中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)問(wèn)題與分析

1、關(guān)于中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)的問(wèn)題及分析第1頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要分成兩大類：1、中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 第2頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四 中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文包括有名稱、來(lái)源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測(cè)定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意、貯藏等內(nèi)容 第3頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文包括有處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測(cè)定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏等內(nèi)容 第4頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47

2、分，星期四一、關(guān)于處方及制法中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的處方項(xiàng)內(nèi)容包括組方的藥味名稱、炮制方法及其用量。 制法項(xiàng)的書(shū)寫(xiě)內(nèi)容一般包括制劑生產(chǎn)工藝各流程的操作步驟、必要的技術(shù)參數(shù)以及與處方量相應(yīng)的成品量的理論值（通常以1000為單位）。要求內(nèi)容符合生產(chǎn)實(shí)際、文字簡(jiǎn)明扼要。第5頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四一、關(guān)于處方及制法1、藥味名稱的寫(xiě)法易混淆已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥材應(yīng)采用其法定名稱。當(dāng)處方藥味為多種植物來(lái)源、而方中只使用某一種時(shí)，藥材名稱應(yīng)采用法定名稱，但需在標(biāo)準(zhǔn)正文后加注其植物來(lái)源。 第6頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四一、關(guān)于處方及制法例如：小兒宣肺止

3、咳顆粒試行標(biāo)準(zhǔn)中處方藥味“南葶藶子”和“白芥子”分別為中國(guó)藥典收載的“葶藶子”和“芥子”中的一種植物來(lái)源，其名稱應(yīng)分別寫(xiě)成“葶藶子”和“芥子”，在標(biāo)準(zhǔn)正文后加注“南葶藶子”和“白芥子”的植物來(lái)源。 第7頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四一、關(guān)于處方及制法但中國(guó)藥典已明確分列的品種，則應(yīng)寫(xiě)分列后具體品種名稱。目前，已分列的品種有：五味子與南五味子、粉萆薢與綿萆薢、南寒水石與北寒水石、大青葉與蓼大青葉、黃柏與關(guān)黃柏、金銀花與山銀花、葛根與粉葛、麥冬與山麥冬、血竭與國(guó)產(chǎn)血竭、山豆根與北豆根、土木香與藏木香。第8頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四一、關(guān)于

4、處方及制法2、需替換的藥味未進(jìn)行替換。因處方中含有國(guó)家禁用的瀕危動(dòng)物以及含有馬兜鈴酸的藥材需進(jìn)行替換，如人工麝香替換麝香、(人工牛黃或培植牛黃、體外培育牛黃)替換牛黃、豹骨替換虎骨、水牛角替換犀角、防已替換廣防已、土木香替換青木香、木通替換關(guān)木通等。第9頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四關(guān)于牛黃及其代用品使用問(wèn)題對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含牛黃的臨床急重病癥用藥品種和國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的含牛黃的新藥，可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃替代牛黃等量投料使用，但不得以人工牛黃替代。其他含牛黃的品種可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃或人工牛黃替代牛黃等量投料

5、使用。 第10頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四含牛黃的臨床急重病癥用品種(國(guó)食藥監(jiān)注200421號(hào))安宮牛黃丸、八寶玉樞丸、保赤一粒金散、保赤一粒金丸、保嬰奪命散、大活絡(luò)丸、癲狂龍虎丸、瓜子錠、廣羚散、猴棗牛黃散、回春丹、回天再造丸、金黃抱龍丸、局方至寶散、靈寶護(hù)心丹、六應(yīng)丸、梅花點(diǎn)舌丸、牛黃千金散、牛黃清熱散、牛黃清心丸、牛黃醒腦丸、牛黃鎮(zhèn)驚丸、片仔癀、人參再造丸、麝香保心丸、十香返生丸、天黃喉?xiàng)椛?、同仁大活絡(luò)丸、同仁牛黃清心丸、萬(wàn)氏牛黃清心丸、萬(wàn)應(yīng)錠、五?；卮和?、西黃丸、小兒百壽丸、小兒百春丸、小兒羚羊散、小兒牛黃清心散、小兒珠黃散、至圣保元丸、珠珀保嬰散共有：4

6、2個(gè)品種第11頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四一、關(guān)于處方及制法3、含毒性藥材沒(méi)有計(jì)算投料。處方中常見(jiàn)的毒性藥材如：蟾蜍、馬錢子、洋金花、朱砂、雄黃等，需要計(jì)算投料，按處方中用量，計(jì)算日服用量必須在安全用量范圍內(nèi)。例如：收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十五冊(cè)醒腦安神膠囊，處方中含毒性藥材雄黃，其日服生藥量0.333g-0.666g，超過(guò)藥典規(guī)定0.05-0.1g/日。 第12頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四醒腦安神膠囊【處方】連翹 30g 大黃 36.75g 黃連 5.25g 石膏 51g 石決明(煅) 10.5g 雄黃 55.5g 赭石

7、51g 磁石(煅) 21g 金銀花 21g 天花粉 51g 甘草 51g 葛根 30g 膽膏 2.1g 玄參 51g 梔子 30g 麥冬 51g 黃芩 51g 郁金 40.5g 板藍(lán)根 49.5g 地黃 36.75g 蒲公英 72g 牛黃 0.21g 珍珠 2.1g 朱砂 2.1g 冰片 5.25g 制成1000?！居梅ㄅc用量】口服，一次24粒，一日三次，神經(jīng)官能癥者可適當(dāng)增量或遵醫(yī)囑，小兒酌減。結(jié)果：一天服進(jìn)人體雄黃的最小量為：55.5/1000 x2x3=0.333g,最大可達(dá)0.666g， 已嚴(yán)重超過(guò)每天正常服用量為0.05-0.1g第13頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47

8、分，星期四一、關(guān)于處方及制法4、處方量應(yīng)采用法定計(jì)量單位，重量以“g”，容量以“ml”表示。無(wú)制成量或者制成量寫(xiě)法不規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)普遍存在，除丸劑、橡膠膏劑可不規(guī)定制成量的劑型品種外，處方量通常應(yīng)與成品的制成量相對(duì)應(yīng)，按成品制成1000單位(g、ml、粒、片等)的量來(lái)進(jìn)行折算。處方量通常保留整位數(shù)，特殊貴細(xì)藥、毒性藥可精確至保留兩位數(shù)。第14頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四一、關(guān)于處方及制法5、很多品種均把防腐劑、矯味劑、賦型劑等列入處方項(xiàng)下，是一種不規(guī)范的寫(xiě)法，實(shí)際上其名稱、用量和處理方法均在制法項(xiàng)下體現(xiàn)，即可。第15頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47

9、分，星期四小兒退熱口服液：收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第六冊(cè)【處方】 大青葉150g 板藍(lán)根 90g 金銀花 90g 連翹 90g 梔子 90g 牡丹皮 90g 黃芩 90g 淡竹葉 60g 地龍 60g 重樓 45g 柴胡 90g 白薇 60g 【制法】 以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹用水蒸汽蒸餾，收集蒸餾液，藥渣與其余青葉等九味加水煎煮二次，每次 1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為 70，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至約200ml，加水?dāng)噭颍o置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。另取蔗糖400g制成糖漿,與上述藥液及蒸餾液合并,再加入矯味劑及防腐劑適量，調(diào)整總量

10、對(duì)1000ml，攪勻，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。 第16頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四二、關(guān)于性狀性狀項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)依次描述制劑的顏色、外觀形狀、氣和味。顏色和外觀形狀的描述與氣味的描述之間用分號(hào)分開(kāi) 。規(guī)定藥品的性狀是非常重要和必要的 應(yīng)盡量避免使用不規(guī)范用詞對(duì)顏色進(jìn)行描述，如米黃色、豆青色、土黃色等 第17頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四二、關(guān)于性狀制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)性狀有不確定時(shí)，盡量給出一個(gè)范圍，并且在起草說(shuō)明中加以說(shuō)明，明確顏色的描述及規(guī)定判斷標(biāo)準(zhǔn)改用新的包衣材料時(shí)，性狀項(xiàng)也應(yīng)相應(yīng)的修改氣霧劑和噴霧劑品種應(yīng)先說(shuō)明其劑型，再對(duì)內(nèi)裝藥液的性

11、狀進(jìn)行描述；對(duì)于外用藥和毒性藥，如栓劑、外用的散劑和片劑等，只描述其顏色和形狀即可，不要求描述氣和味 中藥在儲(chǔ)存期間顏色往往變深，描述時(shí)可根據(jù)實(shí)際情況規(guī)定一定幅度 第18頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四三、關(guān)于鑒別項(xiàng)1、大多數(shù)鑒別項(xiàng)的書(shū)寫(xiě)順序不規(guī)范、五花八門(mén)。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正確排列順序應(yīng)為顯微鑒別、理化鑒別。理化鑒別又分為常見(jiàn)鹽基或酸根的一般鑒別試驗(yàn)、薄層色譜鑒別、高效液相色譜鑒別及氣相色譜鑒別。中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)排列順序?yàn)榻?jīng)驗(yàn)鑒別、顯微鑒別、理化鑒別(化學(xué)反應(yīng)放在前，光譜、色譜鑒別放在后)。第19頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四三、關(guān)于鑒別項(xiàng)

12、2、處方中有貴細(xì)藥材的，一般為粉末投料，應(yīng)盡量建立顯微鑒別，這在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)也是容易疏忽的。第20頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四三、關(guān)于鑒別項(xiàng)3、在薄層色譜鑒別中，在選擇展開(kāi)劑時(shí)，毒性較大的溶媒盡量避免使用，如苯，改用甲苯替換。第21頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四三、關(guān)于鑒別項(xiàng)4、薄層鑒別所用的展開(kāi)劑通常為用多種溶劑按不同比例配制成的混合溶液，溶劑的排列順序應(yīng)以極性小的在前、極性大的在后；當(dāng)展開(kāi)劑的比例數(shù)字均為整數(shù)時(shí)，應(yīng)盡可能采用最小公倍數(shù)。例如：三氯甲烷-甲醇-水(65：35：10)應(yīng)寫(xiě)成：三氯甲烷-甲醇-水(13：7：2) 第22頁(yè)

13、，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四三、關(guān)于鑒別項(xiàng)5、很多薄層色譜鑒別中，僅用單一對(duì)照品作對(duì)照，專屬性不足。如采用芍藥苷對(duì)照品作對(duì)照，無(wú)法區(qū)別處方中投料是白芍還是赤芍，因此，在以對(duì)照品作對(duì)照的同時(shí)盡可能增設(shè)對(duì)照藥材作對(duì)照，從而可增強(qiáng)鑒別專屬性。 第23頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四三、關(guān)于鑒別項(xiàng)6、有許多質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，所有薄層色譜鑒別，其供試品、對(duì)照藥材和對(duì)照品的點(diǎn)樣量均統(tǒng)一為10l，甚至20l，究其原因就是沒(méi)有量的概念，認(rèn)為是定性鑒別，就可隨意取樣和點(diǎn)樣，或者說(shuō)點(diǎn)樣量越多越好思想，導(dǎo)致在復(fù)核檢驗(yàn)時(shí)帶來(lái)困難。采用對(duì)照藥材作對(duì)照時(shí)，對(duì)照藥材溶液的制備應(yīng)

14、參考該藥材的處方量，制成濃度適宜的溶液，使色譜具有可比性。 第24頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四三、關(guān)于鑒別項(xiàng)7、建立薄層色譜鑒別方法時(shí)，制劑的薄層色譜方法通常應(yīng)首選與其藥材一致的方法；不同制劑中的同一藥味應(yīng)盡可能采用相同的薄層色譜條件。改劑型的品種特別要強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn) 。第25頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四四、關(guān)于檢查項(xiàng)1、出現(xiàn)最多的是薄膜衣片中規(guī)格問(wèn)題，很多廠家在規(guī)格項(xiàng)下都有規(guī)定每片重量，但檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)幾乎每片均超出限度范圍，發(fā)不符合規(guī)定報(bào)告。后廠家來(lái)核實(shí)，發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的片重為基片(即片芯)重，并未為包衣后的重量，這是對(duì)規(guī)格項(xiàng)下片重理解

15、不清楚或描述不準(zhǔn)確導(dǎo)致的，因此，應(yīng)注意規(guī)格項(xiàng)下的片重是指包衣后的重量，或者寫(xiě)清楚為基片重 第26頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四四、關(guān)于檢查項(xiàng)2、對(duì)含毒性藥材的品種，應(yīng)制定已知毒性的限量檢查。如部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第九冊(cè)心可寧膠囊，含有蟾蜍藥材，許多企業(yè)在仿制或改劑型時(shí)都沒(méi)有注意到這個(gè)問(wèn)題，應(yīng)制定華蟾蜍毒基和脂蟾蜍毒配基的限量檢查，并制定合理的含量范圍，保證用藥安全。 第27頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四四、關(guān)于檢查項(xiàng)3、軟膠囊產(chǎn)品在檢驗(yàn)中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)有崩解時(shí)限檢查不合格的現(xiàn)象，超過(guò)1小時(shí)，甚至2小時(shí)、3小時(shí)均不崩解，經(jīng)與多家藥廠證實(shí)，原來(lái)是

16、軟膠囊殼質(zhì)量不過(guò)關(guān)，國(guó)產(chǎn)明膠制成軟膠囊殼質(zhì)量較差，采用進(jìn)口明膠生產(chǎn)的軟膠囊殼質(zhì)量較好；另一個(gè)原因就是中藥成分復(fù)雜，可能與明膠產(chǎn)生反應(yīng)，導(dǎo)致崩解不符合規(guī)定。第28頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四四、關(guān)于檢查項(xiàng)4、有些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在檢查項(xiàng)下，僅有單列檢查項(xiàng)目，缺其他項(xiàng)，也是較普遍存在的。通常應(yīng)在單列檢查項(xiàng)目后寫(xiě)：“其他 應(yīng)符合劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(注明附錄編號(hào))”。例如：其他 應(yīng)符合膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2005年版一部附錄I L)。意思是指各品種標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的檢查項(xiàng)目及方法一般應(yīng)執(zhí)行其制劑通則中的有關(guān)規(guī)定。如果有不檢查制劑通則中的某個(gè)項(xiàng)目時(shí)，須在檢查項(xiàng)目中予以說(shuō)明

17、 第29頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四四、關(guān)于檢查項(xiàng)5、有些企業(yè)在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)很喜歡測(cè)定正丁醇提取物，其方法簡(jiǎn)單，但沒(méi)考慮到該方法測(cè)定結(jié)果，往往重現(xiàn)性較差，究其原因是與正丁醇飽和水中的雜質(zhì)含量有關(guān)，正丁醇層澄清與否對(duì)測(cè)定結(jié)果尤其重要，因此，應(yīng)規(guī)定放置時(shí)間或規(guī)定放置過(guò)夜或使溶液澄清至完全分層 第30頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四四、關(guān)于檢查項(xiàng)6、含礦物藥的品種，在申報(bào)研究資料中，未對(duì)重金屬、砷鹽進(jìn)行研究，研究后，應(yīng)視研究情況是否列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 第31頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四五、關(guān)于含量測(cè)定1、建立新的含量測(cè)

18、定方法時(shí)需要進(jìn)行提取、分離、純化和測(cè)定條件的選擇以及方法學(xué)驗(yàn)證等實(shí)驗(yàn)，但很多企業(yè)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明中都有缺項(xiàng)、漏項(xiàng)的現(xiàn)象。具體要求請(qǐng)參照中國(guó)藥典2005年版一部附錄收載的“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”第32頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四五、關(guān)于含量測(cè)定2、起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)沒(méi)有查找目前最新研究發(fā)展動(dòng)態(tài)，有部分含量測(cè)定方法照搬照抄。例如某企業(yè)產(chǎn)品芒果止咳片，收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)第五冊(cè)，為了中藥保護(hù)而提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加制訂馬來(lái)酸氯苯那敏含量測(cè)定方法，復(fù)核時(shí)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)方法有問(wèn)題，無(wú)法檢驗(yàn)下去，后來(lái)廠家稱該方法完全來(lái)自于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)第十九冊(cè)重感靈片品種項(xiàng)下的含量測(cè)定方法

19、。其實(shí)，重感靈片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中馬來(lái)酸氯苯那敏含量測(cè)定方法由于有問(wèn)題，廠家早己提出了修訂，改用高效液相色譜法測(cè)定。第33頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四五、關(guān)于含量測(cè)定3、處方中有多味藥材并且所含成分都比較明確的，在建立含量測(cè)定指標(biāo)時(shí)，應(yīng)首選君藥、貴重藥、毒性藥的已知有效成分作為含量測(cè)定的指標(biāo)成分。實(shí)際上，很多企業(yè)都不是這樣選擇測(cè)定指標(biāo)，往往是選擇方法簡(jiǎn)單、含量較高的指標(biāo)來(lái)測(cè)定。第34頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四五、關(guān)于含量測(cè)定4、標(biāo)準(zhǔn)中專屬性不強(qiáng)的含量測(cè)定方法為數(shù)不少。如測(cè)定總黃酮、總蒽醌、總生物堿含量等。此類方法建議盡量不采用，研究建立專屬性強(qiáng)的含量測(cè)定方法。第35頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四五、關(guān)于含量測(cè)定5、急救藥、毒性藥、易揮散藥、化學(xué)藥以及注明了被測(cè)成分標(biāo)示量的藥品應(yīng)規(guī)定上限和下限。第36頁(yè)，共41頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)47分，星期四五、關(guān)于含量測(cè)定6、含量限度書(shū)寫(xiě)格式不規(guī)范，計(jì)量單位不統(tǒng)一。書(shū)寫(xiě)格式要求在被測(cè)成分名稱后的括號(hào)內(nèi)注明其分子式，例如：本品含連翹以連翹苷(C29H36015)計(jì)，不得少于2.0mg。必須標(biāo)