靶向治療專題知識講座培訓課件

1、靶向治療專題知識講座靶向治療專題知識講座VEGF概述也被稱為血管滲透因子（VPF）結(jié)合于膜受體酪氨酸激酶（RTK）RTKs激發(fā)信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應VEGF結(jié)合不止一個RTKRTKs位于不同的細胞類型2靶向治療專題知識講座VEGF概述也被稱為血管滲透因子（VPF）2靶向治療專題知識VEGF家族及其受體血管形成淋巴管形成血管形成淋巴管形成PlGF = 胎盤生長因子3靶向治療專題知識講座VEGF家族及其受體血管形成淋巴管形成血管形成PlGF = VEGF的功能血管形成血管通透性內(nèi)皮細胞活化、生存、遷移和增殖淋巴管形成免疫應答抑制樹突狀細胞成熟促進免疫細胞（如造血干細胞、單核細胞）的生存和遷移4靶向治療專

2、題知識講座VEGF的功能血管形成4靶向治療專題知識講座VEGF在腫瘤生長中的功能VEGF刺激腫瘤血管形成血管形成是腫瘤生長所必需的VEGF刺激形成的腫瘤血管為異常血管易滲漏，形態(tài)扭曲發(fā)育異常VEGF是發(fā)育不全的腫瘤血管的生長因子VEGF可以抑制腫瘤的免疫應答VEGF在許多腫瘤中過表達5靶向治療專題知識講座VEGF在腫瘤生長中的功能VEGF刺激腫瘤血管形成5靶向治療VEGF是血管形成關(guān)鍵的介導因子缺氧COX-2 NO癌基因釋放VEGF結(jié)合并活化VEGF受體內(nèi)皮細胞增殖血管形成合成VEGF的上游激活劑下游信號傳導通路生存 遷移VEGFbFGFIL-6EGFIGF-1PDGFH2O26靶向治療專題知

3、識講座VEGF是血管形成關(guān)鍵的介導因子缺氧釋放VEGF結(jié)合并活化正常脈管系統(tǒng)與腫瘤脈管系統(tǒng)正常血管腫瘤血管成熟的因子出現(xiàn)支持細胞出現(xiàn)很少依賴于生存因子通透性差降低整合素表達易滲漏支持細胞少優(yōu)先表達整合素v3,v5, and v1生長和生存因子（VEGF等）出現(xiàn)7靶向治療專題知識講座正常脈管系統(tǒng)與腫瘤脈管系統(tǒng)正常血管腫瘤血管成熟的因子出現(xiàn)支持VEGF與異常的腫瘤血管Thurston et al. Science.1999;286:2511.野生型小鼠的血管VEGF過表達小鼠的血管8靶向治療專題知識講座VEGF與異常的腫瘤血管Thurston et al. Sc靶向VEGF的原理抑制VEGF可以阻

4、止新的腫瘤血管的生長可以導致血管消退可以增強抗腫瘤免疫反應絕大部分腫瘤過表達VEGF在動物模型中抑制VEGF可以抑制腫瘤的生長9靶向治療專題知識講座靶向VEGF的原理抑制VEGF9靶向治療專題知識講座VEGFR的小分子抑制劑10靶向治療專題知識講座VEGFR的小分子抑制劑10靶向治療專題知識講座11靶向治療專題知識講座11靶向治療專題知識講座Vatalanib (PTK787/ZK222584)1、是人工合成的小分子拮抗劑，2、對目前已知VEGFR均有抑制作用3、還能抑制PDGFR- (platelet-derived growth factor receptor beta )和 c-Kit臨

5、床前資料示能抑制裸鼠移植瘤的生長及血管形成12靶向治療專題知識講座Vatalanib (PTK787/ZK222584)1、是藥代動力學示劑量可高至1000mg/d, 口服吸收良好，半衰期36小時；藥動學示大于等于1000mg的日劑量是生物起效的劑量但bid的用法可以使谷濃度明顯增高13靶向治療專題知識講座藥代動力學示劑量可高至1000mg/d, 口服吸收良好，半衰FOLFOX4 PTK/ZKCONFIRM-1 隨機期臨床研究Hecht JR et al, ASCO 2005, Abstract LBA3.既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者n=1,168FOLFOX4/PTK/ZK奧沙利鉑85

6、mg/m2 第1天亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈點滴 大于2小時5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小時持續(xù)靜滴 第1-2天,每2周1次PTK/ZK1,250 mg 口服，每日一次n=585FOLFOX4 奧沙利鉑85 mg/m2 第1天亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈點滴大于2小時5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小時持續(xù)靜滴 第1-2天,每2周1次安慰劑 每日一次口服n=583主要終點：無進展生存期和總生存期次要終點：緩解率和毒性14靶向治療專題知識講座FOLFOX4 PTK/ZKCONFIRM-1 隨機CONFIRM-1: FOLFOX

7、4 PTK/ZK結(jié)果PFS比單用FOLFOX4僅稍有提高，但無統(tǒng)計學差異Hecht JR et al, ASCO 2005, Abstract LBA3.FOLFOX 4 + PTK/ZKFOLFOX 4 緩解率（）4246無進展生存期（月）7.77.615靶向治療專題知識講座CONFIRM-1: FOLFOX4 PTK/ZK結(jié)果CONFIRM-1: FOLFOX4 PTK/ZK毒性反應Hecht JR et al, ASCO 2005, Abstract 3.FOLFOX4 + PTK/ZKFOLFOX4 +高血壓3級21%6%靜脈血栓7%4%動脈血栓3.6%1.7%出血NS穿孔NS16靶向

8、治療專題知識講座CONFIRM-1: FOLFOX4 PTK/ZK毒性SU5416（semaxanib）小分子人工合成的VEGFR-1和-2抑制劑體內(nèi)外實驗能抑制依賴VEGF的上皮細胞增生，增加B16和GL261細胞的放療敏感性毒性較大II期臨床試驗在軟組織腫瘤、轉(zhuǎn)移性腎癌、惡黑、激素耐藥的前列腺癌中未證實單藥有明顯抗腫瘤活性III期試驗未能證實聯(lián)合FU、CF對晚期結(jié)直腸癌有幫助未再進一步進行臨床研究17靶向治療專題知識講座SU5416（semaxanib）小分子人工合成的VEGFRSorafenib(BAY 43-9006)是一種新型口服多激酶抑制劑，針對多個靶點對Raf-1激酶、B-Raf

9、、血管內(nèi)皮生長因子受體-2、血小板源生長因子受體、Fms樣酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干細胞生長因子(c-KIT)均具有抑制作用既能抑制KIT和FLT-3受體酪氨酸激酶及RAF絲氨酸-蘇氨酸激酶，抑制腫瘤細胞增殖 又能通過抑制VEGFR和PDGFR受體酪氨酸激酶及RAF絲氨酸-蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成18靶向治療專題知識講座Sorafenib(BAY 43-9006)是一種新型口服多Sorafenib治療腎癌Targets trail TARGETs為多中心、隨機、雙盲III期對照試驗，收入903例晚期腎癌患者隨機接受安慰劑和Sorafenib 400mg bid組結(jié)果： 治療組的無進展

10、生存期為6月， 安慰劑組為3月， （P0.000001） 總生存方面治療組為19.3月，安慰劑組為14.3月（P0.01） 安慰劑組的50患者在轉(zhuǎn)服Sorafenib后，總體生存期仍可延長1.6月。19靶向治療專題知識講座Sorafenib治療腎癌Targets trail TSorafenib治療肝癌的II期試驗最初的國際多中心期臨床試驗，采用索拉非尼單藥400mg，每日2次，連續(xù)口服治療137例無法手術(shù)切除的進展期肝細胞癌患者獨立評價的結(jié)果：2.2%與5.8%的患者經(jīng)治療后分別獲部分或微小緩解33.6%獲至少為期16周的疾病穩(wěn)定總的臨床獲益率為41.6%中位無疾病進展時間4.2月；總生存期

11、為9.2個月/度毒副反應主要包括疲倦（9.5%）、腹瀉（8.0%）與手足綜合癥（5.1%）。20靶向治療專題知識講座Sorafenib治療肝癌的II期試驗最初的國際多中心期臨SHARP試驗一項國際多中心雙盲研究（SHARP試驗），納入了602例晚期肝細胞癌患者為驗證索拉非尼單藥對晚期肝細胞癌的療效評價索拉非尼在改善OS、癥狀無進展時間、TTP、腫瘤控制率及患者生活質(zhì)量等指標方面可能存在的優(yōu)勢隨機給予安慰劑或索拉非尼（400mg，每日2次，連續(xù)口服）治療SHARP研究的初步結(jié)果與安慰劑相比，索拉非尼可顯著延長晚期肝癌患者的總體生存期兩組嚴重不良反應發(fā)生率無顯著差異在負責數(shù)據(jù)監(jiān)測的數(shù)據(jù)管理中心(D

12、MC)建議下，SHARP研究已經(jīng)提前終止，并讓所有安慰劑組患者開始接受索拉非尼治療。21靶向治療專題知識講座SHARP試驗一項國際多中心雙盲研究（SHARP試驗），納入Sorafenib不良反應1、皮膚癥狀包括痤瘡、紅斑、剝脫性皮炎2、胃腸道癥狀包括腹瀉、食欲減退、消化不良、口腔炎、胃腸反流等3、白細胞減少，疲勞等4、感覺神經(jīng)病變22靶向治療專題知識講座Sorafenib不良反應1、皮膚癥狀包括痤瘡、紅斑、剝脫性SU11248(Sunitinib)新型口服多靶點TK抑制劑，針對VEGFRs、PDGFR-、c-Kit、FLT3藥代動力學示口服吸收良好，半衰期長，約40小時23靶向治療專題知識講座

13、SU11248(Sunitinib)新型口服多靶點TK抑制劑多中心的II期試驗發(fā)現(xiàn)作為一線治療失敗的晚期腎癌二線治療63例患者40獲PR27SD，中位TTP8.7月（95CI 5.5-10.7）中位OS16.4月（95CI 10.8-not attained）雙盲隨機對照多中心III期試驗（對比sunitinib同安慰劑治療格列衛(wèi)耐藥的GIST）病情進展后揭盲，安慰劑組可轉(zhuǎn)入治療組Sunitinib明顯延長TTP（6.3 vs 1.5m，p0.00001）明顯延長了OS（p0.0067）2006年1月，該藥背FDA批準用于腎癌和格列衛(wèi)耐藥的GIST.24靶向治療專題知識講座多中心的II期試驗發(fā)

14、現(xiàn)作為一線治療失敗的晚期腎癌二線治療雙盲VEGF的單克隆抗體25靶向治療專題知識講座VEGF的單克隆抗體25靶向治療專題知識講座貝伐單抗IgG1 單克隆抗體與VEGF高親和力結(jié)合直接抑制VEGF的活性阻斷VEGF與內(nèi)皮細胞表面的VEGFR1(Flt-1)核VEGFR2(KDR)相互作用從而抑制腫瘤血管形成26靶向治療專題知識講座貝伐單抗IgG1 單克隆抗體26靶向治療專題知識講座靶向VEGF或VEGFR的一線和二線治療的臨床實驗總結(jié)期數(shù)據(jù)期數(shù)據(jù)一線治療AVF2017g(Hurwitz 等)CONFIRM-1(Hecht 等)AVF2192g(Kabbinavar 等)TREE-2(Hochst

15、er 等)二線治療ECOG 3200(Giantonio 等)BOND(Cunningham 等)BOND-2(Saltz 等)27靶向治療專題知識講座靶向VEGF或VEGFR的一線和二線治療的臨床實驗總結(jié)期數(shù)伊立替康注射 5FU/LV貝伐單抗AVF2107g隨機期臨床研究Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:233542.既往未治療過的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靜脈推注IFL +安慰劑n=412靜脈推注IFL +貝伐單抗n=4035FU/LV貝伐單抗n=1疾病進展伊立替康5-FU 注射 500 mg/m2LV 20 mg/m2伊立替康 125 mg/m24 周為一個

16、療程，共6個療程5FU/LV5FU 500 mg/m2 靜脈推注LV 500 mg/m26周為一個療程，共8個療程貝伐單抗 5 mg/kg每隔2周主要終點：生存期次要終點：PFS,RR,緩解期，安全性和生活質(zhì)量疾病進展疾病進展進展后不用貝伐單抗進展后允許用貝伐單抗進展后允許用貝伐單抗28靶向治療專題知識講座伊立替康注射 5FU/LV貝伐單抗AVF2107g隨機AVF2107g：伊立替康 貝伐單抗生存期Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:233542伊立替康+貝伐單抗伊立替康+ 安慰劑中位生存期伊立替康+貝伐單抗: 20.3 個月伊立替康+ 安慰劑: 15

17、.6 個月風險比 = 0.66(95% 可信區(qū)間: 0.54, 0.81)P=.0000315.6 20.3生存期（月）29靶向治療專題知識講座AVF2107g：伊立替康 貝伐單抗生存期HurwitzAVF2107g：伊立替康 貝伐單抗無進展生存期(PFS)Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:233542伊立替康+貝伐單抗伊立替康+ 安慰劑中位無進展生存期伊立替康 + 安慰劑: 6.24 個月伊立替康 +貝伐單抗: 10.55 個月風險比 = 0.54 (95% 可信區(qū)間: 0.45, 0.66)P0.000016.2 10.6無進展生存期（月）30靶向

18、治療專題知識講座AVF2107g：伊立替康 貝伐單抗無進展生存期(PFSAVF2107g：伊立替康 貝伐單抗無進展生存期(PFS)Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:233542終點伊立替康 + 安慰劑n=411伊立替康 +貝伐單抗n=402P總緩解率(%) 完全緩解 部分緩解中位緩解期(月)復發(fā)風險比34.82.232.67.144.83.741.010.40.6.004.00131靶向治療專題知識講座AVF2107g：伊立替康 貝伐單抗無進展生存期(PFS靶向治療專題知識講座培訓課件AVF2107g：伊立替康 貝伐單抗結(jié)論伊立替康 +注射5FU/LV

19、 + 貝伐單抗用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中位生存期提高導30%, 無進展生存期提高到69%, 緩解率達到29% (35% 到 45%)與僅次于最佳的化療方案伊立替康注射5FU/LV比較在選取的患者中毒性反應可以接受中位生存期為 25.1個月的患者亞組提示，貝伐單抗 + 伊立替康一線治療后序貫奧沙利鉑二線治療可能是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌最佳的治療方案。33靶向治療專題知識講座AVF2107g：伊立替康 貝伐單抗結(jié)論伊立替康 +注射注射 5FU/AF 貝伐單抗 AVF2192g 隨機期臨床研究Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol2005;23:370612轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一

20、線治療n=209注射 5FU/AF注射 5FU/AF+貝伐單抗（5mg/kg/2周）有209名不適于5FU/LV/伊立替康治療患者的多中心、隨機臨床實驗主要目標：總生存期次要目標：緩解率和無進展生存期患者不適于AVF2107g入組研究疾病進展疾病進展34靶向治療專題知識講座注射 5FU/AF 貝伐單抗 AVF2192g 隨機期臨AVF2192g: 5FU/AF 貝伐單抗生存期及PFS中位生存期12.9 vs 16.6 個月風險比=0.79P=.15中位無進展生存期5.5 vs 9.2 個月風險比=0.48P=.0002Kabbinavar FF et al. J Clin Oncol2005;

21、23:37061235靶向治療專題知識講座AVF2192g: 5FU/AF 貝伐單抗生存期及PF注射 5FU/AF 貝伐單抗在不適用伊立替康的患者中作為一線治療沒有顯著提高中位生存期（12.9 到 16.6個月， P0.159）二線治療的療效？提高了無進展生存期（5.9到9.2個月， P=0.0002）沒有顯著提高緩解率（15到26， P0.055）聯(lián)合次最佳方案5FU/LV注射 在選取的患者中毒性反應是可以接受的Kabbinavar FF et al. J Clin Oncol2005;23:370612.36靶向治療專題知識講座注射 5FU/AF 貝伐單抗在不適用伊立替康的患者中作為一奧沙

22、利鉑為基礎的治療貝伐單抗TREE-1和TREE-2 期臨床研究Hochsteret al, ASCO 2005, Abstract 3515.TREE 1既往未經(jīng)治療的mCRC(N=147)TREE 2既往未經(jīng)治療的mCRC(N=213)mFOLFOX(n=49)奧沙利鉑85 mg/m2, D1 +亞葉酸鈣350 mg, 第1天 + 5-FU 400mg/m2彈丸注射 +2,400 持續(xù)靜脈滴注,大于46小時,第1天,每2周1次bFOL(n=50)奧沙利鉑85 mg/m2, 第1、15天 +亞葉酸鈣20 mg/m2+ 5FU 500 mg/m2彈丸注射, 第 1, 8, 和15天，每4周1次C

23、apOx(n=48)奧沙利鉑130 mg/m2 第1天;卡培他濱1,000mg/m2 Bid,第1-14天,每3周1次mFOLFOX-B(n=71)mFOLFOX+ 貝伐單抗5 mg/kg 每2周1次bFOL-B(n=70)bFOL+ 貝伐單抗5 mg/kg 每2周1次卡培他濱(n=72)卡培他濱850 mg/m2 Bid+貝伐單抗7.5 mg/kg 每3周1次R主要終點：在開始的12周內(nèi)出現(xiàn)3/4級毒性反應 次要終點：疾病進展事件和總生存期R37靶向治療專題知識講座奧沙利鉑為基礎的治療貝伐單抗TREE-1和TREE-2 TREE-2:奧沙利鉑貝伐單抗療效Hochsteret al, ASCO

24、 2005, Abstract 3515.TREE-1mFOLFOX(n = 49)bFOL(n = 50)CapOx(n = 48)ORR（確認，）40.820.027.1TREE-2mFOLFOX-B(n = 71)bFOL-B(n = 70)CapOx-B(n = 72)ORR（確認，）523445TREE-2組加入貝伐單抗可以提高客觀緩解率(ORR) (P=.011)38靶向治療專題知識講座TREE-2:奧沙利鉑貝伐單抗療效Hochsteret TREE-2:奧沙利鉑貝伐單抗不良事件TREE 2加入貝伐單抗增加了腸穿孔、3/4級高血壓、傷口不愈合的發(fā)生率4.7%的 bFOL-B 患者發(fā)

25、生腸穿孔Hochsteret al, ASCO 2005, Abstract 3515.FU + OxFU + Ox +貝伐單抗mFOLFOX30%45%bFOL48%47%CapeOx49%50%因不良事件停藥TREE-2組加入貝伐單抗可以提高客觀緩解率(ORR) (P=.011)39靶向治療專題知識講座TREE-2:奧沙利鉑貝伐單抗不良事件TREE 2加入貝FOLFOX4 貝伐單抗作為mCRC的二線治療ECOG 3200隨機期臨床研究Giantonio BJ et al, ASCO 2005, Abstract 2.二線，初次應用貝伐單抗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者n=822FOLFOX4奧沙利鉑

26、85 mg/m2 第1天亞葉酸鈣200 mg/m2 靜脈滴注 大于2小時5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小時持續(xù)靜滴 第1-2天,每2周1次n=290貝伐單抗 10 mg/kg 每2周1次(n=243)因療效較其他組差，于2003年3月終止FOLFOX4 + 貝伐單抗奧沙利鉑85 mg/m2 第1天亞葉酸鈣200 mg/m2 靜脈點滴 大于2小時5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小時持續(xù)靜滴 第1-2天,每2周1次貝伐單抗 10 mg/kg 每2周1次主要終點：總生存期次要終點：緩解率和無進展生存期40靶向治療專題知識講座FOLFOX4 貝伐單抗作為mCRC的二線治療ECOG E3200: FOLFOX4 貝伐單抗作為mCRC的二線治療療效Giantonio BJ et al, ASCO 2005, Abstract 2.結(jié)果FOLFOX4+貝伐單抗FOLFOX4P總緩解率（）21.89.2.001中位無進展生存期（月）7.24.8.0001中位總生存期（月）12.910.8.0018FOLFOX4+貝伐單抗增加了無進展生存期和總生存期41靶向治療專題知識講座E3200: FOLFOX4 貝伐單抗作為mCRC的二線E32