癲癇的治療研究進展課件

1、癲癇診治研究新進展 無錫同仁國際康復(fù)醫(yī)院 蔡德亮.癲癇診治研究新進展 無錫同仁國際康復(fù)醫(yī)院 蔡德亮.一、癲癇的概念癲癇（epilepsy, Ep）是一組由不同病因所引起，大腦神經(jīng)元異常放電所致，以發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性及通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合癥。癲癇為慢性、反復(fù)發(fā)作性疾病，發(fā)作間期如常。.一、癲癇的概念癲癇（epilepsy, Ep）是一組由不同病一、癲癇的概念癇性發(fā)作（seizure）是指一部分大腦神經(jīng)元異常和過度的超同步化的陣發(fā)性發(fā)放，并引起病人和觀察者都能察覺到的各種臨床表現(xiàn)。 .一、癲癇的概念癇性發(fā)作（seizure）是指一部分大腦神經(jīng)元一、癲癇的概念難治性癲癇

2、：是指用一線抗癲癇藥物，合理用藥仍不能阻止其發(fā)作的癲癇或已被臨床證實是難治的癲癇及癲癇綜合征。約占癲癇患者的20%。其特征是對一線抗癲癇藥物耐藥，傳統(tǒng)的治療方法難以奏效。.一、癲癇的概念難治性癲癇：是指用一線抗癲癇藥物，合理用藥仍不一、癲癇的概念癲癇概念的一些變化：癲癇是一種腦部疾病，其特點是腦部有持續(xù)存在的癲癇反復(fù)發(fā)作的易感性，以及由于這種疾病引起的神經(jīng)生化、認知、心理和社會后果，癲癇的確定至少有一次癲癇發(fā)作。ILAE-2005至少有兩次發(fā)作（seizure），發(fā)作前沒有其他疾病或情境誘因。French and pedley(2008).一、癲癇的概念癲癇概念的一些變化：.二、癲癇發(fā)作的流行

3、病學據(jù)流行病學調(diào)查顯示，全球有5000萬患者，40%沒有得到有效治療；我國癲癇患病率高達5，全國約有600-700萬患者，2/3沒有得到正確治療。青少年和老年是癲癇發(fā)病的兩個高峰年齡段。人群中有3.5%一生中有一次癇性發(fā)作單次發(fā)作后2年復(fù)發(fā)率為25-52%.二、癲癇發(fā)作的流行病學據(jù)流行病學調(diào)查顯示，全球有5000萬患二、癲癇發(fā)作的流行病學癲癇給社會造成沉重的經(jīng)濟負擔，即使是發(fā)達國家也很少有針對癲癇患者的完整的防治計劃許多患者對他們自身的疾病缺乏正確的認識特殊癲癇人群在治療時沒有得到相應(yīng)的考慮：如老人、兒童、婦女.二、癲癇發(fā)作的流行病學癲癇給社會造成沉重的經(jīng)濟負擔，即使是發(fā)癲癇治療中可喜的進展用

4、于癲癇診斷的新的儀器設(shè)備問世：如VEEG抗癲癇藥物在臨床的使用越來越多癲癇外科定位及術(shù)前評估的完善和手術(shù)治療.癲癇治療中可喜的進展用于癲癇診斷的新的儀器設(shè)備問世：.三、癲癇發(fā)作的國際分類（1981）按發(fā)作類型分類 1部分性發(fā)作 2全身性發(fā)作按病因分類 1特發(fā)性癲癇 2癥狀性癲癇 3隱源性癲癇.三、癲癇發(fā)作的國際分類（1981）按發(fā)作類型分類.三、癲癇發(fā)作的國際分類（2001）2001年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作分類國際抗癲癇聯(lián)盟（international league against epilepsy,ILAE）：目前共有83個會員國.三、癲癇發(fā)作的國際分類（2001）2001年國際抗癲癇聯(lián)盟癲

5、四、正確的診斷是癲癇治療的前提有癲癇樣發(fā)作但不需診斷為癲癇的情況： 良性新生兒驚厥、熱性驚厥、反射性發(fā)作、酒精戒斷性發(fā)作、藥物或其他化學物質(zhì)誘導(dǎo)的發(fā)作、外傷后即刻或早期發(fā)作、單次發(fā)作。一次癲癇樣發(fā)作大部分為良性，可能不再發(fā)作，是否抗癲癇治療應(yīng)慎重考慮。.四、正確的診斷是癲癇治療的前提有癲癇樣發(fā)作但不需診斷為癲癇的四、正確的診斷是癲癇治療的前提新方案的診斷要點 發(fā)作時的表現(xiàn) 發(fā)作類型 癲癇綜合癥 病因 損傷情況.四、正確的診斷是癲癇治療的前提新方案的診斷要點.四、正確的診斷是癲癇治療的前提新診斷的癲癇患者往往不能分型腦電圖檢查是標準診斷癲癇最重要的客觀檢查手段，但是有相當部分的癲癇發(fā)作不能通過腦

6、電圖診斷 單次腦電圖檢查可以發(fā)現(xiàn)29-38%的異常 重復(fù)腦電圖檢查可以發(fā)現(xiàn)59.7%的異常，即使超過5次檢查，異常檢出率也不會特異性的增高腦電圖有年齡、癲癇發(fā)作后間隔時間、檢查持續(xù)時間等多種因素的影響診斷癲癇時，還需要考慮患者或目擊證人的主訴，但由于其醫(yī)學知識的不足，往往不能正確描述病情，使得分型困難.四、正確的診斷是癲癇治療的前提新診斷的癲癇患者往往不能分型.四、正確的診斷是癲癇治療的前提癲癇的準確診斷是治療的前提 但是，現(xiàn)實的數(shù)據(jù)說明：最重要的客觀檢查手段-腦電圖也不能達到高于80%的檢出率診斷癲癇，依靠患者和目擊證人的主訴，無法清楚區(qū)別類型.四、正確的診斷是癲癇治療的前提癲癇的準確診斷是

7、治療的前提.五、腦電圖在癲癇診斷中的價值腦電圖是癲癇診斷中最重要的實驗室檢查方法腦電圖在癲癇的診斷治療方面可提供以下信息：確定發(fā)作性事件的性質(zhì)是否癇性發(fā)作是何類型的癲癇是否屬于哪種癲癇綜合癥尋找癲癇患者突然認知功能減退的原因確定發(fā)作起源的部位評估患者有無外科治療的適應(yīng)癥估計首次發(fā)作后癲癇再發(fā)的可能性估計停用抗癲癇藥物后癲癇復(fù)發(fā)的風險.五、腦電圖在癲癇診斷中的價值腦電圖是癲癇診斷中最重要的實驗室五、腦電圖在癲癇診斷中的價值敏感性：癲癇患者腦電圖的陽性率特異性：是否腦電圖異常就應(yīng)考慮為癲癇 研究顯示：癲癇患者首次常規(guī)腦電圖記錄（29-55%），第四次時有90%發(fā)現(xiàn)癇樣放電另一項研究：首次EEG癇樣

8、放電為12-50%，非特異性異常5-45%，正常43-74%EEG對判定是否復(fù)發(fā)有一定指導(dǎo)意義。EEG異常者復(fù)發(fā)率為正常者的1.5-3倍。.五、腦電圖在癲癇診斷中的價值敏感性：癲癇患者腦電圖的陽性率.五、腦電圖在癲癇診斷中的價值常規(guī)腦電圖（electroencephalogram,EEG）動態(tài)腦電圖（active electroencephalogram,AEEG）視頻腦電圖（vedio electroencephalogram,VEEG）其他長程腦電監(jiān)測技術(shù)：全夜多導(dǎo)腦電圖監(jiān)測、無線VEEG監(jiān)測、網(wǎng)絡(luò)VEEG監(jiān)測等.五、腦電圖在癲癇診斷中的價值常規(guī)腦電圖（electroenc六、影像學在癲癇

9、診斷中的價值傳統(tǒng)CT的局限性：異常率30-50%（腦萎縮、發(fā)育異常、腦血管病、腫瘤等)。后顱窩等處的偽影干擾MRI：異常率55%(海馬硬化、腫瘤、脫髓鞘、腦血管病)SPECT：腦灌注顯像對致癇灶定位的準確率為75-86%；發(fā)作期對于術(shù)前確定病灶的靈敏度為90-92%，特異度為72-100%PET：代謝顯像提示癲癇發(fā)作間期葡萄糖代謝降低，而發(fā)作期呈高代謝。 神經(jīng)受體（GABA受體、阿片受體、谷氨酸受體、膽堿能受體等）顯像較18F-FDG PET顯像更準確.六、影像學在癲癇診斷中的價值傳統(tǒng)CT的局限性：異常率30-5六、影像學在癲癇診斷中的價值腦磁圖（magnetoencephalography,

10、MEG）：MEG探測致癇灶棘波放電產(chǎn)生的磁場變化，可探測到皮質(zhì)直徑小于3mm的致癇灶電活動特點：無創(chuàng)，準確，直接定位.六、影像學在癲癇診斷中的價值腦磁圖（magnetoencep七、抗癲癇治療的目的控制發(fā)作或盡量減少發(fā)作保持或回復(fù)正常的生理、心理和社會功能狀態(tài)長期治療無明顯嚴重不良反應(yīng).七、抗癲癇治療的目的控制發(fā)作或盡量減少發(fā)作.八、主要指南的新趨勢（一）英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所推薦（ NICE，2004）下列情況開始新藥治療不能從傳統(tǒng)抗癲癇藥中獲益由于以下情況不適合傳統(tǒng)抗癲癇藥治療 屬于禁忌癥范圍 與患者正在服用的藥物有相互作用 不能耐受傳統(tǒng)抗癲癇藥物 患者準備處于生育期.八、主要指南的

11、新趨勢（一）英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所推薦（八、主要指南的新趨勢（二）盡量單藥治療 第一次單藥治療失敗，換一種藥仍然采用單藥治療下列情況下才考慮聯(lián)合治療先后應(yīng)用兩種藥物單藥治療仍沒有達到發(fā)作消失權(quán)衡利害與安全性后，認為患者受到的利益大于弊（如副作用）.八、主要指南的新趨勢（二）盡量單藥治療.八、癲癇藥物治療的新趨勢個體化的治療 藥物的選擇（權(quán)衡療效與安全性、取得最佳平衡） 藥物的種類（首先單藥，第一、二個藥均應(yīng)單藥） 關(guān)注特殊人群（兒童、婦女、老人）癲癇患者的認知功能 一些患者的認知功能障礙比發(fā)作本身更嚴重、特別是兒童和老人癲癇患者的生活質(zhì)量 評估癲癇的影響要超越發(fā)作本身，應(yīng)從整體生活質(zhì)量考

12、慮.八、癲癇藥物治療的新趨勢個體化的治療.需要治療的單次發(fā)作器質(zhì)性腦疾病無器質(zhì)性腦疾病 同胞患癲癇（非父母） EEG有明顯癇樣放電 首次即為癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus,SE） 既往曾有原因的發(fā)作.需要治療的單次發(fā)作器質(zhì)性腦疾病.選藥的重要性特別是首次選藥的正確與否關(guān)系到“致癇灶”網(wǎng)絡(luò)的破壞或易化每次發(fā)作都是對“致癇灶”網(wǎng)絡(luò)的強化單藥治療達到無發(fā)作的比率首次單藥治療：47%第二次單藥治療：13%第三次單藥治療：1%.選藥的重要性特別是首次選藥的正確與否.九、專家對特發(fā)性全面性癲癇的治療意見單藥第二次單藥繼續(xù)換用其他AED單藥治療合并兩個AEDs.九、專家對特發(fā)性全面性癲癇

13、的治療意見單藥.AEDs治療的療效首選單藥治療：65%可以控制發(fā)作單藥治療無效，兩種AEDs合用，10%可以控制發(fā)作兩種AEDs合用無效，多藥合用，5%可以控制發(fā)作首次正確選用AEDs，正規(guī)治療（劑量/服用方法）對改善預(yù)后有很大價值.AEDs治療的療效首選單藥治療：65%可以控制發(fā)作.了解抗癲癇譜很重要患者中不明類型癲癇占12-37%成人（N=508） 部分性發(fā)作：50%，全面性發(fā)作：13%， 不明類型發(fā)作：37%；兒童（N=613） 部分性發(fā)作：59%，全面性發(fā)作：29%， 不明類型發(fā)作：12%；.了解抗癲癇譜很重要患者中不明類型癲癇占12-37%.十、廣譜AEDs是各種類型成年患者合理首先

14、用藥廣譜抗癲癇藥：丙戊酸鈉、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、唑尼沙胺 是多數(shù)成年患者合理首先用藥，無論各型癲癇發(fā)作或綜合癥 特發(fā)性全身性癲癇綜合癥療效優(yōu)于窄譜抗癲癇藥窄譜抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁 僅適用于局部發(fā)作的癲癇伴部分或全身性發(fā)作 對全身性發(fā)作綜合癥療效不如廣譜抗癲癇藥，甚至有可能加重這些患者中的某些驚厥類型 .十、廣譜AEDs是各種類型成年患者合理首先用藥廣譜抗癲癇藥：ANN對新型AEDs用于難治性癲癇的指南藥物添加治療成人部分性癲癇單藥治療部分性癲癇特發(fā)性全面性癲癇癥狀性全面性癲癇兒童部分性癲癇加巴噴丁YesNoNoNoYes拉莫三嗪YesYesNoYesYes

15、托吡酯YesYesYesYesYes奧卡西平Y(jié)esYesNoNoYes左乙拉西坦YesNoNoNoNo唑尼沙胺YesNoNoNoNo.ANN對新型AEDs用于難治性癲癇的指南藥物添加治療成人部分十一、新型抗癲癇藥物的優(yōu)勢拉莫三嗪屬于葉酸拮抗劑。可抑制藜蘆堿誘導(dǎo)的谷氨酸和天冬氨酸釋放，阻斷興奮性電壓依賴性鈉通道，同時可降低鈣內(nèi)流，發(fā)揮抗癲癇作用。臨床應(yīng)用：除肌陣攣發(fā)作外的所有癲癇發(fā)作。 比卡馬西平的耐受性好，依從性高。 與丙戊酸比，副作用小，不引起體重增加。 還具有抗抑郁作用。不良反應(yīng)：過敏性皮疹、關(guān)節(jié)炎等.十一、新型抗癲癇藥物的優(yōu)勢拉莫三嗪.十一、新型抗癲癇藥物的優(yōu)勢奧卡西平通過阻斷電壓依賴性

16、鈉通道發(fā)揮抗癲癇作用。臨床應(yīng)用：適用于5歲以上的兒童及成人；原發(fā)性全面性強直陣攣發(fā)作或部分性發(fā)作。不良反應(yīng)：低鈉血癥、皮疹等.十一、新型抗癲癇藥物的優(yōu)勢奧卡西平.十一、新型抗癲癇藥物的優(yōu)勢左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚 。臨床應(yīng)用：用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療不良反應(yīng)：嗜睡，乏力和頭暈 .十一、新型抗癲癇藥物的優(yōu)勢左乙拉西坦.十一、新型抗癲癇藥物的優(yōu)勢唑尼沙胺通過阻斷電壓依賴性鈉和鈣通道發(fā)揮抗癲癇作用。臨床應(yīng)用：作為添加治療用于部分性發(fā)作不良反應(yīng)：疲勞、感覺異常、腎結(jié)石 .十一、新型抗癲癇藥物的優(yōu)勢唑尼沙胺.十二、值得關(guān)注的嚴重不良反應(yīng) VPA致死性爆發(fā)性肝壞死

17、1/2-4萬 2歲以內(nèi)，用藥3個月以內(nèi)一般性肝壞死 15-30%，劑量VPA相關(guān)性胰腺炎致畸性.十二、值得關(guān)注的嚴重不良反應(yīng) VPA.國際抗癲癇聯(lián)盟推薦：基于肝臟安全性的考慮時，可首先托吡酯治療托吡酯主要經(jīng)腎臟排泄，不經(jīng)過肝臟?？拱d癇藥的主要清除部位：卡馬西平 肝臟接近100%丙戊酸 肝臟：90%以上拉莫三嗪 肝臟：90%奧卡西平 肝臟：70%托吡酯 腎臟：40-70%.國際抗癲癇聯(lián)盟推薦：基于肝臟安全性的考慮時，可首先托吡酯治療十三、癲癇的手術(shù)治療始于19世紀的Jackson，后來于1886年Victor Horsley 完成了他的首例癲癇外科手術(shù)，切除了額上回后部的瘢痕，癲癇達到了控制。適

18、應(yīng)癥包括：患者無精神病、進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤、腦血管炎、MS等）；明確為藥物抵抗性癲癇；病程至少1-2年以上，但由結(jié)構(gòu)病變引起的除外；患者因為癲癇發(fā)作痛苦不堪，屬致殘性發(fā)作；智商在70分以上等。手術(shù)包括：顳葉手術(shù)、多腦葉切除術(shù)、大腦半球切除術(shù)、胼胝體切除術(shù)、軟膜下多重橫切術(shù)、立體定向手術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)等。.十三、癲癇的手術(shù)治療始于19世紀的Jackson，后來于18十三、癲癇的手術(shù)治療-術(shù)前應(yīng)考慮的問題手術(shù)的目的是切除癲癇起源組織，因此需要盡可能精確定位。當患者被明確診斷為難治性癲癇時可考慮手術(shù)治療術(shù)前應(yīng)明確：致癇灶的位置和范圍；患者的認知功能及情感狀態(tài)；手術(shù)對患者社會功能狀況的影

19、響。.十三、癲癇的手術(shù)治療-術(shù)前應(yīng)考慮的問題手術(shù)的目的是切除癲癇起十四、難治性癲癇的挑戰(zhàn)難治性癲癇的定義Sillanpaa認為：難治性癲癇是我們沒有能力阻止它繼續(xù)發(fā)作的癲癇美國NIH概括為：使用一切可行方法仍未能有效控制的癲癇指使用目前的抗癲癇藥物，在有效治療期內(nèi)合理用藥不能終止其發(fā)作或已被臨床證實是難治的癲癇及癲癇綜合征。.十四、難治性癲癇的挑戰(zhàn)難治性癲癇的定義.十四、難治性癲癇的挑戰(zhàn)難治性癲癇為什么難治耐藥性及耐藥基因的表達神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及環(huán)路的重建：難治性癲癇尤其是顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者多有海馬硬化和萎縮、膠質(zhì)細胞增生；神經(jīng)元壞死后遺留的間隙由新生的突觸深入填充，導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及環(huán)路重組?；虮磉_異常

20、：離子通道異常：如鈉通道對藥物缺乏敏感性.十四、難治性癲癇的挑戰(zhàn)難治性癲癇為什么難治.十四、難治性癲癇的挑戰(zhàn)診斷難治性癲癇應(yīng)注意的問題部分難治性癲癇為醫(yī)源性，如治療措施不當、依從性差引起。首先要明確是否為癲癇；其次要準確分型-涉及到選藥；.十四、難治性癲癇的挑戰(zhàn)診斷難治性癲癇應(yīng)注意的問題.十四、難治性癲癇的治療多藥聯(lián)合使用：注意藥物之間的相互作用新型抗癲癇藥的優(yōu)勢：如TPM、LTG、OXC等不良反應(yīng)少，劑量調(diào)整方便抗癲癇輔助藥的作用：如別嘌呤醇、氟桂利嗪、苯二氮卓類酮食療法：通過飲食人為造成酮癥達到治療癲癇的目的。如中鏈甘油三酯能增加難治性癲癇兒童的睡眠，改善睡眠質(zhì)量。手術(shù)治療：如顳葉癲癇的成功率可達70%.十四、難治性癲癇的治療多藥聯(lián)合使用：注意藥物之間的相互作用.十五、癲癇治療的新觀點及新療法神經(jīng)調(diào)控是近幾年開展起來治療耐藥性癲癇患者的新療法。Franzin等對兩名癲癇患者進行了下丘腦后部的電刺激，結(jié)果使1名有運動性局灶性癲癇患者發(fā)作頻率降低了70 ，另1名患者的SE得到了有效控制，認為該試驗支持了1985年Upton提出的對深部腦組織進行電刺激能調(diào)控大腦皮層功能觀點。.十五、癲癇治療的新觀點及新療法神經(jīng)調(diào)控是近幾年開展起來治療耐十五、癲癇治療的新觀點及新療法紅細胞生成素對神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞有保護作用，通過減少組織內(nèi)的有害