利伐沙班預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞事件課件

1、利伐沙班預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的療效與安全性研究 - 中國(guó)人群亞組分析楊慶銘代表RECORD2 & RECORD3 中國(guó)研究協(xié)作小組（王巖、呂厚山、張洪、曾炳芳、楊慶銘、張明、王英振、何偉、徐衛(wèi)東、王坤正、陳統(tǒng)一）& 3利伐沙班預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的療效與安骨科大手術(shù)DVT預(yù)防低分子量肝素（LMWH)具有良好藥代學(xué)和藥效學(xué)性能對(duì)骨生理、骨修復(fù)有輕度負(fù)面影響 骨質(zhì)疏松、成骨細(xì)胞抑制、出血傾向、依從性差骨科大手術(shù)DVT預(yù)防低分子量肝素（LMWH)維生素K拮抗劑（華法林）口服抗凝藥物(如華法林)的主要局限性需要頻繁監(jiān)測(cè)(需花費(fèi))需要數(shù)天達(dá)到有效劑量和數(shù)周達(dá)到

2、穩(wěn)定劑量眾多藥物和食物之間的相互作用治療劑量(INR相關(guān))出現(xiàn)的顯著出血并發(fā)癥 不適宜作為術(shù)后血栓預(yù)防首選藥物Ansell et al., Chest 2019; Hirsh et al., Chest 2019維生素K拮抗劑（華法林）口服抗凝藥物(如華法林)的主要局限性新型口服抗凝制劑Xa因子抑制劑Xa因子磷脂F(xiàn)VaFXaCa2+內(nèi)源性通路外源性通路凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白直接Xa抑制劑凝血酶原酶復(fù)合物開始階段放大/ 瀑布階段血小板聚集血凝塊FXa新型口服抗凝制劑Xa因子抑制劑Xa因子磷脂內(nèi)源性通路外源性利伐沙班: 第一個(gè)直接Xa因子抑制劑基于劑量范圍寬泛(每日總劑量: 560 mg

3、 )的II期臨床研究評(píng)估(N=2,857) ，選擇10 mg od作為利伐沙班RECORD研究項(xiàng)目的研究用藥方案口服、每天1次、一次一片 具有可預(yù)期的藥代和藥效學(xué)生物利用度高起效迅速固定劑量無需監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室凝血參數(shù)Kubitza et al., 2019; Turpie et al., 2019; Eriksson et al., 2019; 2019; 2019 利伐沙班: 第一個(gè)直接Xa因子抑制劑基于劑量范圍寬泛(每日總利伐沙班 10 mg od雙側(cè)靜脈造影術(shù)RECORD2: 研究設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn)擬行擇期全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的18歲患者Day 65+5隨機(jī)手術(shù)隨訪 術(shù)前一晚術(shù)后68hrs術(shù)后68hrs

4、Day 1雙盲主要排除標(biāo)準(zhǔn)活動(dòng)性出血或出血高風(fēng)險(xiǎn)明顯肝臟疾病不能停止抗凝治療使用HIV-蛋白酶抑制劑Day 364依諾肝素40 mg od1014 天口服 安慰劑Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139利伐沙班 10 mg od雙側(cè)RECORD2: 研究設(shè)計(jì)入選療效終點(diǎn)主要所有VTE: 所有DVT、非致死性PE和全因死亡（研究至第30 42天之內(nèi)）次要 重大VTE: 近端DVT, 非致死性PE和VTE相關(guān)死亡 DVT: 所有近端和遠(yuǎn)端癥狀性VTE所有終點(diǎn)由相關(guān)委員會(huì)進(jìn)行獨(dú)立地、盲態(tài)地評(píng)判Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139療效終點(diǎn)

5、主要所有終點(diǎn)由相關(guān)委員會(huì)進(jìn)行獨(dú)立地、盲態(tài)地評(píng)判Kak安全性終點(diǎn)主要大出血事件：從用第一劑雙盲研究藥物開始至最后一劑藥物后2天 (治療中)致命性出血、重要臟器出血或需再次手術(shù)血紅蛋白下降2 g/dL或需輸血2單位的手術(shù)以外部位出血 其他所有治療期間出血事件*非大出血事件* 出血性傷口合并癥*#心血管不良事件肝酶水平異常所有終點(diǎn)由相關(guān)委員會(huì)進(jìn)行獨(dú)立地、盲態(tài)地評(píng)價(jià); *直至最后一劑研究藥物后兩天; # 傷口血腫綜合癥和報(bào)告的手術(shù)部位出血 Kakkar et al, Lancet 2019;372:3139安全性終點(diǎn)主要所有終點(diǎn)由相關(guān)委員會(huì)進(jìn)行獨(dú)立地、盲態(tài)地評(píng)價(jià); RECORD2: 全球123中心 （

6、n=2509）丹麥 6.9%澳大利亞, 新西蘭,南非6.4%比利時(shí), 葡萄牙8.8%愛沙尼亞, 拉脫維亞 5.4%中國(guó)13.0%加拿大5.1%印度, 印尼, 韓國(guó) 6.9%哥倫比亞, 8.3%立陶宛8.1%挪威4.5%秘魯5.5%瑞典9.3%美國(guó)3.1%英國(guó)8.7%Kakkar et al., Lancet 2019;372:313911家中心，n=325 RECORD2: 全球123中心 （n=2509）丹麥 6.主要療效終點(diǎn) 所有VTE (總體)所有VTE (中國(guó))發(fā)生率(%)發(fā)生率(%)RRR = 79%ARD = 7.3% (9.4, 5.2) p0.001RRR = 94%ARD =

7、 12.3% (18.1, 6.3) p0.0019.3%2.0%13.1%0.8% 短期療程依諾肝素+安慰劑81 / 869 延長(zhǎng)療程 利伐沙班 17 / 864 短期療程依諾肝素+安慰劑16 / 122 延長(zhǎng)療程 利伐沙班 1 / 121ARD (95% 可信區(qū)間); mITT 人群, n=1,733Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2019ARD (95% 可信區(qū)間); mITT 人群, n=243主要療效終點(diǎn) 所有VTE (總體)所有VTE 次要療效終點(diǎn)重大VTE (

8、總體)0246810 短期療程依諾肝素+安慰劑 49 / 9625.1%延長(zhǎng)療程 利伐沙班 6 / 9610.6%RRR = 88%ARD = 4.5% (6.0, 3.0)p 0.001發(fā)生率(%)mITT 人群,總體n=1,923, 中國(guó) n=266 0246810 短期療程依諾肝素+安慰劑 10 / 1327.6%延長(zhǎng)療程 利伐沙班 1 / 1340.8%發(fā)生率(%)重大VTE (中國(guó))Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139;Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2019RRR=89%ARD = 7.2% (1

9、2.0, 2.3)p = 0.004次要療效終點(diǎn)重大VTE (總體)0246810 短期療程5.安全性終點(diǎn)治療中出血事件; *大出血事件可能不只屬于一個(gè)亞類; #手術(shù)以外部位出血; 傷口出血綜合癥和手術(shù)部位出血; 安全性人群, 總體n=2,457, 中國(guó) n=316n (%) 總體 中國(guó) (n=1,229) (n=156)總體 中國(guó) (n=1,228) (n=160) 大出血事件* 1 (0.1%)0 1 (0.1% ) 0 致命性 0 0 0 0 非大出血事件* 67 (5.5%) 0 80 (6.5%) 7 (4.4%) 臨床相關(guān)的非大出血事件 33 (2.7%) 0 40 (3.3%)

10、3 (1.9%) 牙齦出血 1 (0.1%) 0 1 (0.1%) 1 (0.6%) 肉眼血尿 4 (0.3%) 0 6 (0.5%) 1 (0.6%) 出血性傷口并發(fā)癥 21 (1.7%) 0 20 (1.6%) 1 (0.6%)Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139; Bayer Medical Research Report-00234 and -00323, 2019p = 0.076短期療程依諾肝素+安慰劑延長(zhǎng)療程利伐沙班安全性終點(diǎn)治療中出血事件; *大出血事件可能不只屬于一個(gè)亞類RECORD2: 結(jié)論 在擇期行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中，將延長(zhǎng)療程的預(yù)防

11、方案 (利伐沙班10mg od，應(yīng)用31-39天)與短期療程的預(yù)防方案(依諾肝素40mg od，應(yīng)用1014天)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示:應(yīng)用利伐沙班延長(zhǎng)療程的血栓預(yù)防方案較短期療程的依諾肝素對(duì)靜脈血栓栓塞事件的預(yù)防更有效, 在中國(guó)亞組人群中結(jié)果亦是如此。(利伐沙班達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要和次要療效終點(diǎn))安全性好，兩組結(jié)果相當(dāng)。嚴(yán)重出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)沒有增加中國(guó)亞組人群的療效和安全性結(jié)果與總體研究人群結(jié)果完全一致。Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139; Bayer Medical Research Report-00323, 2019RECORD2: 結(jié)論 在擇期行全髖關(guān)節(jié)

12、置換術(shù)的患者中，依諾肝素 40 mg od利伐沙班 10 mg od雙側(cè)靜脈造影術(shù)RECORD3: 研究設(shè)計(jì)入選標(biāo)準(zhǔn)擬行擇期全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的18歲患者Day 42+5隨機(jī)手術(shù)隨訪 術(shù)前一晚術(shù)后68hrs術(shù)后68hrsDay 1Day 132雙盲最后一劑, 靜脈造影術(shù)前1天主要排除標(biāo)準(zhǔn)活動(dòng)性出血或出血高危狀態(tài)明顯的肝臟疾病不能停止抗凝治療使用HIV-蛋白酶抑制劑Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785 依諾肝素 40 mg od利伐沙班 10 mg od雙側(cè)RERECORD3: 全球147中心 (n=2531)南非 5.6%西班牙 9.6%瑞典

13、4.1%奧地利 3.5%比利時(shí) 5.3%加拿大 5.0% 中國(guó) 6.4%, 6家中心 n = 161哥倫比亞 3.9%丹麥 5.5%法國(guó) 6.0%德國(guó) 7.5%以色列 5.5%意大利 7.1%墨西哥1.3%荷蘭 5.5%挪威 1.5%葡萄牙 1.9%波蘭 7.9%Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785 捷克 7.0%RECORD3: 全球147中心 (n=2531主要療效終點(diǎn)發(fā)生率(%)依諾肝素40 mg od 166 / 878利伐沙班10 mg od 79 / 824所有VTE (總體)發(fā)生率(%)依諾肝素40 mg od 16 / 66

14、利伐沙班10 mg od 8 / 63所有VTE (中國(guó))*以各組事件發(fā)生率為基礎(chǔ)得出的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降;#絕對(duì)權(quán)重危險(xiǎn)差值(95%可信區(qū)間); mITT 人群, 總體n=1,702, 中國(guó) n=129Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00322, 2019 24.2%12.7%18.9%9.6%RRR* = 49%ARD# = 9.2% (12.4, 5.9) p 0.001RRR* = 48% ARD# = 8.6% (21.0, 3.82) p = 0.175主要療效終點(diǎn)發(fā)

15、生率(%)依諾肝素40 mg od 166次要療效終點(diǎn)mITT 人群, 總體 n=1,833, 中國(guó) n=129 重大VTE (總體)501234依諾肝素40 mg od24 / 9252.6%利伐沙班10 mg od9 / 9081.0%RRR=62%ARD=1.6% (2.8, 0.4)p = 0.010發(fā)生率(%)重大VTE (中國(guó))012345依諾肝素40 mg od0 / 660.0%利伐沙班10 mg od0 / 630.0%發(fā)生率(%)Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785; Bayer Medical Research Rep

16、ort-00322, 2019 次要療效終點(diǎn)mITT 人群, 總體 n=1,833, 中國(guó) 安全性: 出血事件組成n (%) 依諾肝素 40 mg od 總體 中國(guó) (n=1,239) (n=78)利伐沙班 10 mg od 總體 中國(guó) (n=1,220) (n=75)所有出血 60 (4.8%) 4 (5.1%) 60 (4.9%) 2 (2.7%) 大出血事件 * 6 (0.5%)0 7 (0.6%) 0 致命性 0 0 非大出血事件 54 (4.4%)4 (5.1%) 53 (4.3%) 2 (2.7%) 臨床相關(guān)的非大出血事件 28 (2.3%)2 (2.6%) 33 (2.7%) 1

17、 (1.3%) P=1.000 出血性傷口合并癥 24 (1.9%)1 (1.3%) 25 (2.0%) 0 肉眼血尿 1 (0.1%) 1 (1.3%) 2 (0.2%) 0 咯血 00 3 (0.2%) 1 (1.3%)治療中出血; *大出血事件可能不只屬于一個(gè)亞類; 傷口血腫綜合癥和手術(shù)部位出血; 安全性人群, 總體n=2,459, 中國(guó) n=153Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00218 and -00322, 2019 安全性: 出血事件組成n (%) 依諾肝素

18、 RECORD3: 結(jié)論結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中，每天1次、固定劑量、口服的直接 Xa 因子抑制劑利伐沙班 (10 mg od，應(yīng)用1014天）對(duì)靜脈血栓栓塞事件的預(yù)防作用優(yōu)于依諾肝素 (40 mg od，應(yīng)用1014天)，兩組出血發(fā)生率低且相當(dāng)。中國(guó)亞組人群的療效和安全性結(jié)果與總體研究人群結(jié)果相一致。 Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00322, 2019 RECORD3: 結(jié)論結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中，總 結(jié)無論在RECORD2，還是在RECORD3中，中國(guó)亞組人群的療效和安全性結(jié)果與總體研究人群一致。這些臨床研究結(jié)果支持在行擇期全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的中國(guó)亞組人群中應(yīng)用短期療程（10-14天）利伐沙班（10 mg，一天一次口服），也支持在擇期行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的中國(guó)亞組人群應(yīng)用延長(zhǎng)療程（5周）相同劑量的利伐沙班預(yù)防術(shù)