慢性乙型肝炎防治指南解讀培訓課件

1、慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世11992IFN 被批準CHB 治療11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究：抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展4REVEAL研究：揭示病毒載量與肝硬化/肝細胞性肝癌的關系7,8*核準上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008.

2、 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Fe

3、b 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.11慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世11992IFN 被批準1998慢乙肝防治指南不斷更新22001200520072004200620082003APASL7AASLD10美國消化協(xié)會治療規(guī)范11APASL12美國消化協(xié)會治療規(guī)范9美國消化協(xié)會治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD 142010中國指南8中國指南15 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 200

4、0;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2

5、005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J

6、Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-1622慢乙肝防治指南不斷更新22001200520072004203病原學流行病學自然史預防診斷治療的總體目標抗病毒治療的一般適應證干擾素(IFN )治療3核苷(酸)類藥物治療免疫調(diào)節(jié)治療及其他抗病毒治療推薦意見特殊情況的處理抗炎、抗氧化和保肝治療抗纖維化治療患者隨訪2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容3病原學32010年版慢

7、性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)4治療的總體目標抗病毒治療的適應證抗病毒藥物的療程抗病毒藥物的選擇核苷（酸）類藥物耐藥的預防和治療2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容44治療的總體目標抗病毒藥物的療程抗病毒藥物的選擇核苷（酸）類5治療的總體目標2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容55治療的總體目標2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的治療的總體目標2005年中國慢乙肝防治指南1慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制或消除 HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。2

8、010年中國慢乙肝防治指南2慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。61.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16“消除HBV”提法的刪除，說明HBV感染是持續(xù)的，目前抗病毒藥物只能抑制病毒復制，不能完全消除病毒。治療的首要目標是最大限度地長期抑制HBV。因此慢乙肝的治療需要一個長期的過程。66治療的總體目標2005年中國慢乙肝

9、防治指南161.慢性乙型肝7抗病毒治療的適應證2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容772010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容710版指南較05版指南抗病毒治療更加積極抗病毒治療的一般適應證增加“ALT40歲）和組織學進展情況乙肝肝硬化治療指證放寬8810版指南較05版指南抗病毒治療更加積極抗病毒治療的一般適應抗病毒治療的一般適應證增加“纖維化S2”92005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者HBV DNA 105copy/mLHBV DNA 105copy/mLHBeAg(-)CHB患者HBV DNA 104copy/mLHBV DNA 104copy/m

10、LALT2ULN或ALT2ULN，肝組織學Knodell HAI 4或G2炎癥壞死ALT2ULN或ALT40歲 ALT持續(xù)正常但年齡較大者（40歲） 密切隨訪，最好進行肝活檢 如Knodell HAI 4, 或炎癥壞死G2, 或纖維化S2 積極給予抗病毒治療 動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療2005中國指南1監(jiān)測病情變化如持續(xù)HBV DNA陽性+ALT異?？紤]抗病毒治療10持續(xù)HBV DNA陽性，但達不到適應證的患者，需要更加關注年年齡40歲的慢性HBV攜帶者需考慮抗病毒治療112005中國指南12010中國指南2慢性HBV攜帶者動員肝組織

11、學檢查，Knodell HAI4或 G2炎癥壞死者需進行抗病毒治療應每36個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查一旦出現(xiàn)ALT 2ULN同時陽性, 可用干擾素或核苷酸類似物治療慢性HBV攜帶者暫時不需抗病毒治療每36個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查年齡40歲，男性/ 有HCC家族史者即使ALT正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學檢查確定其是否抗病毒治療1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-161111年齡40歲的慢性HBV攜帶者需考慮抗病

12、毒治療112005中HBV相關肝硬化的抗病毒治療適應證放寬122005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化HBeAg+: HBV DNA 105copy/mLHBeAg-: HBV DNA 104copy/mLALT正?；蛏逪BeAg+: HBV DNA 104copy/mLHBeAg- : HBV DNA 103copy/mLALT正?；蛏呤Т鷥斊诟斡不疕BV DNA陽性，ALT正?；蛏咧灰軝z出HBV DNA不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷（酸）類似物抗病毒治療慢性肝炎、肝硬化和HCC已發(fā)現(xiàn)于較低HBV DNA水平患者中,對于代償期肝硬化患者，持續(xù)

13、抗病毒治療可以延緩或降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率;對于失代償期肝硬化患者可以改善或穩(wěn)定肝功能，延緩或減少肝移植的需求，延長生存期31.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-163.Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-21212HBV相關肝硬化的抗病毒治療適應證放寬122005中國指南11313抗病毒藥物的療程2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容1313抗病毒藥物的療程2010年

14、版慢性乙型肝炎防治指南口服抗病毒藥物的療程延長2005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者基礎療程年 HBV DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復常且發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換后經(jīng)監(jiān)測2次（每次至少間隔6個月），仍保持不變者可以停藥HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換鞏固至少1年（經(jīng)過至少2次復查，每次間隔6個月）仍保持不變且總療程至少已達2年者，可考慮停藥但延長療程可減少復發(fā)HBeAg(-)CHB患者基礎療程年 HBV DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復常后當監(jiān)測3次（每次至少間隔6個月）HBV DNA檢測不到或低于檢測下限和ALT正常時可以停藥HBV DNA低于檢測下限、ALT復常至

15、少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥。此類患者復發(fā)率高，療程宜長。最好選用IFN類或耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療。1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-163. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9. 4。Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-89314長期治療可以獲得更多生化學、病毒學及組織學益處3,4

16、14口服抗病毒藥物的療程延長2005中國指南12010中國指南2乙肝肝硬化患者需長期抗病毒治療152005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化無固定療程，需長期應用長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，停藥標準尚不明確失代償期肝硬化對于病毒復制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，不可隨意停藥。需要長期治療，選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-

17、163. Liaw, Y.F., Liver Int, 2011. 31 Suppl 1: p. 117-21. 持續(xù)抗病毒治療可以改善乙肝肝硬化患者的預后31515乙肝肝硬化患者需長期抗病毒治療152005中國指南1201016抗病毒藥物的選擇2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容1616抗病毒藥物的選擇2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新抗病毒藥物的推薦172005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者IFN PegIFN -2aLAMADVETVIFN PegIFN -2a/ PegIFN -2bLAMADVETVLdTTDFHBeAg(-)CHB患者最好選用AD

18、V或ETV等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療肝硬化患者LAMADV最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療1.慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-1617抗病毒藥物的推薦172005中國指南12010中國指南2HB特別關注需長期抗病毒治療的患者群體最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療最好選用干擾素或耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2

19、011 , 27 (1)：1-1618特別關注需長期抗病毒治療的患者群體最好選用最好選用干擾素慢性核苷（酸）類藥物的耐藥率191。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-162。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42.3。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-24. Hadziyannis SJ, et al.,

20、Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2673-81.5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yoko

21、suka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.第1年第2年第3年第4年第5年LAM114%38%49%66%ADV HBeAg(+)1 01.6%3.1% HBeAg(-)4,503.0%11%18%29%ETV6001.7% *LdT15%25%TDF*2，3000*用0.01mg、0.1mg或0.5mgETV治療24周后的16

22、7名患者，繼續(xù)服用0.5mg，治療到3年時，其總體累積耐藥率為3.3，其中一開始就服用0.5mg患者的3年累積耐藥率為1.7%。*在72周有血清HBV DNA持續(xù)檢出且替諾福韋耐藥風險非常大的患者加用恩曲他濱治療，因此TDF單一治療72周后的耐藥性數(shù)據(jù)不確定。19核苷（酸）類藥物的耐藥率191。慢性乙型肝炎防治指南(201關于預測療效和優(yōu)化治療治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發(fā)生率。國外據(jù)此提出了核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強調(diào)治療早期病毒學應答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。各個藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。而且，對于應答不充

23、分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-1620以早期應答判斷療效，指導治療方案不是最佳選擇如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物20關于預測療效和優(yōu)化治療治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效核苷（酸）類藥物治療的安全性LAM1不良反應發(fā)生率低，安全性類似安慰劑ADV1治療5年時，輕度肌酐升高者為3%ETV2在臨床試驗中與拉米夫定有相似安全性 LdT1總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發(fā)生34級肌酸激酶升高者分別為7.5% 和12.9%，

24、高于拉米夫定組的3.1%和4.1%TDF2曾有報道引起Fanconi綜合征、腎功能不全以及骨軟化癥和骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-162。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-22121核苷（酸）類藥物治療的安全性LAM1不良反應發(fā)生率低，安全性22核苷（酸）類藥物耐藥的預防和治療2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要內(nèi)容2222核苷（酸）類藥物耐藥的預防和治療2010年版慢性乙型肝核苷（酸）類藥物耐藥的預防和治療2010版指南新增內(nèi)容231.嚴格掌

25、握治療適應證 2.謹慎選擇核苷（酸）類藥物：3.關于聯(lián)合治療： 對合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強效低耐藥的藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療4.治療中密切監(jiān)測，定期檢測HBV DNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應答或病毒學突破。一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療。5.盡量避免單藥序貫治療 如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-1623核苷（酸）類藥物耐藥的預防和治療2010版指南新增內(nèi)容慢性乙型肝炎治療流程圖慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病

26、雜志 2011 , 27 (1)：1-162010版指南以有無肝硬化做為區(qū)分，將HBV DNA作為決定抗病毒治療的首先考慮因素24慢性乙型肝炎治療流程圖慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).2010版中國指南更新要點治療適應證的放寬：肝組織活檢：ALT40歲的患者需考慮給予抗病毒治療肝硬化治療適應證： HBeAg陽性患者HBV DNA的水平由原來的5次方下降為4次方，HBeAg陰性患者HBV DNA水平由4次方下降為3次方。療程的延長HBeAg(+)慢乙肝：延長療程可減少復發(fā)HBeAg(-)慢乙肝：停藥后易復發(fā)，可以延長療程代償期肝硬化：停藥標準尚不明確失代償期肝硬化：不可隨意停藥將HBV D

27、NA作為決定抗病毒治療的首先考慮因素 慢乙肝的治療目標是最大限度地長期抑制HBV 更積極的抗病毒治療252010版中國指南更新要點治療適應證的放寬： 慢乙肝的治療目2010版中國指南更新要點（續(xù)）26如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物HBeAg(-)慢乙肝：最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷類似物治療代償期肝硬化： 最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷類似物治療失代償期肝硬化：選用耐藥發(fā)生率低的核苷類似物治療 更重視抗病毒治療耐藥的預防與管理262010版中國指南更新要點（續(xù)）26如條件允許，開始治療時宜從指南更新到臨床藥物選擇27從指南更新到臨床藥物選擇27Leung N, et a

28、l. Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A (Abstract 982)-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllPCR測得的HBV DNA平均改變（log10 拷貝/毫升）治療持續(xù)時間（天）ETV 0.5 mgN=33lll-6.9724周時病毒載量的下降4.12對于基線HBV DNA 較高的HBeAg+初治患者2周降低4 Log（平均值）ETV強效抑制HBV復制HBV DNA下降速度快28Leung N, et al. Hepatology 200ETV強效抑制HBV復制HBV DNA降幅大ET

29、V治療1年HBV DNA下降幅度HBeAg(+)和HBeAg(-)分別為平均6.9/5.0 log10copies/ml1.Chang T-T,et al. N Engl J Med 2006;354(10): 1001-1010. 2.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2006;354(10): 1011-1020. 3.Marcellin P,et al. N Engl J Med 2008;359(23): 2442-2455. 4.Marcellin P,et al. N Engl J Med2003; 348: 808-816. 5.Hadziyannis SJ

30、,et al. N Engl J Med 2003; 348: 800-807. 6.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2007; 357: 2576-2588. HBeAg(+)HBeAg(-)ETV1,2HBV DNA下降水平(log10copies/mL)0-2-4-6-8HBeAg(+)HBeAg(-)TDF3HBeAg(+)HBeAg(-)ADV4,5HBeAg(+)HBeAg(-)LdT6HBeAg(+)HBeAg(-)LAM66.95.06.24.63.63.96.55.25.54.4所有數(shù)據(jù)來自非頭對頭比較研究，因此未作研究間的交叉比較29ETV強效抑制H

31、BV復制HBV DNA降幅大ETV治療1年301. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9.2. Shouval D,et al. Available at: /2008/AASLD/AASLD_33.htm (Accessed June 2010).博路定治療240周的HBeAg(+)患者隊列+022 期研究，1年末達到HBV DNA300 copies/ml 的患者比例 +5名持續(xù)接受治療的患者在隨訪第5年時HBV DNA 檢測缺失ETV長期治療可持久抑制HBV DNA在不可測水平患者比例（%）0204060801001年1年2年3年4年5年+67%+55%83%89%91%94%022研究901研究HBV DNA300 copies/ml 的患者比例HBeAg(+)患者30301. Chang TT, et al. HEPATOLO炎性壞死評分改善* 和基線對比，Knodell 炎性壞死評分下降2分，Knodell 纖維化評分沒有惡化 . 長期活檢的中位時間: 280 周 (范圍 144316周).73%96%患者比例 (%)02040608010048周長期41/5655/57Ishak