2022年醫(yī)學(xué)專題-OAB發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展與托特羅定在泌尿外科的應(yīng)用

1、OAB發(fā)病(f bng)機(jī)制新進(jìn)展與托特羅定在泌尿外科的應(yīng)用SNT-2012-SS-07-1158 批準(zhǔn)(p zhn)日期 2012年7月 第一頁，共五十五頁。內(nèi)容(nirng)OAB的定義和流行病學(xué)OAB的發(fā)生與M受體舍尼亭有效治療OAB，指南一致推薦 第二頁，共五十五頁。OAB的發(fā)現(xiàn) & 最初(zuch)的用詞混淆Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.40年前尿動(dòng)力學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)(fxin)，患者膀胱充盈過程中可見不自主逼尿肌收縮unstable bladderdetrusor hyperreflexia斯堪的納維亞國家丹麥、 挪威、 瑞典、

2、冰島等英語國家美國、英國、加拿大、新西蘭等用詞混淆第三頁，共五十五頁。ICS最初(zuch)的規(guī)范用詞Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.unstable bladderdetrusor hyperreflexia約1980年無明顯病因(bngyn)的不自主逼尿肌收縮有神經(jīng)系統(tǒng)(shnjngxtng)病因的不自主逼尿肌收縮提出統(tǒng)稱：overactive detrusor第四頁，共五十五頁。ICS于1999年提出(t ch)OABAbrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.overactive bla

3、dder (OAB)detrusor overactivity1999年癥狀(zhngzhung)綜合征，無明確診斷尿動(dòng)力學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)典型(dinxng)的不自主逼尿肌收縮提出第五頁，共五十五頁。ICS于2002年更新(gngxn)OAB定義Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21(2):167-78.Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.2002年更新：那些只有(zhyu)尿頻或夜尿的患者不計(jì)入

4、OABUrgency is the pivotal symptom of OAB.第六頁，共五十五頁。中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)的OAB定義(dngy)膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）是一種以尿急為特征的癥候群常伴有尿頻和夜尿癥狀可伴或不伴有急迫性尿失禁尿動(dòng)力學(xué)可表現(xiàn)為逼尿肌過度活動(dòng)，也可為其他形式的尿道-膀胱功能障礙無明確(mngqu)病因，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病變所致的癥狀中國膀胱(png gung)過度活動(dòng)癥診療指南2011年版第七頁，共五十五頁。尿急是OAB的必要(byo)癥狀A(yù)brams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.Appr

5、ox 50% urgency have coexisting urgent incontinence;almost urgency have daytime or nighttime frequency.OABOAB dryOAB wet第八頁，共五十五頁。女性(nxng)OAB與SUI的關(guān)系A(chǔ)brams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.女性(nxng)尿失禁可以為急迫性尿失禁(UUI)，壓力型尿失禁(SUI)，或者混合型尿失禁(MUI)。此外尚有一部分“干性”尿失禁。第九頁，共五十五頁。OAB是癥狀(zhngzhung)診斷與尿動(dòng)力學(xué)結(jié)果不完全一致A

6、brams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.尿動(dòng)力學(xué)診斷(zhndun)：detrusoroveractivity第十頁，共五十五頁。NOBLE研究(ynji)：美國OAB患病率高達(dá)16.5%Stewart WF et al. World J Urol. 2003;20(6):327-36.16.9%16%* 使用(shyng)1999年OAB定義第十一頁，共五十五頁。EPIC研究(ynji)：歐洲OAB患病率高達(dá)11.8%Irwin DE et al. Eur Urol. 2006;50(6):1306-14.總體OAB患病率為11.8%（使用(sh

7、yng)2002年OAB定義）第十二頁，共五十五頁?？傮w患病率6.018-40 歲1.118-40 歲男性1.118-40 歲女性141歲及以上11.3男性 10.9女性 11.8中國(zhn u)OAB患病率40歲以上(yshng)人群OAB的患病率11.3%WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011第十三頁，共五十五頁。中國(zhn u)OAB患者各癥狀患病率WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011第十四頁，共五十五頁。中國OAB患者(hunzh)的

8、危險(xiǎn)因素Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.第十五頁，共五十五頁。OAB嚴(yán)重影響(yngxing)患者生活質(zhì)量Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.第十六頁，共五十五頁。OAB可引發(fā)(yn f)多種相關(guān)疾病Darkow T et al. Pharmacotherapy. 2005;25:511-9.發(fā)病率（%）第十七頁，共五十五頁。歐洲OAB患者(hunzh)的治療現(xiàn)狀Milsom I et al, BJU International 2001;87, 760-6來

9、自歐洲多個(gè)國家的調(diào)查：調(diào)查期間僅16.2%的OAB患者正在治療(zhlio)，從未就診或就診但從未治療(zhlio)的患者高達(dá)72.0%第十八頁，共五十五頁。中國OAB患者(hunzh)的治療情況王建業(yè). 過億人OAB八成(bchng)半人不就醫(yī)N. 健康報(bào), 2010, (2010-01-07). 第十九頁，共五十五頁。小 結(jié)尿急癥是OAB的核心癥狀OAB在中國的患病率高，對患者的生活質(zhì)量(zhling)影響明顯OAB可以引發(fā)多種疾病OAB的治療率有待提高第二十頁，共五十五頁。內(nèi)容(nirng)OAB的定義和流行病學(xué)OAB的發(fā)生與M受體舍尼亭有效治療OAB，指南一致推薦 第二十一頁，共五十五

10、頁。 膀胱中有三個(gè)部位(bwi)存在M受體*Groi S，BJU Int，2009，104：398405*Mansfield K.J Pharmacol Exp Ther，2009，328：893899*Daniel Giglio.Pharmacology 2009;83:259269突觸前接頭(ji tu)第二十二頁，共五十五頁。膀胱(png gung)的主要生理功能副交感神經(jīng)交感神經(jīng)M3受體M2受體3受體膀胱逼尿肌收縮膀胱逼尿肌舒張排尿(pi nio)期儲(chǔ)尿期受體鈣內(nèi)流，激活(j hu)Rho激酶cAMP第二十三頁，共五十五頁。 膀胱過度活動(dòng)(hu dng)癥的發(fā)病機(jī)制Campbell-W

11、alsh Urology, 9th ed. Chapter 61Overactive Bladder第二十四頁，共五十五頁。發(fā)病機(jī)制尚不完全明了，尿路上皮、傳入神經(jīng)、大腦皮層起重要作用。Yoshida等通過(tnggu)分析離體人類膀胱平滑肌，發(fā)現(xiàn)在膀胱充盈期，尿路上皮或上皮下有基礎(chǔ)的乙酰膽堿釋放。*乙酰膽堿的另一主要來源是副交感神經(jīng)末梢。異常增多的乙酰膽堿作用于承載M受體的某種粘膜層細(xì)胞細(xì)胞釋放ATPATP通過傳人纖維使其產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)沖動(dòng)經(jīng)過反射弧的傳導(dǎo)引起逼尿肌收縮出現(xiàn)OAB的相關(guān)癥狀*Ycshida M.Urology，2006，67：425-430第二十五頁，共五十五頁。M2受體的作用

12、(zuyng)M2M3Tyagi P.Can Urol Assoc J. 2011 Oct;5(5 Suppl 2):S128-30第二十六頁，共五十五頁。人類(rnli)膀胱尿路上皮的非神經(jīng)性膽堿能系統(tǒng)ChAT（乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶，合成乙酰膽堿）的免疫組化染色顯示(xinsh)：非神經(jīng)性膽堿能系統(tǒng)廣泛表達(dá)于人體的多種組織和細(xì)胞，包括膀胱尿路上皮及尿路上皮下層非神經(jīng)誘發(fā)的乙酰膽堿釋放與年齡成正相關(guān)Yoshida M et al. Urology. 2006;67(2):425-30.年齡（歲）年齡（歲）Ach釋放，pmol/g組織Ach釋放最大值（%）A. 膀胱組織在靜息張力為0時(shí)，非神經(jīng)誘發(fā)的A

13、ch釋放隨年齡升高而增加B. 膀胱組織在靜息張力為40mN時(shí)，牽張誘導(dǎo)的非神經(jīng)性Ach釋放增量隨年齡升高而增加* 設(shè)靜息張力=0的釋放為100%第二十七頁，共五十五頁。舍尼亭是膀胱組織高選擇性M受體阻滯劑，在儲(chǔ)尿期均衡阻斷膀胱M2、M3受體與乙酰膽堿的結(jié)合，解除(jich)尿急、尿頻、急迫性尿失禁等OAB癥狀。M2受體M3受體通過ATP、嘌呤(piolng)受體、c纖維形成異常信號(hào)促進(jìn)膀胱(png gung)逼尿肌收縮尿急、尿頻、急迫性尿失禁等OAB癥狀XXXX舍尼亭阻斷作用通過抑制B3受體第二十八頁，共五十五頁。舍尼亭均衡阻斷M2、M3受體，全面(qunmin)抑致膀胱收縮Malhotra

14、B et al. Curr Med Chem. 2009;16(33):4481-9.第二十九頁，共五十五頁。小 結(jié)OAB發(fā)病(f bng)機(jī)制復(fù)雜M2受體在逼尿肌過度活動(dòng)中的作用（尤其在病理狀態(tài)下）受到越來越多的重視C纖維和病理狀態(tài)下的OAB發(fā)生相關(guān)，M2受體可以作用于C纖維M2受體可能在膀胱傳入的局部膽堿能調(diào)節(jié)上發(fā)揮重要作用舍尼亭，均衡阻斷M2、M3受體第三十頁，共五十五頁。內(nèi)容(nirng)OAB的定義和流行病學(xué)OAB的發(fā)生與M受體舍尼亭有效治療OAB，指南一致推薦 第三十一頁，共五十五頁。STAT (The Speed of onset of Therapeutic Assessmen

15、t Trial)研究（療效(lioxio)啟動(dòng)速度評(píng)估試驗(yàn)）12周多中心、前瞻性開放標(biāo)簽研究，共納入1138名患者（其中735人之前(zhqin)未治療過，403人曾接受過OAB的治療） 接受托特羅定4mg/d治療，并在1、4、12周觀察療效療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尿急、尿頻、尿失禁自基線改善百分比 Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica

16、, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS 第三十二頁，共五十五頁。托特羅定治療一周(y zhu)，可快速改善OAB癥狀托特羅定4mg qd治療(zhlio)第1周時(shí)，患者尿急、尿頻、尿失禁情況獲得改善；4周以后，該癥狀可獲得最大程度改善；繼續(xù)服藥，則平穩(wěn)改善 Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clini

17、cal Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS STAT 研究：療效啟動(dòng)(qdng)速度評(píng)估試驗(yàn)* Vs 基線 P0.01*第三十三頁，共五十五頁。IMPACT研究設(shè)計(jì)(shj)及患者入組本研究在美國82個(gè)基礎(chǔ)保健中心及16個(gè)婦產(chǎn)科科室進(jìn)行?；颊呓邮芡刑亓_定緩釋片（4mg，qd）治療12周。主要終點(diǎn)：最不適

18、癥狀患者治療12周與基線相比(xin b)的改善率，如尿頻、夜尿、急迫性尿失禁、尿急。次要終點(diǎn)：所有患者治療12周與基線相比各癥狀的改善率入選(rxun)患者：896名治療患者：892名ITT患者：863名脫落患者：134名按成治療患者：758名V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745751第三十四頁，共五十五頁。托特羅定緩釋片顯著(xinzh)改善OAB各種癥狀主要終點(diǎn)：治療12周時(shí)，有最不適癥狀報(bào)告患者的各癥狀相比基線顯著改善(gishn)次要終點(diǎn)：治療12周時(shí)，所有患者的各癥狀相比基線均顯著改善。V. ELINO

19、FF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745751IMPACT 研究(ynji)P0.0001 vs 基線*UUI:急迫性尿失禁*n-=892, （美國82個(gè)基礎(chǔ)保健中心及16個(gè)婦科）*第三十五頁，共五十五頁。IMPACT研究(ynji)結(jié)論接受OAB治療12周后，所有OAB患者(hunzh)，包括有最不適癥狀報(bào)告的OAB患者，無論尿頻、夜尿、急迫性尿失禁（UUI）、尿急等癥狀，與基線比較均有顯著改善（P0.0001）。第三十六頁，共五十五頁。托特羅定不增加(zngji)AUR風(fēng)險(xiǎn)，與安慰劑相當(dāng)Abrams P et al. Neurou

20、rol Urodyn. 2005;24:495-6.Kaplan SA et al. JAMA. 2006;296(19):2319-28.Abrams P et al. J Urol. 2006;175(3 Pt 1):999-1004.第三十七頁，共五十五頁。STAR研究(ynji)再分析A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203第三十八頁，共五十五頁?！癝TAR研究再分析(fnx)”的背景因STAR研究中，允許患者對4周時(shí)的療效(lioxio)進(jìn)行評(píng)估，并據(jù)此提出增加劑量的要求；但托特羅定組增加的是安慰劑，而索利那

21、新組增加活性藥物，造成兩組實(shí)際用藥劑量不等，直接比較缺乏公平性。未對治療4周時(shí)的療效進(jìn)行分析未比較索利那新組未增加劑量部分患者（即5/d)與托特羅定(4/d)的療效A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203第三十九頁，共五十五頁。STAR研究再分析：未提出增加(zngji)劑量要求的患者亞組分析4周時(shí)，尿急、尿頻、夜尿及UUI無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異治療第4周，索利那新組增加劑量前，除尿失禁及尿墊使用量外，其他(qt)療效指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P=0.0181P=0.0089A Subanalysis of STAR. European

22、urology .2007;52:1195-1203第四十頁，共五十五頁。STAR研究(ynji)再分析：未提出增加劑量要求的患者亞組分析12周時(shí)，索利那新5mg/d與托特羅定4mg/d療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203第四十一頁，共五十五頁。托特羅定和索利那新等效劑量下（各1片），托特羅定組發(fā)生口干、便秘(bin m)的趨勢更低（12周時(shí)的結(jié)果） STAR研究(ynji)再分析：未提出增加劑量要求的患者亞組分析占患者(hunzh)比例%A Subanalysis of STAR. Europea

23、n urology .2007;52:1195-1203STAR研究再分析第四十二頁，共五十五頁?！癝TAR再分析(fnx)”小結(jié)：常規(guī)劑量下，即索利那新(5/d)療效(lioxio)未超越托特羅定(4/d)療效。托特羅定組，總體口干發(fā)生率和便秘發(fā)生率更低。A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203第四十三頁，共五十五頁。中國研究：托特羅定治療(zhlio)OAB與索利那新療效相當(dāng)吳士良等. 中國(zhn u)泌尿外科雜志. 2009;30(9):630-4.第四十四頁，共五十五頁。中國2011版OAB診療(zhnlio

24、)指南推薦托特羅定為一線藥物中國膀胱(png gung)過度活動(dòng)癥診療指南2011年版第四十五頁，共五十五頁。歐洲(u zhu)2011年版尿失禁診療指南推薦托特羅定為最首選治療藥物EAU Guidelines on Urinary Incontinence 2011.第四十六頁，共五十五頁。日本2008版OAB臨床指南推薦(tujin)托特羅定作為A類治療藥物日本2008版OAB臨床(ln chun)指南第四十七頁，共五十五頁。總結(jié)(zngji)OAB是一種以尿急為特征的癥候群，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，并可引發(fā)多種疾病膀胱受到交感、副交感神經(jīng)支配(zhpi)，M2和M3受體對于膀胱收縮和舒張功能具有重要作用。舍尼亭均衡抑制M2、M3受體，有效治療OAB,循證證據(jù)充分，不增加AUR風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)外指南一致推薦托特羅定（舍尼亭 ）為OAB一線用藥 第四十八頁，共五十五頁。Many Thanks！第四十九頁，共五十五頁。舍尼亭安全性信息(xnx)CNRX/SNT/0009/13 批準(zhǔn)(p zhn)日期 2013年4月 第五十頁，共五十五頁。1 產(chǎn)品(chnpn)信息通用名稱：酒石酸托特羅定緩釋片本品活性成份為酒石酸托特羅定【適應(yīng)癥】本品適用于因膀胱過度活動(dòng)引起的尿頻、尿急和/ 或急迫性尿失禁癥狀的治療?！疽?guī)格