與動脈硬化的形成的關(guān)系超過了與其他MS表型的相互關(guān)系在

6、校正年齡,性別,BMI,IR和MS其他成分后內(nèi)皮功能不全指標:血流介導血管舒張(FMV)( villamova 2005)早期動脈硬化指標:頸動脈內(nèi)中層膜厚度(IMT) (Targher 2005)21例新診斷的非糖尿病NAFLD(36歲)VS21例健康者(35歲)NAFLD肝脂肪含量伴心外膜脂肪含量可在無其他心臟形態(tài)或功能改變情況下,早期即出現(xiàn)左室能量代謝異常(Perseghin 2008)10年隨訪NAFLD患者,在校正MS其他成分后,冠心病(CHD)危險性 (Schindhelm 2007)前瞻研究NAFLD14年,死于CVD者較匹配人群高2倍以上,CVD事件危險性先于肝衰竭之前(Eks

7、tedt 2006)NAFLD/NASH的內(nèi)皮功能不全與心血管疾病危險性(1)NAFLD臨床診斷標準 凡具備下列第15項和第6或第7項中任何一項者無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周33%時敏感, 1H-MRS可檢測出程度5%的病變.不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH，且糖原積聚、水腫、炎癥可影響脂肪肝影像學表現(xiàn)腹型肥胖腹腔內(nèi)脂肪面積100cm2NAFLD的瞬時彈性超聲（Fibroscan)對肝硬度的檢查以KPa值為10作為F2(臨床明顯纖維化)的cut off值，AUC為0.86，敏感性為88%，特異性為72% （Kelleber,06)F1-2(6.8-8.4)與F3-4(35.

8、4-59.1)有明顯差異 (Fukuzawa,06)頸動脈內(nèi)中膜（IMT）增厚（脂肪/纖維脂肪浸潤），IMT1.1mm者為早期動脈硬化征象，NASH HCV HBV，且與肝纖維化程度密切相關(guān)Kleiner 的NAFLD 評分系統(tǒng)活動性評分（NAS，0 - 8)脂變(0-3) 一 66%小葉炎癥(0-3) 一0,4foci/20 x氣球樣變(0-2) 一無, 少, 許多/顯著纖維化評分 (0-4) Massons TrichromeI期a,b: Zone3，竇周 c: 僅匯管區(qū)II期: Zone3 +匯管區(qū)/匯管周圍III期: 橋接IV期: 肝硬化 Kleiner et al2005注： NAS

9、02分排除NASH；34分為可疑NASH；大于5分診斷NASHNAFLD肝纖維化Panel markers評估系統(tǒng)BAAT系統(tǒng) 2000. AUC 0.84BMI, 年齡50歲, ALT 2ULN, TG 1.7mmolFibro Test 2001. AUC 0.84 2M, HPT, GGT, APOA1, SB歐洲肝纖維化組(ELF) 2008. AUC 0.82-0.93HA, P NP, TIMP-1HA評分系統(tǒng)(Suzuki),2005, AUC 0.87-0.92年齡, BMI, AAR, 糖尿病, HAMayo模式(NAFLD Fibrosis Score) 2007 AUC

10、0.79-0.89年齡, BMI, PLT, Alb, AAR, 高血糖NAFLD治療的宗旨防治其相關(guān)危險因素逆轉(zhuǎn)NAFLD病變，防止NASH進展為肝硬化、經(jīng)末期肝病和肝癌阻止或改善與IR和MS有關(guān)的終末器官病變延長患者生命并提高其生活質(zhì)量藥物治療類別胰島素增敏劑二甲雙胍,噻唑烷二酮減肥藥orlistat, Sibutramine,Rimonabant調(diào)脂藥Statins, Fibrates, Probucol,Carnitine,Omega-3FA降壓藥Sartanic agents抗氧化劑/細胞保護劑PPC, UDCA, VitE, VitC ，甘草酸制劑，NAC, SAME, Betai

11、ne, silymarin, Taurine, PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺 抗炎細胞因子PTX， Infliximab (在AH中有臨床研究報告)腸道微生態(tài)調(diào)整劑Problotics胰島素增敏劑指征NAFLD合并下列之一 T2DM、糖耐量損害、空腹血糖增高、內(nèi)臟型肥胖兩類藥物胰島素受體激活劑：肝性IR二甲雙胍過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑：周圍型IR噻唑烷二酮類（TZDS）：吡格列酮、羅格列酮減肥藥指征指征及反指征指征：BMI30 Kg/m2或者BMI27Kg/m2伴肥胖相關(guān)并發(fā)癥。反指征：妊娠或哺乳期、不穩(wěn)定心臟病或嚴重的系統(tǒng)性疾病、未控制的高血壓（收縮壓1

12、80mmHg或舒張壓110mmHg）、有神經(jīng)性厭食史或活動性精神病患者。對年齡小于18歲或大于65歲者需慎用。兩類藥物脂酶抑制劑: 奧利司他(orlistat)小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝臟脂肪變、壞死炎癥活動度和纖維化 中樞抑制劑:西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰島素抵抗、血清ALT和超聲脂肪肝的程度 利莫納班（Remonibant）：內(nèi)生大麻素系統(tǒng)阻滯劑，減輕體重，改善肝臟和細胞能量代謝，目前正在進行II-III期臨床試驗減肥藥的獲益及風險合理的目標是6個月減重510,減重速率為0.450.9kg/周成人1.2 kg/周，兒童0.5 kg/周成

13、人0.45 kg/月為無效, 過快減肥（1.5kg/周或5 kg/月）獲益改善肥胖相關(guān)并發(fā)癥及MS合理減重可使血壓降低10mmHg,膽固醇水平降低15，總死亡率、糖尿病相關(guān)死亡率及癌腫相關(guān)死亡率分別下降20、30及40 減少肝損害易感性改善NAFLD的肝功能及組織學體重下降1可使血清ALT水平降低8，體重下降10者，肝功能大致復(fù)常 提高HCV感染者的抗病毒治療應(yīng)答創(chuàng)造肝移植手術(shù)的條件和防治肝移植術(shù)后NASH復(fù)發(fā)提高患者的生活質(zhì)量風險過快減肥可加劇肝內(nèi)炎癥和纖維化，惡化肝功能，并增加膽石發(fā)生率減肥藥誘致DILI，西布曲明的心腦血管疾病、中樞抑制劑的抑郁癥風險調(diào)脂藥指征調(diào)脂藥指征原發(fā)疾病/基礎(chǔ)治療

14、3-6個月后仍呈混合性高脂血癥者高脂血癥伴二個CVD危險因素參考IDF2005推薦的MS治療目標TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG 2.26mmol/L藥物選擇他汀類：調(diào)脂、抗炎、抗氧應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、抗纖維增生貝特類：TG、HDL-C、 PPAR激動劑普洛布考：TC/LDL-C、胰島素增敏及抗氧化劑作用左卡尼?。篢G/LDL-C、抗氧化及線粒體保護劑-3 PUFA：TG、 PPAR配體，改善IR、氧應(yīng)激、炎癥及微循環(huán)調(diào)脂藥的獲益及風險獲益調(diào)脂藥尤為他汀類的多效性，可使部分NAFLD病變及生化改善，已有的5篇組織學報告肝脂變及炎癥，但對纖

15、維化影響不明確能有效控制LDL-C及混合性高脂血癥延緩動脈硬化進程心血管事件22%，腦卒中16%，總死亡率22%風險肝損害孤立性ALT線粒體功能不全肝脂肪儲積加重：肝細胞SREBP表達、LDL-C受體肌病肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥膽石癥：貝特類停藥后高脂血癥反跳普羅布考可引起心律不齊 Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008抗氧化劑和肝細胞保護劑-內(nèi)涵抗氧化劑ROS/脂質(zhì)過氧化、細胞脫毒能力、生物膜穩(wěn)定、線粒體功能不全改善肝細胞保護劑外源性抗氧化劑供給+內(nèi)源性肝臟結(jié)構(gòu)、功能代謝相關(guān)基因表達與保肝藥關(guān)聯(lián)代謝信號途徑AMPK（AMP-活化蛋白激酶，為代謝傳感器）激活CYP2

16、E1依賴性代謝途徑NFB-IFC axis(炎癥-纖維化-癌種）廣義肝細胞保護劑抗氧化劑、NOS選擇性抑制劑、有機滲壓劑（細胞腫脹）、MPT抑制劑/抗凋亡劑、抗炎癥/細胞因子、TGF抑制劑、 AMPK激動劑、ACE激抗劑/ARBBrowning 2004 Kuntz 2006 Begriche 2006 Tilg 2006 甘草酸制劑概述甘草酸是甘草的主要藥理成份由一分子甘草苦質(zhì)酸和二分子葡萄糖醛酸組成甘草酸制劑具有多種藥理作用甘草酸粗提混合物以體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑體甘草酸為主體甘草酸單銨強力新強力寧甘利欣異甘草 酸 鎂第一代第二代第三代第四代 甘草酸制劑的研發(fā)歷程天晴甘美1988年20

17、04年 2005年1948年1994年天晴甘平 (甘草酸二銨 脂質(zhì)復(fù)合物)甘平：甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物優(yōu)勢1：提高生物利用度,顯著增強藥效！Ref4：茹仁萍吳錫銘甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較 浙江醫(yī)學 2001 8(23) 466Ref5: 劉方等 藥物磷脂復(fù)合物研究進展 國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊 1996 5（17）300優(yōu)勢2：雙效保肝,高效持久！甘草酸:抗炎降酶作用得到公認甘平有效成份協(xié)同保肝磷脂酰膽堿:保護和修復(fù)肝細胞膜的作用得到公認雙效協(xié)同保肝帶給患者更多療效 更低治療費用天晴甘平的保肝機制抑制肝組織炎癥減少肝細胞破壞促進肝細胞再生抗肝纖維化具有抗炎抗

18、脂質(zhì)過氧化穩(wěn)定溶酶體膜有效抑制肝組織炎癥保護及修復(fù)受損的肝細胞生物膜促進肝細胞再生減少肝細胞凋亡抑制炎癥浸潤和HSC激活具有抗炎抗脂質(zhì)過氧化穩(wěn)定溶酶體膜有效抑制肝組織炎癥甘平對非酒精性脂肪性肝病有治療作用 Rtf:實驗研究單位上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院甘平組與模型組的生化指標和組織病理學比較模型組低劑量組250mg/kg/d中劑量組500mg/kg/d高劑量組1000mg/kg/dAST338.13125.83182.2570195.5080.89156.5039.79TG1.000.260.610.170.610.130.600.17MDA4.700.672.710.48 2.960.79.981.26表示各組與模型組比較，P0.05； 表示各組與模型組比較，P0.01天晴甘平和易善復(fù)治療脂肪肝臨床研究研究設(shè)計：1.采用隨機、平行對照的方法，將符合入組條件脂肪肝患者隨機分為甘平組和易善復(fù)組2.用藥方法：治療組：天晴甘平，每次3粒，3次/日24周對照組：易善復(fù)膠囊，每次2粒，3次/日24周治療過程中未使用其它治療脂肪肝藥物3.隨訪：治療結(jié)束后十二周進行隨訪第三軍醫(yī)科大學西南醫(yī)院甘平明顯改善肝臟損害，抗炎作用更強兩組12周、24周比較有顯著性差異(IU/L) ALT下降情況 甘平、易善復(fù)