性早熟的診斷與治療

1、性早熟的診斷與治療1正常青春發(fā)育生理進(jìn)展青春期從少年到成人的過渡時期從第二性征出現(xiàn)至性成熟及體格發(fā)育完善的一段時期 體格和體態(tài)的發(fā)育生殖器官和性征的發(fā)育、成熟行為和心理的改變2體格的發(fā)育生長突增 起始期 快速增長期 PHV 減慢增長期身體各部位長度生長突增的時間差 肢體先于軀干 下肢先于上肢 肢體遠(yuǎn)端先于近端男性 28 cm左右女性 25 cm左右3體態(tài)的發(fā)育正氮平衡肩胛帶軟骨細(xì)胞增殖反應(yīng)雌激素脂肪合成骨盆帶軟骨細(xì)胞增殖反應(yīng)高濃度促進(jìn)骨骺融合雄激素男性身材較高、肩部較寬、肌肉發(fā)達(dá)女性身材較矮、臀部較寬、體脂豐滿4衡量骨骼發(fā)育的指標(biāo)骨齡（BA）根據(jù)X線片上左手掌指骨、腕骨及橈尺骨下端骨化中心的發(fā)

2、育程度來估算代表骨骼的成熟程度判斷身高增長的潛力5衡量骨骼發(fā)育的指標(biāo)骨礦含量、骨密度（BMC、BMD）采用雙能X線吸收儀（DXA）測定橈骨中下1/3交界處的骨組織得出骨鹽沉積狀況的定量指標(biāo)青春期出現(xiàn)增長速率的峰值6生殖器官及性征的發(fā)育成熟男孩睪丸增大是男孩青春發(fā)動的最早征象睪丸增大 陰莖增大 陰囊皮膚變松、著色 陰、腋毛出現(xiàn) 胡須、喉結(jié)、變聲首次遺精平均發(fā)生在15 歲左右7生殖器官及性征的發(fā)育成熟女孩乳房發(fā)育是女孩首先出現(xiàn)的第二性征乳房發(fā)育 大、小陰唇發(fā)育、色素沉著 陰道分泌物增多 陰、腋毛出現(xiàn)月經(jīng)初潮平均發(fā)生在13 歲左右初潮是開始性成熟的標(biāo)志，并意味著身高快速增長期的結(jié)束8青春發(fā)育的神經(jīng)內(nèi)

3、分泌調(diào)控下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH） 垂體促性腺激素（Gn）黃體生成素（LH）卵泡刺激素（FSH） 性腺 性激素 卵巢雌激素（E）和黃體酮（P）睪丸 睪酮（T）GnRHa910青春發(fā)育的正常年齡范圍女孩10 周歲后開始乳房發(fā)育13 周歲左右出現(xiàn)月經(jīng)初潮男孩比女孩遲2 年12 周歲左右開始出現(xiàn)睪丸、陰莖增大等性征11男、女孩青春發(fā)育分期 ( Tanner ) 分 期乳 房（B） 睪 丸、陰 莖（G）陰 毛（P） 其 他1幼兒型幼兒型，睪丸直徑2.5 cm (13 ml)無2出現(xiàn)硬結(jié)，乳頭及乳暈稍增大雙睪和陰囊增大；睪丸直徑2.5 cm ( 48 ml )；陰囊皮膚變紅、薄、起皺紋；陰莖稍

4、增大少許稀疏直毛，色淺；女孩限陰唇處；男孩限陰莖根部 生長增速3乳房和乳暈更增大，側(cè)面呈半園狀陰囊、雙睪增大，睪丸長徑約3.5 cm (1015 ml ); 陰莖開始增長毛色變深、變粗，見于恥骨聯(lián)合上 生長速率漸達(dá)高 峰；女孩出現(xiàn)腋毛；男孩漸見胡須、痤瘡、聲音變調(diào)4乳暈、乳頭增大，側(cè)面觀突起于乳房半園上陰囊皮膚色澤變深；陰莖增長、增粗，龜頭發(fā)育；睪丸長徑約4 cm (1520 ml)如同成人，但分布面積較小 生長速率開始下降； 女孩見初潮5成人型成人型，睪丸直徑4cm (20 ml )成人型12圖2 女孩青春發(fā)育期乳房發(fā)育分期（Tanner）13圖3 男孩青春發(fā)育期外陰、生殖器分期（Tanne

5、r）14圖4 男、女孩青春發(fā)育期陰毛分期（Tanner）15性 早 熟性早熟女孩在8歲以前，男孩在9歲以前，呈現(xiàn)第二性征的病變。是一種生長發(fā)育異常，表現(xiàn)為青春期特征提早出現(xiàn)。近年來本病的發(fā)病率顯著增高，已成為最常見的小兒內(nèi)分泌疾病之一。女：男45：116分 類GnRH依賴性性早熟，又稱中樞性性早熟(CPP)或真性性早熟非GnRH依賴性性早熟，又稱外周性性早熟或假性性早熟不完全性（部分性）性早熟17定義下丘腦提前分泌GnRH，激活性腺軸，使垂體分泌Gn以致性腺發(fā)育，從而導(dǎo)致外生殖器發(fā)育和第二性征出現(xiàn)。中 樞 性 性 早 熟18中 樞 性 性 早 熟病因分類未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的特發(fā)性CPP 占女孩C

6、PP 8090%中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變 占男孩CPP 6080%部分未治療的甲狀腺功能減低 19 臨床表現(xiàn)身高增長加速。骨齡提前，骨骺提前融合，終身高降低。第二性征在正常青春發(fā)育年齡前出現(xiàn)，伴性腺增大并發(fā)育直至最后性成熟，具備生育能力。中 樞 性 性 早 熟20輔助檢查X線檢查：骨齡實際年齡B超：中 樞 性 性 早 熟 子宮體長（cm） 子宮容積（ml） 卵巢容積（ml） 形態(tài)特征青春發(fā)育前 2.70.1 1.6 0.3 0.28 0.4 宮體呈細(xì)管狀 3 2 3 2 1 宮體增大，卵巢內(nèi)可 見直徑0.4 mm的卵泡 GnRH激發(fā)試驗：21中 樞 性 性 早 熟診斷依據(jù)第二性征提前出現(xiàn)GnRH

7、激發(fā)試驗： LH峰值 女孩1012 IU/L，男孩25 IU/L，LH/FSH峰值 0.61.0性腺增大線性生長加速骨齡超越實際年齡1年或1年以上血清性激素水平升高至青春期水平對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組. 中華兒科雜志. 2003, 41(4): 272-322鑒別診斷 中 樞 性 性 早 熟外周性性早熟GnRH激發(fā)試驗LH、FSH無反應(yīng)單純性乳房早發(fā)育GnRH激發(fā)試驗FSH明顯升高，LH升高不明顯，多數(shù)1對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組. 中華兒科雜志. 2003, 41(4): 272-3

8、23中 樞 性 性 早 熟治療目的改善最終成年身高控制和減緩第二性征成熟程度和速度預(yù)防初潮早現(xiàn)恢復(fù)其實際生活年齡應(yīng)有的心理行為現(xiàn)代兒科內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)與臨床. 曾畿生、王德芬主編. 上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社, 2001, 12924中 樞 性 性 早 熟主要治療藥物促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療劑量緩釋劑型（長效）首劑 80100 g/kg，2周后加強(qiáng)1次，以后 6080 g/kg/4W 根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組. 中華兒科雜志. 2003, 41(4): 272-325中 樞 性 性 早 熟GnRHa作用

9、機(jī)制天然GnRH的降解部位在第6位的甘氨酸GnRHa是用另一氨基酸人工置換甘氨酸半衰期延長，GnRH受體降調(diào)節(jié)LH、FSH短暫 后分泌 性腺發(fā)育停止，性激素恢復(fù)至青春期前性早熟診斷與治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展. 羅小平, 王慕逖. 臨床兒科雜志. 2002, 20(9): 515-926中 樞 性 性 早 熟GnRHa應(yīng)用指征骨齡：女孩11.5，男孩12.5，骨齡年齡2 歲以上預(yù)測成年身高：女孩150 cm，男孩1，骨齡/身高年齡1，或以骨齡判斷的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（SDS）2發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長/年齡增長1對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組. 中華兒科雜志.

10、 2003, 41(4): 272-327中 樞 性 性 早 熟GnRHa慎用指征開始治療時骨齡：女孩 11.5歲，男孩 12.5歲已有陰毛呈現(xiàn)靶身高低于同性別、同年齡正常身高均值2 SD對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組. 中華兒科雜志. 2003, 41(4): 272-328中 樞 性 性 早 熟GnRHa不宜應(yīng)用指征骨齡：女孩12.5歲，男孩13.5歲女孩初潮或男孩遺精后1 年對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組. 中華兒科雜志. 2003, 41(4): 272-329中 樞 性 性 早 熟Gn

11、RHa治療過程中部分CPP患兒生長緩慢，與以下因素有關(guān)：CPP患兒合并有GH缺乏GnRHa可直接減少GH的分泌，又可通過抑制性腺軸來間接影響GH分泌應(yīng)用GnRHa后，降低靶器官對GH/IGF-I軸的敏感性GnRHa聯(lián)合GH治療CPP性早熟.與生長激素的治療. 陳戰(zhàn), 陳鳳生. 國外學(xué)者來訪報告. 1998, 18(2): 42-430GnRHa聯(lián)合GH治療GH治療時機(jī)CPP合并GHD應(yīng)用GnRHa后，GV 4 cm/年應(yīng)用GnRHa后，預(yù)期成年身高無明顯改善骨齡13 歲GH治療劑量青春期前：0.120.20 IU/kg/d青春期： 0.20 IU/kg/d31GnRHa聯(lián)合GH治療效果（一）2

12、8例CPP患兒 分為兩組 每組10例女孩，4例男孩 骨齡、實際年齡均無顯著差異CPP女孩用GnRHa治療三年后 聯(lián)合治療組：聯(lián)合GH治療三年 對照組：繼續(xù)單用GnRHa治療Combined treatment with gonadotropin-releasing hormone analog and growth hormone in central precocious puberty. Pasquino AM, Municchi G, Pucarelli I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81(3): 948-51.32聯(lián)合治療與單用GnR

13、Ha時比較 PAH（cm）：GnRHa聯(lián)合GH治療效果（一）聯(lián)合治療前聯(lián)合治療一年 兩年 三年153.51.7 158.41.7 163.52.9 167.13.0 p0.01 p0.01 p0.01Combined treatment with gonadotropin-releasing hormone analog and growth hormone in central precocious puberty. Pasquino AM, Municchi G, Pucarelli I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81(3): 948-5

14、1.33GnRHa聯(lián)合GH治療效果（一）圖5 CPP患兒預(yù)期成年身高變化153.5158.4163.5167.1Combined treatment with gonadotropin-releasing hormone analog and growth hormone in central precocious puberty. Pasquino AM, Municchi G, Pucarelli I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81(3): 948-51.34聯(lián)合治療與單用GnRHa比較 以骨齡判斷的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分：The clinica

15、l usefulness of liquid human growth hormone (hGH) (Norditropin SimpleXxTM) in the treatment of GH deficiency. Lyoda K, Moriwake T, Seino Y, Niimi H. Horm Res. 1999; 51(Suppl 3): 113-115GnRHa聯(lián)合GH治療效果（一）治療前聯(lián)合治療一年 兩年 三年1.20.2 0.80.6 0.20.3 0.40.8 p0.01 p0.01 p0.01Combined treatment with gonadotropin-re

16、leasing hormone analog and growth hormone in central precocious puberty. Pasquino AM, Municchi G, Pucarelli I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81(3): 948-51.35圖6 CPP患兒以骨齡判斷的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分變化GnRHa聯(lián)合GH治療效果（一）Combined treatment with gonadotropin-releasing hormone analog and growth hormone in central prec

17、ocious puberty. Pasquino AM, Municchi G, Pucarelli I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81(3): 948-51.36GnRHa聯(lián)合GH治療效果（一）單用GnRHa 治療6年以骨齡判斷的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分： -1.00.2 -0.10.4PAH： 155.52.0 161.52.1 cm Combined treatment with gonadotropin-releasing hormone analog and growth hormone in central precocious puber

18、ty. Pasquino AM, Municchi G, Pucarelli I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81(3): 948-51.37GnRHa聯(lián)合GH治療效果（一）聯(lián)合治療組與單用GnRHa組比較： GnRHa治療時PAH（cm） FH（cm） P值 聯(lián)合治療組 152.71.7 160.61.3 0.001 單用GnRHa組 155.52.0 157.1 2.5 NSAdult Height in Girls with Central Precocious Puberty Treated with Gonadotropin-Rele

19、asing Hormone Analogues and Growth Hormone. Pasquino AM, Pucarelli I, Segni M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999, 84(2): 449-52.38GnRHa聯(lián)合GH治療效果（一）Adult Height in Girls with Central Precocious Puberty Treated with Gonadotropin-Releasing Hormone Analogues and Growth Hormone. Pasquino AM, Pucarelli

20、I, Segni M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999, 84(2): 449-52.圖7 對CPP患兒終身高影響155.5157.1152.7160.639GnRHa聯(lián)合GH治療效果（二） 35例CPP女孩隨機(jī)分為兩組，骨齡、實際年 齡均無明顯差異 聯(lián)合治療組：17例，GnRHa治療23年后， 聯(lián)合GH 治療24年 單用GnRHa組：18例，GnRHa治療6年Effects of Combined Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist and Growth Hormone Therapy on Adult He

21、ight in Precocious Puberty: A Further Contribution. Pucarelli I, Segni M, Ortore M, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003, 16(7): 1005-10.40GnRHa聯(lián)合GH治療效果（二）聯(lián)合治療組與單用GnRHa組比較： 治療前PAH（cm） TH（cm） FH（cm） 153.25.0 157.44.8 161.24.8 （P0.05） （P0.001） 153.93.8 157.26.0 156.65.7聯(lián)合治療組GnRHa組Effects of Combine

22、d Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist and Growth Hormone Therapy on Adult Height in Precocious Puberty: A Further Contribution. Pucarelli I, Segni M, Ortore M, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003, 16(7): 1005-10.41圖8 CPP患兒終身高與預(yù)期成年身高比較GnRHa聯(lián)合GH治療效果（二）Effects of Combined Gonadotropin-Releasing

23、Hormone Agonist and Growth Hormone Therapy on Adult Height in Precocious Puberty: A Further Contribution. Pucarelli I, Segni M, Ortore M, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003, 16(7): 1005-10.42圖9 CPP患兒終身高與靶身高比較Effects of Combined Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist and Growth Hormone Therapy o

24、n Adult Height in Precocious Puberty: A Further Contribution. Pucarelli I, Segni M, Ortore M, et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003, 16(7): 1005-10.GnRHa聯(lián)合GH治療效果（二）43GnRHa聯(lián)合GH治療效果（三） 21例月經(jīng)初潮CPP女孩分為兩組，骨齡、實際 年齡均無差異 聯(lián)合治療組：10例，GnRHa治療3個月后， 聯(lián)合GH 治療15.6個月 單用GnRHa組：11例，GnRHa治療16.9個月聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素類似物和生長激素治療女性初

25、潮后特發(fā)性中樞性性早熟.李筠, 梁黎, 孫莉穎等. 中華兒科雜志. 2005, 43(8): 627-8.44GnRHa聯(lián)合GH治療效果（三）GnRHa聯(lián)合GH組治療前治療后GnRHa組治療前治療后身高（cm） 137.88.0 147.16.2 0.01 138.26.0 145.06.2 0.05 身高SDS -1.8 -0.6 0.01 -1.4 -1.2 0.05PAH（cm）149.54.1 156.83.2 0.01 150.33.0 154.83.3 0.05 TH（cm） 154.24.1 158.64.1P值P值聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素類似物和生長激素治療女性初潮后特發(fā)性中樞性性早熟. 李筠, 梁黎, 孫莉穎等. 中華兒科雜志. 2005, 43(8): 627-8. 聯(lián)合治療組與單用GnRHa組治療前后情況：45GnRHa聯(lián)合G