晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望培訓(xùn)課件

1、內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療的評(píng)價(jià)3.根據(jù)不同病理類型的化療的選擇4.生物靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下的個(gè)體化治療內(nèi)容提要1.概述概述每年全世界新診斷病例高達(dá)1,200,000例，占全球新診斷癌癥的12%到2025年, 亞洲NSCLC將占80%在世界范圍內(nèi)，肺癌是男性和女性首位的癌癥死因80%以上肺癌為NSCLC鱗癌30%腺癌40%大細(xì)胞癌15%小細(xì)胞肺癌15-20%概述每年全世界新診斷病例高達(dá)1,200,000例，非小細(xì)胞肺癌的狀況1 肺癌是發(fā)病率最高的腫瘤之一2 80%以上是非小細(xì)胞肺癌,20%小細(xì)胞肺癌3 在非小細(xì)胞肺癌中,80%診斷時(shí)已是晚期4 晚期NS

2、CLC的病程為4-6月5 目前只有化療和靶向藥物被證明是有效且能延長(zhǎng)生存 的藥物6.化療的MST10月,1年OS40%非小細(xì)胞肺癌的狀況1 肺癌是發(fā)病率最高的腫瘤之一藥物作用特點(diǎn)及殺傷模式化療藥物腫瘤細(xì)胞直接殺傷干擾代謝 破壞DNA破壞結(jié)構(gòu)靶向治療腫瘤的間接殺傷或抑制腫瘤特有結(jié)構(gòu)受體,因子,酶,蛋白,基因無選擇副作用大覆蓋面廣有選擇副作用小有局限性正確的選擇人群可能至關(guān)重要!藥物作用特點(diǎn)及殺傷模式化療藥物腫瘤細(xì)胞直接殺傷干擾代謝 破內(nèi)科藥物治療最大的進(jìn)步對(duì)NSCLC的異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)靶向藥物的引入個(gè)體化治療的開始內(nèi)科藥物治療最大的進(jìn)步對(duì)NSCLC的異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療的評(píng)價(jià)3.不

3、同病理類型的個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下的個(gè)體化治療內(nèi)容提要1.概述BMJ, 1995,311:899-909 化療 VS BSC(隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析)BMJ, 1995,311:899-909 化療 Single Agent with RR 15% in Patients with Advanced NSCLCvinorelbineCisplatin/carboplatinPaclitaxal/docetaxelgemcitabineirinotecanSingle Agent with RR 15% in P晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和

4、展望培訓(xùn)課件鉑和三代新藥的二聯(lián)作為一線的療效Authors Regimen No RR% MS(mos) 1-y%Kelly Tax/CBP 208 25 8 38(SWOG9509) VNB/CDDP 202 28 8 36Schiller Tax/CDDP 292 21 8.1 31(ECOG1594) Gem/CDDP 288 21 8.1 36 Doce/CDDP 293 17 7.4 31 Tax/CBP 290 15 8.3 35Scagliotti Gem/CDDP 205 30 9.8 37(ILCP) Tax/CBP 201 32 9.9 43 VNB/CDDP 201 30

5、 9.5 37 Fossella Doce/CDDP 408 32 11.3 46 (TAX326) Doce/CBP 406 24 9.1 38 VNB/CDDP 404 25 10.1 41鉑和三代新藥的二聯(lián)作為一線的療效Authors ECOG 1594 - Overall Survival051015202530Months0.00.20.40.60.81.0% SurvivalCis/PaclitaxelCis/GemcitabineCis/DocetaxelCarbo/Paclitaxel(control)一線化療療效進(jìn)入平臺(tái)期ECOG 1594 - Overall Surviva

6、l05第三代藥在NSCLC的一線療效比較Meta分析4個(gè)Meta,包括了18個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的6671例患者的信息用含吉西他濱,多西他賽,紫杉醇,長(zhǎng)春瑞濱和不含各 自藥物的比較目的:4個(gè)一線藥方案的比較(進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn))Grossi,Francesco. 12th WCLC, B2_07第三代藥在NSCLC的一線療效比較Meta分析4個(gè)Meta,三代藥物在晚期NSCLC的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)Meta疾病立即進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4吉西他濱VS無吉西他濱多西他賽VS無多西他賽長(zhǎng)春瑞濱VS無長(zhǎng)春瑞濱紫杉醇VS無紫杉醇0.86(Cl 95% 0.76-0.97 P=0.

7、016)0.93(Cl 95% 0.81-1.06 P=0.28)1.06(Cl95%0.92-1.21 P=0.93)1.21(Cl 95% 1.06-1.38, P=0.0045)HR降低立即進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加立即進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)2007WCLC三代藥物在晚期NSCLC的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)Meta疾病立即進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)化療在治療NSCLC的地位1合適的化療能延長(zhǎng)晚期NSCLC的生存2各個(gè)不同的三代新藥和鉑的聯(lián)合未發(fā)現(xiàn)生存上的差異,但在疾病控制上以吉西他濱和多西他賽為好.一線周期數(shù)以4-6個(gè)為好.3非選擇性化學(xué)治療其療效已近平臺(tái).要使療效 進(jìn)一步提高：新藥和治療模式改變化療在治療NSCLC的地位1合適的化療能延長(zhǎng)晚期NS

8、CLC內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療的評(píng)價(jià)3.不同病理類型的個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下的個(gè)體化治療內(nèi)容提要1.概述晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望培訓(xùn)課件培美曲賽/順鉑VS吉西他濱/順鉑晚期NSCLC III期試驗(yàn)1(JMDB)時(shí)間：July 2004-Dec 2005 26個(gè)國(guó)家,177個(gè)中心共 1725例IIIB-IV期NSCLC主要終點(diǎn): 總生存(非劣效研究)預(yù)設(shè)HR上限吉西它濱/順鉑 鱗癌 吉西它濱/順鉑培美曲塞/順鉑不同的二聯(lián)組合在總療效一致的情況下,可以各有所長(zhǎng)! JMDB小結(jié)此為第一個(gè)NSCLC預(yù)設(shè)不同組織學(xué)亞型的III期內(nèi)容提要1

9、.概述2.對(duì)化療的評(píng)價(jià)3.不同病理類型的個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下的個(gè)體化治療8.小結(jié)內(nèi)容提要1.概述靶向治療一種效/副比理想的新型藥物靶向治療(Targeted Therapy; Novel Agent)主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物(cytotoxic drugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細(xì)胞增殖抑制藥(cytostatic drugs)靶向治療一種效/副比理想的新型藥物靶向治療(Targeted基因變化靜息通路激活正常結(jié)構(gòu)變化功能蛋白合成指令信息傳導(dǎo)

10、 細(xì)胞增殖血管生成凋亡抑制腫瘤轉(zhuǎn)移各種因素癥狀,死亡化學(xué)治療靶向治療根本治療 腫瘤靶向藥物的出現(xiàn)-進(jìn)步對(duì)癥治療治療的推進(jìn). NSCLC的差異基因變化靜息通路激活正常結(jié)構(gòu)變化功能蛋白合成細(xì)胞增殖血管生成研究中的肺癌相關(guān)分子靶向藥物I期II期III期Approved吉非替尼特羅凱AZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGF TRAPLapa

11、tinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumab血管發(fā)生抑制劑EGFR/HER抑制劑其余分子靶向治療藥物HKI-272研究中的肺癌相關(guān)分子靶向藥物I期II期III期Approve用于肺癌的靶向治療藥物EGFR抑制劑吉非替尼(Iressa)埃羅替尼(Tarceva)Lapatinib 西妥昔單抗(C-225)曲妥珠單抗(Herceptin)Pertuzumab血管生成抑制劑 抗VEGF (bevacizumab)Interferon-/MarimastatZD5416, ZD6474， Su5416, Su6688 EMD121974，SCH2211

12、53 內(nèi)皮抑素(血管抑素)沙利度胺基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 MarimastatTanomastat Neovastat Prinomastat法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑sch66336，r115777 蛋白激酶C抑制劑enzastaurin谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶抑制劑TLK286組蛋白脫乙酰酶抑制劑Pivanex維甲類bexarotene Cox-2抑制劑Celecoxib 反義技術(shù)與基因治療LY900003 Oblimerson (G-3139)野生型P53疫苗gvax 多靶點(diǎn)藥物L(fēng)apatinib(GW572016)用于肺癌的靶向治療藥物EGFR抑制劑法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑2個(gè)關(guān)鍵的生存試驗(yàn)ISEL和BR21

13、(Phase3)(歐美人為主體的試驗(yàn))2個(gè)試驗(yàn)都顯示出了對(duì)晚期治療失敗的沒有更好治療的NSCLC的有效性特征性人群亞洲人種非吸煙者女性腺癌EGFR突變或擴(kuò)增群體有效有效率分別為8%和8.9%中位生存分別為5.6月和6.7月Thatcher N. Lancet, 2005,366(29):1527-1537Frances A. N Engl J Med, 2005,353(2):123-13212.4-18.9 %18.1-24.7 %14.4-14.7 %11.9-13.9 %非特征性人群非亞洲人種吸煙者男性非腺癌6.8-7.5 %3.9-5.3 %5.1-6.0 %4.1-4.8 %亞洲人的

14、中位生存在10-13個(gè)月NSCLC異質(zhì)性2個(gè)關(guān)鍵的生存試驗(yàn)ISEL和BR21(Phase3)(歐美臨床特點(diǎn)的背后-分子生物學(xué)特點(diǎn)TKIEGFR-TKEGFR受體蛋白IHCEGFR基因考貝-FISHEGFR基因突變-測(cè)序不同的表達(dá),療效是不一樣的臨床特點(diǎn)的背后-分子生物學(xué)特點(diǎn)TKIEGFR-TK晚期肺癌：我們的治療手段在變化個(gè)體化治療醫(yī)生選擇不同類型的患者給予不同的治療晚期肺癌：我們的治療手段在變化個(gè)體化治療醫(yī)生選擇不同類型Walgren, R. A. et al. J Clin Oncol; 23:7342-7349 2005非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)研究顯示不同類型及分子生物學(xué)特點(diǎn)的NSCLC對(duì)治療的

15、反應(yīng)是不一樣的不同人群分別對(duì)待RR可能上升生存延長(zhǎng)可有不同組合Walgren, R. A. et al. J Clin O突變患者使用TKI治療的前瞻性研究研究人員# screenedEGFR 突變藥物RRTTPInoue19916吉非替尼75%9.7 mosPaz-Ares21047127厄洛替尼82%13.3 mosOkamato311832吉非替尼75%NDSutani410038吉非替尼78%9.4 mosMorikawa512346吉非替尼62%9.7 mosSequist69831吉非替尼55%11.4 mos1JCO 2006; 2-5ASCO 2006; 6ASCO 2007突

16、變患者使用TKI治療的前瞻性研究研究人員# screene吉非替尼：IPASS研究設(shè)計(jì)Mok T et al. Annals of Oncology 2008, 19(S8): LBA2. 入組條件：腺癌、不吸煙或少吸煙亞洲國(guó)家/地區(qū)主要終點(diǎn)為PFS，采用非劣效性檢驗(yàn)并有得到優(yōu)效性結(jié)果的可能次要終點(diǎn)為OS總共入組1212例既往未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者隨機(jī)入組吉非替尼 250 mg紫杉醇+卡鉑最多6個(gè)周期 (DC) 主要終點(diǎn)卡鉑紫杉醇(DC)生存隨訪標(biāo)準(zhǔn)治療疾病進(jìn)展死亡吉非替尼：IPASS研究設(shè)計(jì)Mok T et al. AnnCarboplatin / paclitaxelGefitini

17、bMedian PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSAt risk :Progression-free survival in ITT population609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) =

18、 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariatesHR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin /paclitaxelMok et al ESMO LBA 2, 2008Carboplatin / paclitaxelGefitGefitini

19、b, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+

20、 (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- groupM+, mutation positive; M-, mutation negativeIPASS: PFS與EGFR基因突變狀態(tài)Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.Gefitini

21、b, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+

22、 (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- groupM+, mutation positive; M-, mutation negativeIPASS: PFS與EGFR基因突變狀態(tài)Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.EGFR突變和野

23、生型的療效Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013 Overallresponserate (%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)療效的差異是有無EGFR突變,突變頻率越高的人群療效越好,反之相反.由此可看出這是兩種不同的腫瘤71.2%47.3%1.1%23.5%EGFR突變和野生型的療效Gefitinib Overall0

24、 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.20 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2G - CP-PFS: EGFR 突變 VS EGFR無突變0.00.40.20.60.81.048121620240.00.40.20.60.81.0481216202400月HR(95%Cl)=0.48(0.36,0.64) p0.0001HR(95%Cl)=2.85(2.05-3.98) p0.0001PFSEGFR突變者EGFR無突變者0 4 8 EGFR mutation positive status and clinical chara

25、cteristicsEGFR mutation positive status BR-21 III期臨床試驗(yàn)KRAS突變降低生存BR-21 III期臨床試驗(yàn)KRAS突變降低生存TRIBUTE研究：KRAS突變與生存Eberhard DA et al. J Clin Onco,2005TRIBUTE研究：KRAS突變與生存Eberhard DA對(duì)具有活化EGFR突變或基因擴(kuò)增或不吸煙的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療采用厄洛替尼+/-化療； 如已知KRAS突變,則不推薦厄洛替尼治療對(duì)具有活化EGFR突變或基因擴(kuò)增或不吸煙的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCTKI小結(jié)ISEL和BR-21顯示：TKI能降低化療失

26、敗以后患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),但根據(jù)其臨床特點(diǎn)降低的程度是不一樣的.EGFR基因突變頻率,與性別、吸煙的程度和組織學(xué)類型相關(guān).這部分特征人群TKI的療效等同一線化療.對(duì)于TKI, EGFR基因突變是療效的陽(yáng)性預(yù)測(cè)指標(biāo);KRAS基因突變是療效的陰性預(yù)測(cè)指標(biāo).TKI小結(jié)ISEL和BR-21顯示：TKI能降低化療失敗以后內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療的評(píng)價(jià)3.不同病理類型的個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下的個(gè)體化治療8.小結(jié)內(nèi)容提要1.概述(1) 化療和TKI的聯(lián)合(EGFR-TKI)EGFR-TKI 化療 例數(shù) 化療OS 化療/TKI OS 獲益吉非替尼 Cb/Pa

27、c 1037 9.9m 9.2m NO 吉非替尼 Cis/Gem 1093 9.9m 10.9m NO厄羅替尼 Cb/Pac 1059 10.5m 10.6m NO厄羅替尼 Cis/Gem 1172 10.2m 9.9m NO(1) 化療和TKI的聯(lián)合(EGFR-TKI)EGFR-化療+TKI=NO!化療+TKI=NO!2.化療+VEGF單抗一線治療NSCLC抗血管生成治療是目前最引人矚目的熱點(diǎn)促進(jìn)腫瘤血管正?；?，改善腫瘤局部微環(huán)境，尤其是缺氧的改善，使更利于藥物的傳送,從而減少化療耐藥，因此可能使生存時(shí)間延長(zhǎng)2.化療+VEGF單抗一線治療NSCLC抗血管生成治療是目前(2) ECOG4599

28、 TRIAL(III期隨機(jī))878例NSCLC未行化療非肺鱗癌無咯血無腦轉(zhuǎn)移隨 機(jī) 入 組卡鉑 AUC 6紫杉醇 200mg/m2貝伐單抗15mg/kg卡鉑 AUC 6紫杉醇200mg/m2 RR PFS OS 29% 6.4m 12.3m 13% 4.8m 10.3m p0.0001 0.0001 =0.013(死亡23 VS 9)Sandler AB. ASCO 2005,Abs LBA4(2) ECOG4599 TRIAL(III期隨機(jī))878貝伐單抗+化療一線治療非鱗NSCLC： ECOG 4599(MST)泰素/卡鉑泰素/卡鉑/貝伐單抗12 mo.24 mo. MS 43.7%16.

29、9% 10.251.9%22.1% 12.3HR: 0.77 (0.65, 0.93)p 0.007ProbabilityA.B. Sandler WCLC 2005 (O-086a)首個(gè)證實(shí)對(duì)此類患者一線治療中位生存期可超過12個(gè)月的III期研究貝伐單抗+化療一線治療非鱗NSCLC： ECOGECOG4599亞組分析(老年)Total No 有效率 無進(jìn)展生存 中位生存(p) 3-5 Toxicities TRD70 (224) PC 17% 4.9m 12.1m (p=0.4) 61%(p0.001) 2 PCB 29% 5.9m 11.3m 87% 7Ramalingam SS. JCO

30、,2008,26(1):60-5ECOG4599亞組分析(老年)Total No 貝伐單抗+GC VS GC III期1B017704（AVAIL）1043例晚期或復(fù)發(fā)非鱗-NSCLCECOG PS 0-1無腦轉(zhuǎn)移chemonaive隨機(jī)入組健擇1250mg/m d1,8順鉑75mg/m d13 weeks x 6周期貝伐單抗7.5mg/kg健擇1250mg/m d1,8順鉑75mg/m d13 weeks x 6周期貝伐單抗15mg/kg健擇1250mg/m d1,8順鉑75mg/m d13 weeks x 6周期 RR PFS MS 34% 6.7m 13.6m30% 6.5m 13.4m

31、 20% 6.1m 13.1mPFS-HR3:1 0.75 2:1 0.82(0.62,0.90) (0.68,0.98)Reck M. JCO,2009,27:1227-1234貝伐單抗+GC VS GC III期1B017704（A晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望培訓(xùn)課件化療和抗血管生成單抗的聯(lián)合E 4599 非鱗癌850例AVAIL非鱗癌1043例CPCP/貝伐單抗15GPGP/貝伐單抗7.5GP/貝伐單抗15RR PFS OS15% 4.5 10.3 35%* 6.2* 12.3* 20% 6.1 13.1m 34%* 6.7* 13.6m 30% 6.5* 13.4mE4599 目

32、前是唯一的1個(gè)NSCLC中化療和抗血管靶向單抗藥物聯(lián)合陽(yáng)性結(jié)果的隨機(jī)試驗(yàn)Genentech Press release, April 20,2008ESMO2008, LBA1, Manegold C化療和抗血管生成單抗的聯(lián)合E 4599 AVAILCPGP化療是基礎(chǔ)化療是基礎(chǔ)PS 0-1晚期NSCLC患者，化療+Bevacizumab聯(lián)合/單用化療仍是一線治療的首選PS 0-1晚期NSCLC患者，化療+Bevacizumab(3) 順鉑/長(zhǎng)春瑞濱/C225 VS 順鉑/長(zhǎng)春瑞濱III期隨機(jī)試驗(yàn)1(FLEX)R Pirker A. ASCO,2008,PartII,1006s,Abs 3. 1

33、125例NSCLC IIIB-IV期ECOG PS 0-2ChemonaiveEGFR 可測(cè)得陽(yáng)性 隨機(jī)入組C225 400mg/m/d1C225 250mg/m/weeklyN 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1N 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1主要終點(diǎn)OS(3) 順鉑/長(zhǎng)春瑞濱/C225 VS 順鉑/長(zhǎng)春瑞濱I（3）FLEX (EMR 62202-046) 一線治療b/期NSCLC 的隨機(jī)、期研究n=557n=568（3）FLEX (EMR 62202-046) 一線治療FLEX (EMR 62202-046) 一線治療b/期NSCLC 的隨機(jī)、期研究FLEX (E

34、MR 62202-046) 一線治療b/A組(CV+C225)B組(CV)POS11.3月10.1月0.0441高加索人(n=945)10.5月9.1月0.0025亞裔(n=121)17.6月20.4月0.4992腺癌(n=412)12.0月10.2月 0.0673鱗癌(n=347)10.2月8.9月0.0567結(jié)論:聯(lián)合治療對(duì)高加索人總生存期的改善優(yōu)于亞洲人， 而且獨(dú)立于組織學(xué)分型，不過亞洲人總生存期較長(zhǎng) FLEX (EMR 62202-046) 一線治療b/期NSCLC 的隨機(jī)、期研究A組(CV+C225)B組(CV)POS11.3月10.1月C225/NVB/DDP亞組分析三周內(nèi)出現(xiàn)痤瘡

35、樣皮疹 早發(fā)皮疹亞組290 無早發(fā)皮疹亞組228 有效率 44% 28%無進(jìn)展生存(月) 5.4 4.3總生存期(月) 15.0 8.8 (HR0.631 P0.001) ASTRO2008C225/NVB/DDP亞組分析三周內(nèi)出現(xiàn)痤瘡樣皮疹 PS 0-2晚期NSCLC患者，滿足Cetuximab治療條件，Cetuximab+Vinoreibine/cispiatin作為一線治療PS 0-2晚期NSCLC患者，滿足Cetuximab治療條化療和靶向單抗的聯(lián)合小結(jié) E4599和FLEX是目前為止唯有的2個(gè)化療和靶向單抗聯(lián)合和單獨(dú)化療比較生存出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的試驗(yàn) E4599中回顧性研究顯示老年加用貝

36、伐單抗不獲益. FLEX中回顧性研究或相似研究顯示3周內(nèi)早發(fā)皮疹可從西妥昔中獲益 任何加用單抗治療的患者都應(yīng)符合試驗(yàn)中的入組條件才可得出同樣的獲益結(jié)果化療和靶向單抗的聯(lián)合小結(jié) E4599和FLEX是目前晚期NSCLC一線治療進(jìn)展NSCLCBJC 1995化療 VS BSCNSCLC鉑為基礎(chǔ)二聯(lián)方案非鱗癌2005ASCOE4599鉑二聯(lián)/貝伐2007WCLCJMBD力比泰/順鉑 VS健擇/順鉑2008ASCOFLEX愛必妥/化療VS 化療不吸煙腺癌2008ESMOIPASS易瑞沙VS化療EGFR+標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)治療不同組織學(xué)晚期NSCLC一線治療進(jìn)展NSCLCBJC 1995NSCL內(nèi)容提要1.概

37、述2.對(duì)化療的評(píng)價(jià)3.不同病理類型的個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下的個(gè)體化治療內(nèi)容提要1.概述傳統(tǒng)晚期NSCLC的治療模式診斷CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療(46周期)治療間期PD二線治療直到PD死亡如明確有EGFR活化突變或基因擴(kuò)增且患者無吸煙史，可考慮EGFR TKI化療方案。NCCN 中文版 2008年第一版?zhèn)鹘y(tǒng)晚期NSCLC的治療模式診斷CR/PR/SD一線治療含晚期NSCLC治療新模式一線化療未PD的患者繼續(xù)接受治療可能延緩疾病進(jìn)展延緩癥狀惡化延緩死亡時(shí)間診斷PD二線治療直到PD死亡一線治療含鉑兩藥化療(46周期)CR/PR/SD維

38、持治療晚期NSCLC治療新模式一線化療未PD的患者繼續(xù)接受治療可能維持治療的治療模式化療后有效人群(CR+PR+SD)維持治療BSC二線治療了解PFS及生存情況決定治療模式維持治療的治療模式化療后有效人群維持治療BSC二線治療了解P一種選擇一種選擇培美曲塞的維持治療III期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)663例IIIB-IV期NSCLCPS0-14周期鉑類方案獲(CR,PR,SD) 2:1隨機(jī)入組培美曲塞500/m/d1BSC3周重復(fù)至PD安慰劑/d1BSC3周重復(fù)B12,folate and dexamethasone given in both armsPFSCiuleanu TE. ASCO2008

39、,Abs 8011培美曲塞的維持治療III期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)663例III無進(jìn)展生存曲線PFS24% censoredHR=0.599 (95% CI: 0.490.73)p 0.00001Time (months) Progression-free probabilityPemetrexed: 4.04 mos (95% CI: 3.064.44)Placebo: 1.97 mos (95% CI: 1.542.76)1.0無進(jìn)展生存曲線PFS24% censoredHR=0.599 生存曲線(初步的) N=663Pemetrexed: 13.01 mos (95% CI: 11.4014

40、.42)Placebo: 10.18 mos (95% CI: 8.5713.17)Time (months) Survival probabilityHR=0.798 (95% CI: 0.631.01)p = 0.06055% censored 生存曲線(初步的) N=663Pemetrexed: 不同組織學(xué)的療效Median PFS mCR+PR+SD*, % OS mPemPlacp-valuePemPlacp-valuePemPlacp-valueNonsquamous (n=482)4.371.84 0.00001 54.326.60.00114.4 9.40.005Adeno (

41、n=329)4.602.66 0.0000158.229.60.00116.411.70.091Large cell (n=20)4.531.450.10430.025.0 0.999 9.1 5.50.154Other (n=133)4.111.58 0.000147.518.9 0.00411.3 7.00.005Squamous (n=181)2.432.500.89633.334.5 0.999 9.611.90.231* Clinical response (CR+PR+SD) was significantly improved with pemetrexed vs placebo

42、 in the intent-to-treat population (49% vs 29%, p 0.001). 不同組織學(xué)的療效Median PFS mCR+PR+SD*培美曲塞維持治療小結(jié)從整體來說培美曲塞是在維持治療中最接近延長(zhǎng)生存的化療藥物,而在非鱗癌中維持治療明顯延長(zhǎng)生存,在腺癌中中位生存可達(dá)16.4個(gè)月.培美曲塞維持治療小結(jié)從整體來說培美曲塞是在維持治療中最接近延維持小結(jié)二線有效的藥物作為維持是有理由的維持必須是有選擇的(腫瘤類型及患者的情況)延長(zhǎng)PFS可能意味延緩癥狀的出現(xiàn),延長(zhǎng)生存意味著治療模式的合理性維持小結(jié)二線有效的藥物作為維持是有理由的目前的一、二線選擇1 NSCLC鉑

43、二聯(lián)是基楚用藥2 非鱗癌可選治療 培美曲塞/順鉑 鉑二聯(lián)+/-貝伐單抗 鉑二聯(lián)+/-西妥昔(EGFR+)3 鱗癌可選治療 GP二聯(lián)+/-西妥昔(EGFR+)4 不吸煙/EGFR基因突變/EGFR基因擴(kuò)增 TKI+/-化療5 二線選擇仍是 多烯他賽 培美曲塞 吉非替尼 厄羅替尼目前的一、二線選擇1 NSCLC鉑二聯(lián)是基楚用藥內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療的評(píng)價(jià)3.不同病理類型的個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下的個(gè)體化治療內(nèi)容提要1.概述 化療生物標(biāo)記物(BIOMARK)的進(jìn)展 化療生物標(biāo)記物(BIOMARK)的進(jìn)展藥物遺傳學(xué)：研究與藥物反應(yīng)性/毒性相關(guān)的個(gè)

44、體間DNA序列/基因多態(tài)性的差異。藥物基因組學(xué)：將全基因組技術(shù)（即基因表達(dá)數(shù)據(jù)）用于預(yù)測(cè)一個(gè)患病個(gè)體對(duì)一個(gè)/一組藥物的敏感性或抵抗性。藥物遺傳學(xué)：研究與藥物反應(yīng)性/毒性相關(guān)的個(gè)體間DNA序列/基傳統(tǒng)化療藥物的分子標(biāo)記物 ERCC1 RRM1 TS -tubulin 通過檢測(cè)ERCC1，RRM1，B-tubulin，TS等基因可以有效選擇最合適得化療藥傳統(tǒng)化療藥物的分子標(biāo)記物 ERCC1ERCC1用于判斷是否合適鉑類用藥：參與最重要的DNA修復(fù)途徑核苷酸切除修復(fù)誘導(dǎo)ERCC1基因水平下調(diào)可增加腫瘤對(duì)鉑的敏感性，反之可產(chǎn)生對(duì)鉑的耐藥 對(duì)IALT試驗(yàn)進(jìn)行回顧性研究表明：只有ERCC1低表達(dá)者受益于順

45、鉑輔助化療對(duì)于未接受輔助化療的患者，ERCC1高表達(dá)者生存期長(zhǎng)于低表達(dá)患者Olaussen KA, et al. N Eng J Med, 2006, 355: 983-991.ERCC1 (Excision repair cross-complementation group 1) : 切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1ERCC1用于判斷是否合適鉑類用藥：參與最重要的DNA修復(fù)途依據(jù)ERCC1表達(dá)設(shè)計(jì)的藥物對(duì)照研究(第一個(gè)III期試驗(yàn))444例IV期NSCLC均有組織標(biāo)本1:2隨機(jī)入組對(duì)照組多西他賽順鉑ERCC1低表多西他賽順鉑ERCC1高表多西他賽吉西他濱ERCC1m RNA表達(dá) 有效率 39.3% 50.7%ERCC1檢測(cè)結(jié)論: ERCC1的檢測(cè)可預(yù)測(cè)多西他賽/順 鉑的療效Cobo M. JCO,2007,25(19):2747SpainPrimary objectiveRR依據(jù)ERCC1表達(dá)設(shè)計(jì)的藥物對(duì)照研究(第一個(gè)III期試驗(yàn))正在進(jìn)行的III期試驗(yàn)Spanish Lung Cancer GroupNCT00617656768例晚期NSCLCChemonaiveECOG PS 0-1 隨機(jī)入組對(duì)照組多西他賽順鉑21天重復(fù)X6BRCA1低BRC