藥動(dòng)學(xué)-預(yù)防學(xué)生用課件

1、第2章 藥物在體內(nèi)的過(guò)程和藥物代謝動(dòng)力學(xué) 要求：掌握藥物代謝動(dòng)力學(xué)的基本概念 熟悉藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn) 熟悉血漿蛋白結(jié)合率的臨床意義 了解房室模型概念 （三）藥物的體內(nèi)過(guò)程 1吸收（absorption） 概念：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。 方式：大部分：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；極少：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 意義：速度-決定作用快慢；程度-決定作用強(qiáng)弱。（三）藥物的體內(nèi)過(guò)程 1吸收（absorption） 影響因素： 機(jī)體：用藥部位的血流及內(nèi)環(huán)境 藥物：理化性質(zhì) 脂溶性 解離度 分子量 劑型 給藥途徑 影響因素：不同給藥途徑吸收速率的一般規(guī)律為： 氣霧吸入腹腔注射 舌下給藥肌內(nèi)注射皮下注射口服直腸給藥皮膚

2、給藥（三）藥物的體內(nèi)過(guò)程 1吸收（absorption） （1）消化道內(nèi)的藥物吸收 1）口服給藥首關(guān)效應(yīng)（first pass effect）：指某些藥物首次通過(guò)胃腸璧或肝臟時(shí)被其中酶代謝，而進(jìn)入體循環(huán)的量減少的現(xiàn)象。 2）舌下給藥 3）直腸給藥（三）藥物的體內(nèi)過(guò)程 1吸收（absorption） （2）消化道外的藥物吸收 1）注射給藥 2）吸入給藥 吸收速度快 3）經(jīng)皮給藥 緩慢而持久 4）鼻腔給藥 易于進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 影響因素： （1）與血漿蛋白結(jié)合（binding） 部位：血漿、組織中 結(jié)合蛋白：白蛋白（主要）、-球蛋白、酸性糖蛋白 特點(diǎn)： 結(jié)合是疏松的、可逆的、動(dòng)態(tài)平衡； 有飽和現(xiàn)象

3、（蛋白的量是一定的）； 有競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。 結(jié)果：結(jié)合型藥物（bound drug）無(wú)活性； 分子大； 不能被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 游離型藥物（free drug）有活性；可轉(zhuǎn)運(yùn)。 (2).器官血流量與膜通透性；(3).體液PH和藥物解離度細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞外液,血漿pH值7.07.4弱酸性藥物濃度弱堿性藥物濃度低高高低 3、藥物的代謝(metabolism )或 生物轉(zhuǎn)化（biotransformation ） 概念：藥物在機(jī)體影響下發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的過(guò)程。 部位：主要在肝臟 方式：I相反應(yīng)：氧化、還原、水解 II相反應(yīng)：結(jié)合（葡糖醛酸、硫酸等） 條件：需酶催化 專一性酶：AchE MAO 非專一性酶：肝微粒體

4、混合功能酶肝微粒體混合功能氧化酶系 存在：肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（肝藥酶） 其他組織 組成：細(xì)胞色素P450(CYP 家族, cytochrome P450) 輔酶 為P450恢復(fù)活性 黃蛋白 提供電子 特點(diǎn)： 活性有限； 個(gè)體差異大； 其活性可被某些藥物增強(qiáng)或減弱。 影響藥物代謝的因素1）藥酶影響藥酶誘導(dǎo)劑：使肝藥酶活性增強(qiáng)的藥物。藥酶抑制劑：使肝藥酶活性降低的藥物。 結(jié)果：代謝后大部分藥物失活； 小部分藥物活化。臨床意義: 與藥酶誘導(dǎo)劑或藥酶抑制劑合用的藥物,效應(yīng)受影響 影響藥物代謝的因素2）生理因素 年齡、性別、種族、疾病等3）藥物因素 光學(xué)異構(gòu)、劑量、途徑等 4、排泄（excretion ） 概念:

5、藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式排出體外的過(guò)程。 方式：大部分：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；少數(shù)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 器官：腎、肺、膽汁、腺體（乳腺、唾液腺） （1）腎臟排泄 主要的、重要的途徑 腎小管再吸收腎小管分泌腎小球?yàn)V過(guò)尿排泄近曲小管，主動(dòng)分泌載體（+），飽和（+）游離型藥物或代謝物才能從腎小球?yàn)V過(guò) 二、藥物的速率過(guò)程意義：制定、調(diào)整給藥方案，指導(dǎo)臨床用藥。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù)獲得過(guò)程給藥采生物樣品測(cè)定藥物濃度藥時(shí)曲線動(dòng)力學(xué)參數(shù)房室模型消除速率類型（一）藥物動(dòng)力學(xué)的基本原理動(dòng)力學(xué)模型房室模型（一）一室模型機(jī)體tLog Ck藥物K/2.303積分后logCt=logC0 -ke2.303t取對(duì)數(shù)C0K：消除速率常數(shù)

6、t（二）二室模型中央室Ke(k10)藥物周邊室k12k21中央室血液、細(xì)胞外液、血流豐富的心、肝、肺，脾、腎周邊室血流貧乏的肌肉、脂肪、皮膚等假定：藥物僅從中央室消除（二）藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程概念：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度的關(guān)系1、一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程）(定比轉(zhuǎn)運(yùn)）概念：藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位藥物量或濃度的1次方成正比Log C算術(shù)多數(shù)藥物屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，因多數(shù)藥物按被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的特點(diǎn)（1） 單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)率不變，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)呈指數(shù)衰減（2） 清除率，速率常數(shù)，分布容積，半衰期恒定， 不因劑量而改變。（3）AUC與所給劑量成正比。Log

7、 CtttK/2.3032、零級(jí)動(dòng)力學(xué)（Zeroorder kinetics）過(guò)程（定量轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程）概念：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定的量消除。藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位藥物量或濃度的0次方成正比dCdt= -kC0 = -kLog C算術(shù)Ct=C0-kt零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的特點(diǎn)*（1） 藥物按恒量轉(zhuǎn)運(yùn)。（2） 清除率，速率常數(shù)，分布容積，半衰期不恒定，因劑量而改變。（3） AUC與所給劑量不成正比。屬非線性動(dòng)力學(xué)原因：代謝酶，轉(zhuǎn)運(yùn)載體，蛋白結(jié)合等飽和過(guò)程零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的代表藥物酒精，阿斯匹林，苯妥英鈉等tt3、米式（Michaelis-menten）動(dòng)力學(xué)過(guò)程特點(diǎn)：混合型動(dòng)力學(xué)過(guò)程（1級(jí)+

8、0級(jí)）-dCdt=Vm CKm+C藥物消除速率米式常數(shù)Vm：最大消除速率低濃度時(shí)：一級(jí)過(guò)程，C Km -dC=Vmdt積分后Ct=C0-e（-Vm/Km）t積分后Ct=C0-Vm t2.血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積area under the concentration-time curve， AUCtimecpAUC的意義1. 與吸收后體循環(huán)的藥物量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量2. 是血藥濃度隨時(shí)間變化的積分值2，AUC=1，梯形法計(jì)算計(jì)算方法0Cdt3. 半衰期(half-life，t1/2）概念:藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間意義:代表藥物在體內(nèi)消除快慢的

9、速度k :消除速率常數(shù)給藥后5個(gè)半衰期，幾乎血漿中全部藥物(96.9）被消除臨床意義:1，有助于設(shè)計(jì)最佳給藥間隔2，預(yù)計(jì)停藥后藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間3，預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間對(duì)于一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物1，半衰期為常數(shù)2，不因給藥劑量,給藥途徑，消除途徑而改變零級(jí)消除動(dòng)力學(xué): t1/2 = 0.5 C0/k一、反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度表觀分布容積的生理意義僅分布在某體液的藥物，其分布容積就等于該體液容積伊文斯藍(lán)染料血漿血漿容量2.5L安替比林全身體液細(xì)胞外、內(nèi)液40L40LVd2.5L 藥物有組織分布Vd10-20L 藥物分布在細(xì)胞外液Vd40L 藥物分布在血漿

10、和全身組織Vd100L 藥物向某一組織分布能力強(qiáng),血漿中 藥物濃度低二、 根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量5. 生物利用度(Bioavailability,F）*概念:藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)量和速度意義:評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。（） 100絕對(duì)生物利用度（）受試制劑標(biāo)準(zhǔn)制劑 100相對(duì)生物利用度吸收相對(duì)數(shù)量用來(lái)計(jì)算吸收速度用峰濃度和達(dá)峰時(shí)間來(lái)計(jì)算tcCmaxtmax6. 穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady-state concentration,Css)與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度坪值(Plateau level)靶濃度（target concentration）峰值谷值0210123456穩(wěn)態(tài)濃度藥物濃度Css.maxCss.min7多次給藥的時(shí)-量曲線藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間與藥物的半衰期有關(guān)負(fù)荷量（loading dose）血藥濃度100200300802460002468100200300時(shí)間（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三種不同給藥方案對(duì)穩(wěn)態(tài)濃度的影響A. 縮短給藥時(shí)間 B. 增加給藥劑量 C. 負(fù)荷量給藥縮短給藥時(shí)間 和 增加給藥劑量都不能加速