小鼠口服氫溴酸高烏甲素的藥動(dòng)學(xué)研究

1、小鼠口服氫溴酸高烏甲素的藥動(dòng)學(xué)研究史彥斌，劉秀花，呂棟，管玉珠【摘要】目的研究氫溴酸高烏甲素口服后在小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特性。要領(lǐng)用HPL法測(cè)定血藥濃度，用PKP藥動(dòng)學(xué)軟件處置懲罰藥-時(shí)數(shù)據(jù)。結(jié)果氫溴酸高烏甲素血藥濃度在0.515gl-1范疇內(nèi)呈精良的線(xiàn)性干系。小鼠按11.71gkg-1單劑量口服給藥，重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：t1/2ka=1.90h，t1/2=4.31h，tax=0.94h，ax=2.40gl-1，AU=20.89gh-1l-1。結(jié)論小鼠口服氫溴酸高烏甲素后，體內(nèi)藥-時(shí)歷程切合二室開(kāi)放模子，汲取較快，消除速率適中?！娟P(guān)鍵詞】氫溴酸高烏甲素；口服；藥動(dòng)學(xué)KeyrdsLappanitehy

2、drbride;raladinistratin;Pharakinetis氫溴酸高烏甲素LappaniteHydrbride是從高烏頭中提取總堿，經(jīng)化學(xué)分散得到的二萜類(lèi)單體刺烏頭堿的氫溴酸鹽，是海內(nèi)首創(chuàng)的非成癮性止痛藥，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，還具有局部麻醉、落溫、解熱和抗炎消腫作用1。停頓如今，尚未見(jiàn)到小鼠口服氫溴酸高烏甲素的藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)道。我們舉行的前期研究表白氫溴酸高烏甲素靜脈注射后在小鼠體內(nèi)的藥時(shí)歷程切合二室開(kāi)放模子，原藥重要漫衍于周邊室，消除速率適中2。本文應(yīng)用HPL測(cè)試血藥濃度，旨在對(duì)小鼠口服氫溴酸高烏甲素的藥物動(dòng)力學(xué)舉行開(kāi)端研究，以期為臨床公正用藥和劑型革新提供必然理論根據(jù)。1質(zhì)料與要

3、領(lǐng)1.1質(zhì)料Shiadzu高效液相色譜儀日本島津，包羅SL-10ATvp體系操縱器，SPD-10Avp可調(diào)波長(zhǎng)紫外檢測(cè)器，L-10ATvp輸液泵，DGU-12A脫氣機(jī)，725i型手動(dòng)進(jìn)樣閥，T-10ASvp柱溫箱。全主動(dòng)電子闡發(fā)天平北京賽多利斯儀器系列，臺(tái)式離心機(jī)上海安亭科儀廠；X-80A渦旋振蕩儀上海精科實(shí)業(yè)。氫溴酸高烏甲素片甘肅蘭藥藥業(yè)團(tuán)體，規(guī)格5g，批號(hào)20221001，氫溴酸高烏甲素尺度品10289-0001，中國(guó)藥品生物成品檢定所，甲醇色譜純，山東禹王實(shí)業(yè)化工場(chǎng)，肝素鈉上海生化試劑工場(chǎng)，0.1磷酸二氫鈉市售闡發(fā)純,重蒸水購(gòu)自蘭州大學(xué)第一隸屬病院。K種小鼠，體重(202)g，牝牡各半，

4、購(gòu)自蘭州大學(xué)動(dòng)物實(shí)行中央，實(shí)行前在實(shí)行室順應(yīng)性豢養(yǎng)1周，尺度飼料喂養(yǎng)。1.2要領(lǐng)取血漿100l于離心管中，別離參加甲醇200l，旋渦振蕩10in，靜置30in，離心5000r/in，15in，取上清液，用0.45有機(jī)濾膜過(guò)濾后，低溫04靜置2h，過(guò)濾，細(xì)密汲取100l進(jìn)樣闡發(fā)。irsrb-V100-518色譜柱2504.65，Varian，活動(dòng)相為甲醇-0.1磷酸二氫鈉50：50，V/V，流速0.6lin-1，檢測(cè)波長(zhǎng)252n，柱溫40。甲醇配制500gl-1的氫溴酸高烏甲素尺度品儲(chǔ)藏液，再用甲醇稀釋成所需系列濃度，別離量取200l濃度為10.0，7.5，5，2.5，1.25，0.5，0.25

5、gl-1的尺度溶液參加到100l的空缺血漿中，即得20，15，10，5，2.5，1.0，0.5gl-1血漿尺度品。按“血漿處置懲罰項(xiàng)同法處置懲罰，細(xì)密汲取100l進(jìn)樣闡發(fā)。細(xì)密度與接納率別離配制0.5，5，15gl-13個(gè)濃度的氫溴酸高烏甲素尺度品血漿溶液，按“血漿處置懲罰項(xiàng)要領(lǐng)處置懲罰血漿樣品，細(xì)密汲取100l，于1天內(nèi)進(jìn)樣3次。另在一連3d內(nèi)同法配制上述3個(gè)濃度的血漿尺度液，即配即測(cè)。配制兩份0.5gl-1氫溴酸高烏甲素血漿尺度液，一份在沉淀血漿卵白前參加尺度品樣品A，另一份在沉淀血漿卵白后參加尺度品樣品B，保持溶液總體積穩(wěn)定。詳細(xì)操縱如下：細(xì)密量取100l的空缺血漿2份，別離參加0.25

6、gl-1的尺度溶液200l和甲醇溶液200l，振蕩5in，5000r/in，離心15in，靜置2h，取上清液，再別離參加甲醇50l和1.0gl-1的尺度品溶液50l，振蕩、過(guò)濾，即得。同法制得5.0，15gl-1的血漿尺度溶液。每個(gè)樣品各3份。細(xì)密汲取100l進(jìn)樣。接納率按如下公式盤(pán)算：接納率%=樣品A的峰面積/樣品B的峰面積100%。2結(jié)果2.1色譜特異性用給藥前的空缺血漿作比較，在上述色譜條件下，氫溴酸高烏甲素保存時(shí)間四周無(wú)顯著內(nèi)源性雜質(zhì)滋擾?？杖毖獫{和含藥漿的色譜圖見(jiàn)圖1。2.2尺度曲線(xiàn)和檢測(cè)限以氫溴酸高烏甲素峰面積對(duì)血藥濃度作圖得到回歸方程：Y4.33310-5X0.3090，R0.9

7、996n=3。由此可知，氫溴酸高烏甲素的血藥濃度在0.515gl-1的范疇內(nèi)與峰面積有精良的線(xiàn)性干系。按信噪比(S/N)為31和101別離盤(pán)算，血漿中藥物最低檢測(cè)限為0.15gl-1，最低定量限為0.5gl-1。2.3細(xì)密度與接納率0.5，5，15gl-1的氫溴酸高烏甲素血漿尺度液經(jīng)HPL測(cè)試，盤(pán)算日內(nèi)細(xì)密度和白天細(xì)密度及接納率。結(jié)果見(jiàn)表1。表1要領(lǐng)細(xì)密度和接納率濃度略2.4藥時(shí)曲線(xiàn)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)3討論選擇6.0的高氯酸作為血漿樣品的卵白沉淀劑，經(jīng)紫外全波長(zhǎng)掃描后可知高氯酸會(huì)使氫溴酸高烏甲素的汲取峰消散，這大概是由于參加高氯酸后，粉碎了其化學(xué)布局所致。以甲醇作為該藥物的沉淀卵白劑，經(jīng)紫外掃描可知

8、藥物有最大汲取峰，且藥物在甲醇中的溶解性好，顛末1l含藥血漿中參加1，2，2.5，3l甲醇后血漿預(yù)處置懲罰結(jié)果的比力，而且分身血藥濃度保持在最小稀釋程度，終極選擇參加2l甲醇，經(jīng)低溫安排后過(guò)濾，可到達(dá)完全沉淀卵白的目的。以甲醇0.1磷酸二氫鈉7228為活動(dòng)相4，藥物的保存時(shí)間在67in之間，在此有顯著的內(nèi)源性雜質(zhì)的滋擾，改變活動(dòng)相(甲醇-0.1l/L磷酸二氫鈉的比例為5050時(shí)，氫溴酸高烏甲素的保存時(shí)間在11.500.5in，且與雜質(zhì)峰分散結(jié)果較好；別的，增長(zhǎng)活動(dòng)相中磷酸二氫鈉的濃度會(huì)有用防范裂峰。文獻(xiàn)報(bào)道5單劑量給小鼠口服高烏甲素的寧?kù)o劑量為13.22gkg-1。本實(shí)行參考該值，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)確定的終極給藥劑量為11.71gkg-1。假設(shè)高于此值，實(shí)行小鼠會(huì)中毒殞命。小鼠單劑量口服氫溴酸高烏甲素后，從重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2ka=1.90h，t1/2=4.31h，小鼠口服氫溴酸高烏甲素后在體內(nèi)的藥-時(shí)歷程切合二室開(kāi)放模子，汲取較快，消除速率適中。【參考文獻(xiàn)】1唐希燦,朱梅英,馮潔,等.刺烏頭堿氫溴酸鹽的藥理研究J.藥學(xué)學(xué)報(bào),1983,18(8):579.2管玉珠,史彥斌,馬文忠,等.HPL法研究小鼠靜注氫溴酸高烏甲素的藥動(dòng)學(xué)J.中國(guó)新藥雜志,2022,15(15):1258.3夏文江,成章瑞.PKP-藥物動(dòng)力學(xué)房