免疫性血小板減少癥課件

1、免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥一、概述 原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocyto-penia，ITP)，既往亦稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的13，成人發(fā)病率為510萬-1010萬，育齡期女性發(fā)病率高于男性，60歲以上老年人是該病的高發(fā)群體。臨床以皮膚黏膜出血為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟甚至顱內(nèi)出血。出血風(fēng)險隨年齡增高而增加。部分患者僅有血小板減少沒有出血癥狀。部分患者可有明顯的乏力癥狀。一般來說，患者出血的嚴(yán)重程度與血小板數(shù)值呈負(fù)相關(guān)，即血小板計數(shù)越高，出血癥狀越輕，反之亦然。但臨床發(fā)現(xiàn)部分血

2、小板明顯減少患者（PLT20 x109/L）但沒有出血表現(xiàn)或僅有輕微出血癥狀。另外研究發(fā)現(xiàn)，老年患者嚴(yán)重出血的發(fā)生率明顯高于年輕患者（血小板計數(shù)相近時）。2020/11/142一、概述 原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocyto-penia，ITP)，既往亦稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的13，成人發(fā)病率為510萬-1010萬，育齡期女性發(fā)病率高于男性，60歲以上老年人是該病的高發(fā)群體。臨床以皮膚黏膜出血為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟甚至顱內(nèi)出血。出血風(fēng)險隨年齡增高而增加。部分患者僅有血小板減少沒有出血癥狀。部分患者可有明

3、顯的乏力癥狀。一般來說，患者出血的嚴(yán)重程度與血小板數(shù)值呈負(fù)相關(guān)，即血小板計數(shù)越高，出血癥狀越輕，反之亦然。但臨床發(fā)現(xiàn)部分血小板明顯減少患者（PLT20 x109/L）但沒有出血表現(xiàn)或僅有輕微出血癥狀。另外研究發(fā)現(xiàn)，老年患者嚴(yán)重出血的發(fā)生率明顯高于年輕患者（血小板計數(shù)相近時）。2020/11/1422020/11/143主要發(fā)病機(jī)制：1、破壞過多：自身抗原的免疫失耐受，體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞。2、生成不足：體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，導(dǎo)致血小板生成不足。2020/11/144二、診斷要點(diǎn)ITP的診斷是臨床排除性診斷，其診斷要點(diǎn)如下（1-4）： 1、至少2次實驗室檢查血

4、小板計數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常； 2、脾臟一般不增大；（僅有不到3%ITP患者脾臟輕度腫大，因此如脾臟腫大時應(yīng)排外脾亢、淋巴細(xì)胞增殖性疾病、自身免疫性疾病等） 3、骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)量增多或正常，有成熟障礙。2020/11/1454、必須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥：如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常（AA、MDS)、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進(jìn)、常見免疫缺陷?。–VID）、感染等所致的繼發(fā)性血小板減少、血小板消耗性減少、藥物誘導(dǎo)的血小板減少、妊娠血小板減少、假性血小板減少（外周血涂片可見血小板聚集）以及遺傳性血小板減少（血小板形態(tài)異常）等。 2020/11/14

5、65、診斷ITP的特殊實驗室檢查：血小板抗體檢測：可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷，主要應(yīng)用于下述情況：骨髓衰竭合并免疫性血小板減少、一線及二線治療無效的ITP患者、藥物性血小板減少及罕見的復(fù)雜疾病(如單克隆丙種球蛋白血癥和獲得性自身抗體介導(dǎo)的血小板無力癥)。血小板抗體的檢測不能鑒別原發(fā)與繼發(fā)性免疫性血小板減少癥。血小板生成素 (TPO)水平檢測：TPO不作為ITP的常規(guī)檢測?？梢澡b別血小板生成減少(TPO水平升高)和血小板破壞增加(TPO正常)，有助于ITP與不典型AA或低增生性MDS的鑒別。2020/11/147疾病分期： 1、新診斷的ITP：確診后3個月以內(nèi)的ITP

6、患者。 2、持續(xù)性ITP：確診后3-12個月血小板持續(xù)減少的ITP患者，包括沒有自發(fā)緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者。 3、慢性ITP：血小板減少持續(xù)超過12個月的ITP患者。 4、重癥ITP：PLT30 x109L，無出血表現(xiàn)且不從事增加出血危險的工作或活動的成人ITP患者發(fā)生出血的危險性比較小，可觀察和隨訪。 2、下列因素增加出血風(fēng)險：隨著患者年齡增加和患病時間延長，出血風(fēng)險加大；血小板功能缺陷；凝血因子缺陷；未被控制的高血壓； 感染；外科手術(shù)或外傷； 必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物。2020/11/1493、若患者有出血癥狀，無論此時血小板減少程度如何，都應(yīng)該積

7、極治療。在以下臨床診療過程中，血小板計數(shù)的參考值分別為：口腔科檢查： 20109L；拔牙或補(bǔ)牙：30109L；小手術(shù)：50109L；大手術(shù)：80109L；自然分娩： 50109；剖腹產(chǎn)： 80109L。 2020/11/1410新診斷ITP的一線治療： 1、大劑量地塞米松(HD-DXM)：建議口服用藥，劑量為40mgd X 4d，無效患者可在半個月后重復(fù)1個療程。應(yīng)用時，注意監(jiān)測血壓、血糖變化，預(yù)防感染，保護(hù)胃黏膜。2、腎上腺糖皮質(zhì)激素：潑尼松劑量從1.0mgkg-1d-1開始（分次或頓服），穩(wěn)定后劑量快速減少至最小維持量(15mgd)，如不能維持應(yīng)考慮二線治療。潑尼松治療4周仍無反應(yīng)，說明潑

8、尼松治療無效，應(yīng)迅速減量至停用。目前將HD-DXM治療放在常規(guī)潑尼松治療之前，研究發(fā)現(xiàn)HD-DXM組總有效率（CR+R）高于潑尼松組，有效率比值約為87.1%：67.4%。且HD-DXM起效快、不良反應(yīng)明顯少于潑尼松、不需進(jìn)行維持或減量，但是兩者持續(xù)緩解率無統(tǒng)計學(xué)差異。2020/11/1411 在糖皮質(zhì)激素治療時要充分考慮到藥物長期應(yīng)用可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。部分患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死，應(yīng)及時進(jìn)行檢查并給予二膦酸鹽預(yù)防治療。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素還可出現(xiàn)高血壓、糖尿病、急性胃黏膜病變等不良反應(yīng)，也應(yīng)及時檢查處理。另外HBV-DNA復(fù)制水平較高的患者慎用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)參照“中國慢性乙型肝炎防治指

9、南”。2020/11/14122、丙種球蛋白主要用于：ITP的緊急治療；不能耐受腎上腺糖皮質(zhì)激素或者擬行脾切除前準(zhǔn)備；合并妊娠或分娩前；部分慢作用藥物(如達(dá)那唑或硫唑嘌呤)發(fā)揮療效之前。用法：常用劑量400mgkg-1d-1X5d或1.0gkg-1d-1X1d(嚴(yán)重者連用2d)，必要時可以重復(fù)。靜脈輸注丙種球蛋白慎用于IgA缺乏、糖尿病和腎功能不全患者。2020/11/1413緊急治療： 重癥ITP患者(PLT10109L)伴胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動性出血或需要急癥手術(shù)時，應(yīng)迅速提高PLT至50109L以上。對于病情十分危重，須立即提升血小板計數(shù)的患者應(yīng)給予隨機(jī)供者的血

10、小板輸注。還可選用丙種球蛋白(10gkg-1d-1X1-2d)和(或)甲潑尼龍(1.0gd3d)。 其他治療措施包括停用抑制血小板功能的藥物、控制高血壓、局部加壓止血、口服避孕藥控制月經(jīng)過多以及應(yīng)用纖溶抑制劑(如止血環(huán)酸、6-氨基己酸)等。如上述治療仍不能控制出血，可以考慮使用重組人活化因子(rhFVIIa)。 2020/11/1414成人ITP的二線治療：1、促血小板生成藥物：重組人血小板生成素(rhTPO)、劑量1.0 gkg-1d-114 d，PLT100109L時停藥。艾曲波帕、羅米司亭。此類藥物起效快，一般1-2周起效，但停用后一般不能維持，需個體化治療。目前國內(nèi)僅rhTPO批準(zhǔn)于I

11、TP二線治療，艾曲波帕、羅米司亭FDA已批準(zhǔn)為ITP二線治療，國內(nèi)處于期臨床試驗。2、CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)：推薦劑量375 mgm2，靜脈滴注，每周1次，共4次。一般在首次應(yīng)用4-8 周內(nèi)起效。最近也有報道利妥昔單抗100mg靜脈滴注，每周1次，共4次。同樣有效，但起效時間略長?；顒有砸腋魏捅问抢孜魡慰怪委煹慕砂Y。 2020/11/14153、脾切除：在脾切除前，必須對ITP的診斷作出重新評估。 脾切除指征：正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療無效、病程遷延6個月以上；潑尼松治療有效，但維持量大于30mgd；有使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證。 脾切除禁忌證：年齡小于16歲；妊娠早期和晚期； 因其他疾病

12、不能手術(shù)。近年來隨著新的治療藥物的涌現(xiàn)，ITP患者脾切除率正在逐步下降，但脾切除仍是ITP治療非常有效的治療手段，成人ITP脾切除后CR率達(dá)60%以上，因此對于脾切除無效或最初有效隨后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)檢查是否存在副脾。但是，目前尚無預(yù)測脾切除效果的確切指標(biāo)。 2020/11/1416其他二線藥物治療： 硫唑嘌呤(Azathioprine)；常用劑量為100-150 mgd，分2-3次口服，根據(jù)患者白細(xì)胞計數(shù)調(diào)整劑量。不良反應(yīng)為骨髓抑制和肝腎毒性。 環(huán)孢素(CsA)：常用劑量為5mgkg-1d-1（分2次口服），根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。不良反應(yīng)包括肝腎功能損害、齒齦增生、毛發(fā)增多、高血壓、癲癇等，用藥

13、期間應(yīng)監(jiān)測肝腎功能。 2020/11/1417達(dá)那唑(Danazol)：常用劑量為400-800mgd（分2-3次口服）。起效慢，需持續(xù)使用3-6個月。與腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合，可減少腎上腺糖皮質(zhì)激素用量。主要不良反應(yīng)為肝功能損害、月經(jīng)減少，偶有毛發(fā)增多，停藥后可恢復(fù)。對月經(jīng)過多者尤為適用。長春堿類：長春新堿(VCR)：1.4mgm2(最大劑量2mg)，每周1次，緩慢靜滴，共3-6次；長春花堿酰胺(VDS) 4mg，每周1次，緩慢靜滴，共3-6次。主要不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、便秘和白細(xì)胞減少等。其他二線治療中的4種藥物由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以上4種治療同等級推薦，需個體化選擇。2020/11/1418一、二線治療無效ITP患者的治療： 一、二線治療無效(包括不適合或不接受脾切除的患者)、仍需治療以維持安全血小板水平的患者，其治療宜個體化?？梢赃x用環(huán)磷酰胺、聯(lián)合化療、霉酚酸酯及造血干細(xì)胞移植等非常規(guī)治療，也可選擇中藥臨床試驗。2020/11/1419四、療效判斷1、完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT100109L，且無出血。 2、有效(R)：治療后PLT30X109L、至少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2倍，無出血癥狀。 3、無