抗慢性充血性心力衰竭藥課件

1、 抗慢性充血性心力衰竭藥 三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理 陳超抗慢性充血性心力衰竭藥1 抗慢性充血性心力衰竭藥 抗慢性充血性心力衰竭藥1第一節(jié) 概 述 慢性或充血性心力衰竭（chronic or congestive heart failure CHF)，簡稱心衰，是一種多原因多表現(xiàn)的“超負(fù)荷心肌病”。在血流動(dòng)力學(xué)方面表現(xiàn)為心臟不能射出足量血液以滿足全身組織的需要。臨床上以組織血液灌流不足及肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血為主要特征的一種綜合征 ?？孤猿溲孕牧λソ咚?第一節(jié) 概 述 抗慢性充血性心力衰竭藥2一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化（一）功能變化：CHF時(shí)心收縮性減弱，心率加快，前后負(fù)荷及心肌耗氧量均增加

2、，同時(shí)收縮功能和舒張功能發(fā)生障礙。1. 收縮功能障礙：表現(xiàn)為心肌收縮性下降，伴有收縮成分減少；心肌細(xì)胞對(duì)能量的利用發(fā)生障礙。收縮功能障礙可用正性肌力藥，如地高辛等治療，以改善收縮功能?？孤猿溲孕牧λソ咚?一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化抗慢性充血性心力衰竭藥32. 舒張功能障礙：主要是心室充盈異常，心室舒張受限、順應(yīng)性減低，左心室舒張末期容積（LVEDV）增高，易使肺循環(huán)淤血，引起呼吸困難甚至肺水腫，此即“舒張性心力衰竭”。舒張功能障礙可用-受體阻斷藥、ACEI、及鈣拮抗藥如氨氯地平等，他們能抑制心肌肥厚，提高心室順應(yīng)性而改善舒張功能?？孤猿溲孕牧λソ咚?2. 舒張功能障礙：主要是心室

3、充盈異常，心室舒張受限、順應(yīng)性3. 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化：CHF時(shí)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)都有改變，如心輸出量（CO）、射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction ,EF）、心臟指數(shù)（CI）均降低。同時(shí)左心室舒張末壓（LVEDP）、右房壓（RAP）和右室舒張末壓（RVEDP）升高，且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)?？孤猿溲孕牧λソ咚?3. 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化：CHF時(shí)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)都有改變，（二）結(jié)構(gòu)變化1. 心肌細(xì)胞的變化：CHF時(shí)，心肌C發(fā)生凋亡和壞死，致心肌C數(shù)量減少及喪失。此外，心肌C能量生成發(fā)生障礙，而加劇心肌C的喪失。抗慢性充血性心力衰竭藥6（二）結(jié)構(gòu)變化抗慢性充血性心力衰竭藥62. 心肌C外基

4、質(zhì)（ECM）的變化： ECM由膠原、纖維蛋白等所組成。CHF時(shí)，ECM各成分增多、堆積、膠原量增加，心肌組織纖維化，引起功能障礙。此外，血管緊張素II（Ang II）、NE、內(nèi)皮素（ET）等也有促進(jìn)作用?？孤猿溲孕牧λソ咚?2. 心肌C外基質(zhì)（ECM）的變化：抗慢性充血性心力衰竭藥73. 心肌肥厚與心室重構(gòu)： 心肌在長期超負(fù)荷后，在神經(jīng)體液因素及其他促生長物質(zhì)影響下，可出現(xiàn)肥厚、心室重構(gòu)。此時(shí)心臟重量增加，伴有心室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和功能減退，常稱此過程為重構(gòu)（構(gòu)形重建 remodeling ）?？孤猿溲孕牧λソ咚?3. 心肌肥厚與心室重構(gòu)：抗慢性充血性心力衰竭藥8 二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌

5、變化： 1. 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活： 2. 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（renin_angiotensin_aldosterone,RAAS) 激活：見圖。 抗慢性充血性心力衰竭藥9 二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化：抗慢性充血性心力衰竭藥9抗慢性充血性心力衰竭藥10抗慢性充血性心力衰竭藥103. 精氨酸加壓素（AVP）分泌增加： 精氨酸加壓素能促使外周血管收縮，其分泌增加可能參與了CHF晚期的發(fā)病過程?？孤猿溲孕牧λソ咚?13. 精氨酸加壓素（AVP）分泌增加： 抗慢性充血性心力衰竭 4. 內(nèi)皮素(endothelin,ET)： 在CHF患者體內(nèi)含量增多，ET具有強(qiáng)烈血管收縮及正性肌力作用，加之明顯

6、的促生長作用而引起心室重構(gòu)肥厚。 抗慢性充血性心力衰竭藥12 4. 內(nèi)皮素(endothelin,ET)：抗慢5. 腫瘤壞死因子（TNF-）增多： TNF-是一種促進(jìn)免疫與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，高濃度可引起發(fā)燒、惡液質(zhì)及左室功能不良，還有負(fù)性肌力作用。CHF者血中TNF-濃度上升，能使心衰惡化?？孤猿溲孕牧λソ咚?35. 腫瘤壞死因子（TNF-）增多：抗慢性充血性心力衰竭藥 6. 心房鈉尿肽（ANP）：有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、拮抗RAAS活性等作用。輕、重度患者血中含量增多，有利。但難以發(fā)揮作用。 7. PGI2： 也是重要的內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)， CHF患者血中濃度增高，能減輕前后負(fù)荷，改善心

7、泵血功能，有利。 抗慢性充血性心力衰竭藥14 6. 心房鈉尿肽（ANP）：有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、拮抗8. 內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）： 能明顯擴(kuò)張血管，抗細(xì)胞生長，逆轉(zhuǎn)心肌和血管壁重構(gòu)。CHF時(shí)，體內(nèi)釋出NO減少?？孤猿溲孕牧λソ咚?58. 內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：抗慢 三、CHF時(shí)心肌細(xì)胞1-受體的密度下降： CHF患者心肌細(xì)胞的1-受體由占心肌腎上腺素受體的7080%降為50%，即1-受體的下調(diào)，這是受體長期與較高濃度NA相接觸的結(jié)果，也是使心肌免受過量Ca2+負(fù)荷之害的一種保護(hù)機(jī)制?？孤猿溲孕牧λソ咚?6 三、CHF時(shí)心肌細(xì)胞1-受

8、體的密度下降：抗慢性充血性心傳統(tǒng)的CHF藥物治療目標(biāo)僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)變化，如提高心排出量和心臟指數(shù)，降低左心室舒張末壓等。 現(xiàn)代治療CHF的目標(biāo)還應(yīng)能防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長患者的生存期，且能降低CHF者的病死率和改善預(yù)后?？孤猿溲孕牧λソ咚?7傳統(tǒng)的CHF藥物治療目標(biāo)僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)變化五、治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥（1）血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACE抑制藥）：卡托普利、依那普利等。（2）血管緊張素II（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等；（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2. 利尿藥：氫氯噻嗪、呋噻米等；抗慢性充血性心力衰竭藥1

9、8五、治療CHF藥物的分類抗慢性充血性心力衰竭藥183. -受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等。4. 強(qiáng)心苷類藥：地高辛等。5. 治療CHF的血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6. 其他治療CHF的藥物： （1） 非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。 （2）鈣拮抗藥：氨氯地平等。 抗慢性充血性心力衰竭藥193. -受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等?？孤猿溲孕牧Φ诙?jié) 血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥 臨床研究證實(shí)，ACE抑制藥不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后。 基礎(chǔ)研究也證明，ACE抑制藥能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)（vent

10、ricular remodeling)等?？孤猿溲孕牧λソ咚?0第二節(jié) 血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥抗慢性充血性心力衰竭藥20一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥 本類藥物有：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)等。抗慢性充血性心力衰竭藥21一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥抗慢性充血性心力衰竭藥21治療CHF的作用機(jī)理抑制Ang I轉(zhuǎn)化酶的活性：參見圖24-2；對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響：*卡托普利降低全身血管阻力、左室充

11、盈壓和室壁肌張力，增加心排出量，改善心功能。*與其他血管擴(kuò)張藥不同的是久用仍有效?？孤猿溲孕牧λソ咚?2治療CHF的作用機(jī)理抗慢性充血性心力衰竭藥22抗慢性充血性心力衰竭藥23抗慢性充血性心力衰竭藥233. 抑制心肌及血管的肥厚、增生： CHF是一種超負(fù)荷的心肌病，早、中期出現(xiàn)心肌重構(gòu)肥厚，表現(xiàn)為肌細(xì)胞肥大，胞內(nèi)收縮成分增多等，是代償、適應(yīng)階段，功能上仍屬正常?？孤猿溲孕牧λソ咚?43. 抑制心肌及血管的肥厚、增生：抗慢性充血性心力衰竭藥24 晚期是一進(jìn)行性惡化過程，肌細(xì)胞繼續(xù)肥大以至凋亡。成纖維細(xì)胞增殖，膠原增多，心臟出現(xiàn)纖維化，血管壁細(xì)胞增殖。同時(shí)伴有左心室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和心臟機(jī)械

12、效能的減退而加劇心臟收縮及舒張功能障礙?？孤猿溲孕牧λソ咚?5 晚期是一進(jìn)行性惡化過程，肌細(xì)胞繼續(xù)肥大以至凋 由此可見心肌及血管的重構(gòu)肥厚是CHF發(fā)病中的主要危險(xiǎn)因子?？孤猿溲孕牧λソ咚?6 由此可見心肌及血管的重構(gòu)肥厚是CHF發(fā)病中的 用不影響血壓的小量ACE抑制藥已能有效的阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚 ，提高心肌及血管的順應(yīng)性。 抗慢性充血性心力衰竭藥27 用不影響血壓的小量ACE抑制藥已能有效的阻止逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制 ACE抑制藥逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚的機(jī)制與Ang II的促生長作用及重構(gòu)中原癌基因的參與有關(guān)。Ang II可能通過多條通路發(fā)揮作用而引起心臟和血管的重構(gòu)肥厚:抗慢性充血性心力衰

13、竭藥28逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制抗慢性充血性心力衰竭藥28（1）Ang II 的致肥厚作用： Ang II升高血壓的劑量就能引起心肌肥厚，增加細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換，增加胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成而導(dǎo)致心肌肥厚。這是原發(fā)的直接作用。抗慢性充血性心力衰竭藥29（1）Ang II 的致肥厚作用： Ang II升高血壓的劑（2） Ang II 促肥厚的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)： Ang II與G蛋白（Gq）偶聯(lián)受體AT1結(jié)合后， Gq激活磷脂酶如磷脂酶C（PLC），使PIP2分解，增加三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）的量；IP3促肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+ ，后者使PKC由胞漿移至胞膜時(shí)被激活， PKC激活c-fo

14、s、c-myc而促進(jìn)細(xì)胞生長?？孤猿溲孕牧λソ咚?0（2） Ang II 促肥厚的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：抗慢性充血性心力抗慢性充血性心力衰竭藥31抗慢性充血性心力衰竭藥31 Ang II也經(jīng)酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）使核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子被激活而調(diào)節(jié)及促進(jìn)細(xì)胞生長、增生； Ang II還能激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK），后者催化核蛋白磷酸化，終使RNA多聚酶II磷酸化而得以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要的基因而促進(jìn)細(xì)胞生長?？孤猿溲孕牧λソ咚?2 Ang II也經(jīng)酪氨酸蛋白激酶通路（PT（3）Ang II與原癌基因： 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，它們參與細(xì)胞生長、分化、增生與調(diào)控，也調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

15、。抗慢性充血性心力衰竭藥33（3）Ang II與原癌基因：抗慢性充血性心力衰竭藥33 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在部分結(jié)扎腹主動(dòng)脈造成心肌肥厚的大鼠模型中，確見心肌細(xì)胞中原癌基因c-myc、c-fos轉(zhuǎn)錄增加，3小時(shí)達(dá)最高峰，隨后心肌出現(xiàn)重構(gòu)肥厚。結(jié)扎兩周后心室重量約增加40%，細(xì)胞體積也增加。因此，心肌超負(fù)荷時(shí)原癌基因的激活是心室肥厚構(gòu)型重建的始動(dòng)因子。抗慢性充血性心力衰竭藥34 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在部分結(jié)扎腹主動(dòng)脈造成心肌肥厚的大 實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中加入Ang II，能快速誘導(dǎo)c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因表達(dá)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，Ang II通過原癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖，對(duì)重構(gòu)肥厚起了

16、主要介導(dǎo)作用。 抗慢性充血性心力衰竭藥35 實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中加入Ang Ang I Ang II captopril ACE誘導(dǎo)原癌基因c-myc、c-fos、c-jun表達(dá)心室肥厚構(gòu)型重建抗慢性充血性心力衰竭藥36 Ang I An ACE抑制藥（卡托普利）減少Ang II的形成，當(dāng)可防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚，因而對(duì)CHF的治療能取得較好的效果?？孤猿溲孕牧λソ咚?7 ACE抑制藥（卡托普利）減少Ang II的形臨床應(yīng)用 90年代前后幾個(gè)大規(guī)模隨機(jī)雙盲的臨床研究證明，ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。 故現(xiàn)已

17、廣泛用于CHF的治療，常與地高辛、利尿藥合用，作為治療CHF的基礎(chǔ)藥物?？孤猿溲孕牧λソ咚?8臨床應(yīng)用抗慢性充血性心力衰竭藥38舉例卡托普利的SAVE試驗(yàn)（1992），即存活與心室擴(kuò)大試驗(yàn)： 2231例心肌梗死3-16天后射血分?jǐn)?shù)40%、無癥狀的左室功能不良者，分卡托普利組（1115例）和對(duì)照組（1116例）。結(jié)果卡托普利組病死228例（20%），對(duì)照組死275例（25%），病死率降低19%；此外，卡托普利組死于心血管病者降低21%，嚴(yán)重心衰發(fā)生率降低37%，因心衰而再住院者降低22%，心肌梗死危險(xiǎn)性低25%。證明卡托普利治療CHF及心肌梗死后心衰均有良好療效，能降低發(fā)病率與病死率。抗慢性

18、充血性心力衰竭藥39舉例卡托普利的SAVE試驗(yàn)（1992），即存活與心室擴(kuò)大二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥 沙坦類藥物如氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)及厄貝沙坦(irbesartan)。 抗慢性充血性心力衰竭藥40二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥抗慢性充血性心力衰竭藥 本類藥物直接阻斷Ang II與其受體結(jié)合，因而發(fā)揮拮抗作用。它們不僅對(duì)ACE途徑產(chǎn)生的Ang II有拮抗作用，而且對(duì)非ACE途徑（如食糜酶）產(chǎn)生的Ang II也有拮抗作用；也能拮抗AngII的促生長作用，故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。抗慢性充血性心力衰竭藥41 本類藥物直接阻斷Ang II與

19、其受體結(jié)合，因 本類藥物抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，亦能降低CHF者的病死率和再住院率。本類藥物不影響緩激肽途徑?？孤猿溲孕牧λソ咚?2 本類藥物抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，亦氯 沙 坦(losartan)治療CHF的臨床研究 對(duì)氯沙坦進(jìn)行的ELITE臨床試驗(yàn)是一種前瞻性、隨機(jī)、多中心、雙盲試驗(yàn)，比較氯沙坦與卡托普利對(duì)722例65歲以上CHF患者的效果，患者屬NYHA II級(jí)以上，射血分?jǐn)?shù)40%，觀察腎功能不良的發(fā)生率及各種原因引起的總死亡率和住院率。抗慢性充血性心力衰竭藥43氯 沙 坦(losartan)抗慢性充血性心力衰竭藥43 結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥對(duì)腎功能的影響無明顯差異。但氯沙

20、坦組總病死率和住院率為9.4%，卡托普利組為13.2%，前者較后者低32%；各種原因引起的病死率，氯沙坦組比卡托普利組低約46%，因心衰而引起的住院率兩者大約相等。結(jié)論稱氯沙坦對(duì)老年心衰患者的療效較ACE抑制藥為優(yōu)，降低病死率明顯，且不良反應(yīng)較少?？孤猿溲孕牧λソ咚?4 結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥對(duì)腎功能的影響無明顯差異。但氯三、抗醛固酮藥螺內(nèi)酯 醛固酮除了保鈉排鉀外，還刺激蛋白質(zhì)與膠原蛋白的合成，后者被認(rèn)為是醛固酮致心肌纖維化及心血管重構(gòu)的重要原因。另外，它還可阻止心肌攝取NE，使之游離于血漿而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣和心律失常，并導(dǎo)致心肌肥厚、血管損害、內(nèi)皮細(xì)胞功能不全，最終導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化而影響心功能。

21、抗慢性充血性心力衰竭藥45三、抗醛固酮藥螺內(nèi)酯抗慢性充血性心力衰竭藥45 CHF時(shí)血中醛固酮濃度可升高20倍以上，大量的醛固酮有明顯的促生長作用，特別是促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，引起心房、心室、大血管的重構(gòu)和纖維化，增加猝死的可能性和心衰時(shí)心律失常的發(fā)生，從而加速心衰的惡化。螺內(nèi)酯為醛固酮的拮抗藥，理應(yīng)對(duì)CHF有治療作用。抗慢性充血性心力衰竭藥46 CHF時(shí)血中醛固酮濃度可升高20倍以上，大量 臨床研究證明，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀，效果相加。 抗慢性充血性心力衰竭藥47 臨床研究證明，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用

22、螺內(nèi)酯 CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低Ang II水平和醛固酮的作用，即能進(jìn)一步減少標(biāo)準(zhǔn)治療的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳，是CHF藥物治療的又一進(jìn)步?？孤猿溲孕牧λソ咚?8 CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與AC第三節(jié) 利尿藥 藥理作用與用途 利尿藥能促進(jìn)鈉、水排泄，減少體液量，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血及其所引起的肺水腫和外周水腫。 抗慢性充血性心力衰竭藥49第三節(jié) 利尿藥抗慢性充血性心力衰竭藥49 對(duì)嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者 （1）宜iv大劑量呋噻米，連續(xù)iv的效果優(yōu)于間歇給藥；抗

23、慢性充血性心力衰竭藥50 對(duì)嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫 （2）留鉀利尿藥與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平升高、增強(qiáng)利尿效果、防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化； （3）嚴(yán)重CHF伴腹水者，常與ACE抑制藥及地高辛合用?？孤猿溲孕牧λソ咚?1 （2）留鉀利尿藥與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能第四節(jié) 受體阻斷藥 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為， 受體阻斷藥具有負(fù)性肌力作用而禁用于CHF的治療。自認(rèn)識(shí)到CHF發(fā)病過程中交感神經(jīng)活性增高及其促進(jìn)CHF惡化的不良影響后，才注意到受體阻斷藥在CHF治療中的意義?？孤猿溲孕牧λソ咚?2第四節(jié) 受體阻斷藥抗慢性充血

24、性心力衰竭藥52 1975年F.Waagstein首次報(bào)道有效以后，經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明，這類藥物確能緩解癥狀、降低病死率，且不良反應(yīng)少。從此，在CHF的治療史上發(fā)生了重大變化?，F(xiàn)在-受體阻斷藥已成為CHF 的標(biāo)準(zhǔn)治療藥之一?？孤猿溲孕牧λソ咚?3 1975年F.Waagstein首次報(bào)道有 常用于治療CHF的-受體阻斷藥有5-6種，現(xiàn)以美托洛爾(metoprolol)、卡維洛爾(carvedilol) 為代表介紹如下：抗慢性充血性心力衰竭藥54 常用于治療CHF的-受體阻斷藥有5-6種，治療CHF的臨床研究1.美托洛爾治療CHF的臨床研究： MDC試驗(yàn)證明，美托洛爾能明顯改善射血分?jǐn)?shù)、運(yùn)

25、動(dòng)耐力和生活質(zhì)量。在MDC試驗(yàn)基礎(chǔ)上，又進(jìn)行了MERIT-HF試驗(yàn)，納入級(jí)患者3991例，對(duì)照組2001例，美托洛爾組1990例，結(jié)果美托洛爾降低病死率34%?？孤猿溲孕牧λソ咚?5治療CHF的臨床研究抗慢性充血性心力衰竭藥552.卡維洛爾治療CHF的臨床研究： 主要有MOCHA及PRECISE試驗(yàn)，未證明卡維洛爾能降低病死率，卻見增加射血分?jǐn)?shù)，減少臨床惡化，提示卡維洛爾對(duì)CHF仍然具有重要而有效的治療作用。 抗慢性充血性心力衰竭藥562.卡維洛爾治療CHF的臨床研究：抗慢性充血性心力衰竭藥56 上述二藥的臨床試驗(yàn)證明-受體阻斷藥治療CHF是有效的。長期應(yīng)用能顯著改善左室功能和結(jié)構(gòu)，增加心

26、臟射血分?jǐn)?shù)，改善心肌能量或降低心肌氧耗?？孤猿溲孕牧λソ咚?7 上述二藥的臨床試驗(yàn)證明-受體阻斷藥治療CH治療CHF的機(jī)制 -受體阻斷藥（1）通過抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性作用；（2）通過上調(diào)心肌的-受體，恢復(fù)-受體-腺苷酸環(huán)化酶（AC）系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善-受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性；（3）通過抑制RAAS而減輕心臟的前后負(fù)荷；（4）還可減慢心率，減少心肌耗氧量，從而改善心肌缺血和心室舒張功能，改善CHF時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)?？孤猿溲孕牧λソ咚?8治療CHF的機(jī)制抗慢性充血性心力衰竭藥58臨床應(yīng)用 以紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分類IIIII級(jí)CHF者為對(duì)象，基礎(chǔ)病

27、因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為適合。根據(jù)現(xiàn)有資料分析，能耐受-受體阻斷藥者占80%，對(duì)一小部分患者無效，甚至引起嚴(yán)重不良反應(yīng)如低血壓、心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)或加重CHF?？孤猿溲孕牧λソ咚?9臨床應(yīng)用抗慢性充血性心力衰竭藥59注意事項(xiàng) 應(yīng)用-受體阻斷藥治療CHF時(shí)應(yīng)注意下列情況： 1. 觀察時(shí)間較長：一般心功能改善的平均顯效時(shí)間為3個(gè)月，即顯效慢； 2. 治療應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加至使患者能耐受又不引起CHF的劑量，如開始劑量偏大可導(dǎo)致CHF的加重； 抗慢性充血性心力衰竭藥60注意事項(xiàng) 應(yīng)用-受體阻斷藥治療CHF時(shí)應(yīng)注意下列情 3. 應(yīng)合并使用其他抗CHF藥：臨床研究表明，CHF時(shí)應(yīng)合并應(yīng)用利

28、尿藥、ACE抑制藥和地高辛，以此作為基礎(chǔ)治療措施。 如應(yīng)用 -受體阻斷藥時(shí)撤除原有的治療措施，或這些措施力度不夠，均可導(dǎo)致-受體阻斷藥的治療失敗。此外，還要正確選擇病種，對(duì)擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好?？孤猿溲孕牧λソ咚?1 3. 應(yīng)合并使用其他抗CHF藥：臨床研究表 總之，用-受體阻斷藥治療CHF尚需不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。對(duì)嚴(yán)重心動(dòng)過緩、左室功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。抗慢性充血性心力衰竭藥62抗慢性充血性心力衰竭藥62第五節(jié) 強(qiáng)心苷類 強(qiáng)心甙（cardiac glycosides) 是一類有強(qiáng)心作用的甙類化合物，它能選擇性地作用于心肌。臨床上用于治療CHF及某些

29、心律失常。抗慢性充血性心力衰竭藥63第五節(jié) 強(qiáng)心苷類抗慢性充血性心力衰竭藥63來源及化學(xué) 來源于植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物。常用的有地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）、毒K等?？孤猿溲孕牧λソ咚?4來源及化學(xué)抗慢性充血性心力衰竭藥64抗慢性充血性心力衰竭藥65抗慢性充血性心力衰竭藥65地高辛（digoxin）藥理作用1. 正性肌力作用（positive inotropic action)： 即加強(qiáng)心肌收縮性，這是選擇性對(duì)心肌細(xì)胞的作用。這一作用是劑量依賴性的，對(duì)心房和心室，對(duì)正常心和衰竭心都有效。 正性肌力作用表現(xiàn)為心肌

30、收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷。 抗慢性充血性心力衰竭藥66地高辛（digoxin）抗慢性充血性心力衰竭藥66抗慢性充血性心力衰竭藥67抗慢性充血性心力衰竭藥67 從心動(dòng)周期中左心室壓力與容積的關(guān)系看，也能證實(shí)這一作用。心衰時(shí)壓力容積環(huán)明顯右移上移。給予地高辛后壓力容積環(huán)左移下移。（參見圖23-2）抗慢性充血性心力衰竭藥68 從心動(dòng)周期中左心室壓力與容積的關(guān)系抗慢性充血性心力衰竭藥69抗慢性充血性心力衰竭藥69對(duì)心輸出量的影響： 強(qiáng)心甙對(duì)正常人和CHF患者的心臟都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。 抗慢性充血性心力衰竭藥70對(duì)心輸出量的影響

31、：抗慢性充血性心力衰竭藥70對(duì)心肌氧耗量的影響 力 率 室壁張力 總耗O2量 正常人CHF 強(qiáng)心甙抗慢性充血性心力衰竭藥71對(duì)心肌氧耗量的影響抗慢性充血性心力衰竭藥712. 對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌的作用： 強(qiáng)心甙直接抑制交感神經(jīng)活性，也有反射性交感神經(jīng)活性降低的因素參與。地高辛的迷走神經(jīng)效應(yīng)是減慢心率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。 中毒量強(qiáng)心苷則增強(qiáng)交感神經(jīng)的活性，包括激活交感神經(jīng)中樞及外周作用。 抗慢性充血性心力衰竭藥722. 對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌的作用：抗慢性充血性心力衰竭藥72 3. 對(duì)電生理特性的影響： 比較復(fù)雜，它有直接對(duì)心肌細(xì)胞和間接通過迷走神經(jīng)等作用之分，還隨劑量高低、不同心組織及病變情況而

32、有不同。（參見表23-1）抗慢性充血性心力衰竭藥73 3. 對(duì)電生理特性的影響：抗慢性充血性心力衰竭藥73插入表23-1抗慢性充血性心力衰竭藥74插入表23-1抗慢性充血性心力衰竭藥744. 對(duì)心電圖的影響： 早期引起T波變化，波形壓低甚至倒置，ST段降低呈魚鉤狀；PR間期延長反映房室傳導(dǎo)減慢。QT間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。PP 間期延長反映竇性頻率減慢。 強(qiáng)心甙中毒時(shí)會(huì)引起各種心律失常，心電圖也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的變化。抗慢性充血性心力衰竭藥754. 對(duì)心電圖的影響：抗慢性充血性心力衰竭藥755. 對(duì)其他系統(tǒng)的作用： （1）對(duì)血管：強(qiáng)心甙能使外周阻力升高，動(dòng)脈血壓升高，是直

33、接收縮血管平滑肌所致。 （2）對(duì)腎：強(qiáng)心、利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+K+ATP酶，減少腎小管Na+的再吸收?？孤猿溲孕牧λソ咚?65. 對(duì)其他系統(tǒng)的作用：抗慢性充血性心力衰竭藥76 （3）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量可興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐。嚴(yán)重中毒時(shí)引起中樞神經(jīng)興奮癥狀，如行為失常、精神失常、譫妄甚至驚厥等?？孤猿溲孕牧λソ咚?7 （3）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量可興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)正性肌力作用機(jī)制 強(qiáng)心甙的作用機(jī)制是抑制了心肌細(xì)胞膜上的Na+K+ATP 酶，使興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca+增多。 抗慢性充血性心力衰竭藥78正性肌力作用機(jī)制抗慢性充血性心力衰竭藥78 現(xiàn)認(rèn)為Na+K+AT

34、P 酶就是強(qiáng)心甙的受體，它是一個(gè)二聚體，由 和亞單位組成。 亞單位是催化亞單位，貫穿膜內(nèi)外，分子量112KD。 亞單位為一糖蛋白，分子量約25KD，可能與亞單位的穩(wěn)定性有關(guān)?？孤猿溲孕牧λソ咚?9 現(xiàn)認(rèn)為Na+K+ATP 酶就是強(qiáng)心甙的受抗慢性充血性心力衰竭藥80抗慢性充血性心力衰竭藥80體內(nèi)過程 地高辛代謝轉(zhuǎn)化不多，主要被氫化成二氫地高辛后再被水解成不同產(chǎn)物。 二氫地高辛的生成有賴于腸道細(xì)菌Eubacterium Lentum的存在，紅霉素、四環(huán)素等抗生素抑制腸道細(xì)菌的生長，將減少二氫地高辛的生成，提高地高辛的血藥濃度而增強(qiáng)其療效。地高辛的t1/2為36小時(shí)?？孤猿溲孕牧λソ咚?1體

35、內(nèi)過程 地高辛代謝轉(zhuǎn)化不多，主要被氫化成二氫地高辛后臨床應(yīng)用CHF：理論上講凡CHF的患者都可用地高辛，其中伴有房顫者是地高辛的最佳適應(yīng)癥。對(duì)肺源性心臟病療效差；對(duì)嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者無效。抗慢性充血性心力衰竭藥82臨床應(yīng)用抗慢性充血性心力衰竭藥822、某些心律失常心房纖顫：地高辛抑制房室結(jié)傳導(dǎo)，防止心房過多的沖動(dòng)下傳心室，使心室率減慢，從而保護(hù)心室。心房撲動(dòng)：地高辛縮短心房ERP，首先使心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆坷w顫，再發(fā)揮治療心房纖顫的作用?？孤猿溲孕牧λソ咚?32、某些心律失?？孤猿溲孕牧λソ咚?3抗慢性充血性心力衰竭藥84抗慢性充血性心力衰竭藥84血藥濃度，地高辛3.0ng/

36、ml、洋地黃毒甙45ng/ml以上可確診為強(qiáng)心甙中毒；（3）注意誘發(fā)因素如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧等；（4）警惕中毒的先兆癥狀?？孤猿溲孕牧λソ咚?5血藥濃度，地高辛3.0ng/ml、洋地黃毒甙45ng/ml以救治： （1）停藥，靜脈滴注鉀鹽（補(bǔ)K+）， K+可阻止強(qiáng)心苷與膜Na+-K+-ATP酶結(jié)合，而阻止中毒的發(fā)展；（2）苯妥英鈉，與強(qiáng)心苷爭奪Na+-K+-ATP酶；（3）利多卡因，解救室性心動(dòng)過速及心室纖顫；（4）對(duì)危機(jī)生命的極嚴(yán)重中毒者iv.地高辛抗體Fab片段，每80mg Fab能拮抗1mg地高辛?？孤猿溲孕牧λソ咚?6救治： 抗慢性充血性心力衰竭藥86用法 目前傾向

37、于小劑量化。一般采用無負(fù)荷量（no-loading dose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率。地高辛每日0.25mg（0.250.375mg），67日達(dá)到穩(wěn)定的有效血藥濃度（穩(wěn)態(tài)濃度）。即按照半衰期給藥，每經(jīng)過一個(gè)半衰期給一次藥，每次給予恒定的量，經(jīng)過45個(gè)半衰期，血藥濃度就達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。 抗慢性充血性心力衰竭藥87用法抗慢性充血性心力衰竭藥87下面給大家算一算： 我們假定有一個(gè)藥物它的T1/2是24小時(shí)，我們每次給1g的量： 1g 1.5 1.75 1.875 1.9375 0.5 0.75 0.875 0.9375 0.96875抗慢性充血性心力衰竭藥88下面給大家算一算：抗慢性充血性心力衰竭藥88抗慢性充血性心力衰竭藥89抗慢性充血性心力衰竭藥89藥物評(píng)價(jià) 1997年洋地黃研究組的結(jié)論稱，地高辛能改善癥狀和心功能，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐量，提高生活質(zhì)量，降低總住院率及心衰惡化的住院率，但地高辛并不降低總死亡率，這反應(yīng)了