原料藥注冊法規(guī)要求與DMF文件編寫

1、原料藥注冊法規(guī)要求與DMF文件編寫及ICH Q7系統(tǒng)回顧 主講人：李宏業(yè)歐美GMP認證高級咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理天津大學(xué)制藥工程碩士班GMP課程專職講師16/10/20221主要議題題CEP證書申請請EDMF/ASMF文件編制制DMF文件編寫寫要求（CTD格式）申請文件件中的十十大缺陷陷GMP系統(tǒng)中一一些ICHQ7的概念回回顧27/02/20202CEP證書申請請申請種類類化學(xué)物質(zhì)質(zhì)TSE草藥/草草藥制品品化學(xué)+TSE(如:凝凝膠,動物酯衍衍生物,抑肽酶.)27/02/20203CEP證書申請請法規(guī)要求求法令2001/83/ECand2001/82/EC歐洲藥典典是強制制性的專論和

2、總總論決議AP-CSP(99)4指南注釋釋 (ICH+CPMP/CVMP)對原料藥藥要求的的總論(CPMP)雜質(zhì)檢測測 (ICHQ3A)溶劑(ICHQ3C)= Ph Eurgeneral text5.4穩(wěn)定性試試驗(ICHQ1+CPMP forexistingsubst.)GMP(ICHQ7A)TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext 5.2.827/02/20204CEP證書申請請注重保密密性CEP申請文件件直接由由生產(chǎn)商商提供,無公開部部分(EDMF)獨立于任任何上市市申請保存于特特定的嚴嚴格控制制的區(qū)域域(EDQM)在EDQM批準的前前提下由由兩個評評審員進進行評估

3、估27/02/20205CEP證書申請請如何申請請?完整文檔檔:CTD格式申請表(聲明)費用:3000Eurosperdossier樣品27/02/20206文件要求求CTD格式-2003/01/31實施ICHCTD格式(5modules)-適用用于U.S.A., EU,Japan27/02/20207CEP申請文件件涉及到到的內(nèi)容容Module1行政信息息Module2CTD總結(jié)2.1CTD內(nèi)容目錄錄2.2簡介2.3質(zhì)量全面面總結(jié)2.3.S原料藥Module3質(zhì)量3.1內(nèi)容目錄錄3.2數(shù)據(jù)主體體3.2.S原料藥27/02/202083.2.S.1一般信息息3.2.S.2生產(chǎn)信息息3.2.S.

4、3.2雜質(zhì)3.2.S.4原料藥質(zhì)質(zhì)量控制制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝和密密閉系統(tǒng)統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性試試驗27/02/20209CEP申請文件件的提交交1份英文（首選）/法文文電子版專專家報告告（M2）費用2+1批批樣品27/02/202010CEP申請受理理確認和和文件審審評證書秘書書處,8天內(nèi)發(fā)出出受理通通知函。5個月審評評得出結(jié)結(jié)論1個月實實施結(jié)論論27/02/202011審評結(jié)論論四種結(jié)論論1Ph.Eur.方法可以以完全控控制質(zhì)量量頒發(fā)CEP證書27/02/202012審評結(jié)論論四種結(jié)論論-2Ph.Eur.方法不能能完全控控制質(zhì)量量，另外外提供的的信息（新的，經(jīng)過驗驗證的

5、分分析方法法和/或附加試試驗）可可以保證證完全控控制質(zhì)量量。頒發(fā)CEP證書27/02/202013審評結(jié)論論四種結(jié)論論-3不充分補充材料料:6個月.3個月授予證書書27/02/202014審評結(jié)論論四種結(jié)論論-4Ph.Eur.方法不適適合控制制該物質(zhì)質(zhì)的質(zhì)量量或就雜雜質(zhì)的檢檢測方法法或TSE評估未達達成一致致。拒絕申訴27/02/202015更新1.每5年的例行行更新: 6個月2.變更通知: 14天小變更:AR5天,30天批批準準/發(fā)補30天,30天.大變更:AR5天,90天批批準準/發(fā)補30天,30/90天隨歐洲藥藥典的更更新:3個月,120天批批準準/發(fā)補30,30天.27/02/2020

6、16費用New applications Fee () Simple certificate (chemical+TSE+herbal product)3000Certificate for chemical purity and sterility6000Double certificate (chemical+TSE)6000Double certificate (chemical+TSE) covering also sterility9000Revisions of certificates Fee () Simple notification 500 Multiple notific

7、ations (max 3*) 1000 Simple minor revision 1000 Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*) 1500 Simple major revision 1500 Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) 1500 Consolidated revisions (more than 3*) of major, mi

8、nor or notification 2500 Quinquennial renewal1500Evaluation of sterility data3000Technical advice Fee () Request for technical advice 1000 27/02/202017實踐獲得CEP證書的平平均時間間21個個月（6個月-6年）27/02/202018要求補充充的次數(shù)數(shù)27/02/202019第一輪評評審后平平均問題題11個個（0-25個個）27/02/202020EDMF/ASMF文文件編制制編制依據(jù)據(jù)公開部分分（申請請人部分分）保密部分分（受限限部分）CTD格

9、格式為單一制制劑申請請，重復(fù)評審審27/02/202021CEP與EDMF/ASMF相同點1支持性性材料，制劑藥上市申請請（MAA）；2證明原原料藥質(zhì)質(zhì)量；3持有人人可以是是生產(chǎn)商商,貿(mào)易商或或代理商商4.符符合原料料藥GMPICH Q7 27/02/202022CEP與EDMF/ASMF不同點1.CEP只能用于于Ph.Eur.收載的原原料藥EDMF可以用于于所有原原料藥2.CEPEDQM證書，信信息網(wǎng)上上可查詢詢EDMFEMEA/成員國藥藥管當(dāng)局局登記號3.CEP獨立申請請,集中評估估EDMF依附于制制劑申請請4.CEP一個文件件EDMF兩個部分分（applications part/res

10、trictedpart)5.CEPEDQM執(zhí)行現(xiàn)場場檢查EDMF制劑商對對GMP符合性負負責(zé)，自自檢/第第三方審審計27/02/202023不同申請請程序的的選擇原原則Ph.Eur.收載的物物質(zhì),如:API或藥用輔輔料,由發(fā)酵生生產(chǎn)的非非直接基因產(chǎn)品品,有TSE風(fēng)險的產(chǎn)產(chǎn)品,草藥及草草藥制品品.CEP(首選)EDMF Ph.Eur.沒有收載載的原料料藥EDMF 27/02/202024DMF文文件編寫寫要求（CTD格式）CTD的背景介介紹CTD的組成與與區(qū)域特特點原料藥相相關(guān)部分分的詳細細介紹27/02/202025CTD的背景介介紹什么是CTD?CommonTechnical Documen

11、t fortheRegistration of PharmaceuticalsforHumanUse (CTD)人用藥品品注冊通通用技術(shù)術(shù)文件；目的：美國，日日本，歐歐盟就藥藥品注冊冊的格式式達成統(tǒng)統(tǒng)一意見見；范圍：人用新藥藥，包括括新的生生物技術(shù)術(shù)產(chǎn)品，獸用藥藥也接受受這個格格式；27/02/202026CTD的范圍 新化學(xué)物質(zhì) 新生物制品 新用途 新劑型 新用藥途徑 非專利藥非處方藥EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括* 血液制品例外27/02/202027CTD的的排版要要求CTD中信息的的表述要要明確、清楚，申請人人

12、不應(yīng)修修改CTD的整體結(jié)結(jié)構(gòu)，以以利于審審查內(nèi)容容和快速速查找。紙張大小?。簹W洲洲和日本本，A4;美國letter紙（8.511）文檔和表表格應(yīng)留留出余地地，以方方便在紙張上打打印。左左手邊空空白部分分應(yīng)保證證裝訂不不受影響響。字體：文文檔和表表格的字字符大小小應(yīng)足以以清楚閱閱讀，建建議描述述性文檔檔采用Time NewRoman,12的字符。縮寫詞應(yīng)應(yīng)在每模模塊中第第一次使使用時進進行定義義。每頁必須須有編號號頁碼。27/02/202028總目錄1.1M1目錄或 總目錄,包括 M12.1CTD總目錄(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.

13、12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄27/02/202029編號系統(tǒng)統(tǒng)1.0區(qū)域管理信息1.1M1目錄或總目錄, 包括M12.1CTD目錄 (Mod 2,3,4,5)2.2引言2.3質(zhì)量概述2.4非臨床研究回顧2.5臨床研究回顧2.7臨床研究總結(jié)2.6非臨床研究的文字及表格總結(jié)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0質(zhì)量非臨床研究報告臨床研究報告 Module 227/02/202030申請文件件的構(gòu)成成模塊1：行政信信息和法法規(guī)信息息本模塊包包括那些些對于各各地

14、區(qū)或或國家特特殊的文文件要求求，例如如申請表表，聲明明信，總總的要求求等，其其內(nèi)容和和格式可可以由各各個地區(qū)區(qū)和法規(guī)規(guī)當(dāng)局的的相關(guān)注注冊機構(gòu)構(gòu)自行指指定。27/02/202031模塊2部部分模塊2CTD文件綜綜述本模塊是是對藥物物質(zhì)量，非臨床床和臨床床實驗方方面內(nèi)容容的高度度總結(jié)概概括，也也稱專家家報告，必須由由合格的的和有經(jīng)經(jīng)驗的人人員編寫寫該部分分文件。27/02/202032編號系統(tǒng)統(tǒng):M227/02/202033編號系統(tǒng)統(tǒng):M2（續(xù)）27/02/202034模塊3模塊3：質(zhì)量部部分提供藥物物在化學(xué)學(xué)，制劑劑和生物物學(xué)方面面的信息息27/02/202035模塊M327/02/202036

15、模塊4模塊4：非臨床床研究報報告提供原料料藥和制制劑在毒毒理學(xué)和和藥理學(xué)學(xué)實驗方方面的內(nèi)內(nèi)容27/02/202037模塊5模塊5：臨床研研究報告告提供制劑劑在臨床床實驗方方面的內(nèi)內(nèi)容27/02/202038模塊527/02/202039原料藥部部分的詳詳細介紹紹M1:行行政信息息M2:專專家報告告M3:質(zhì)質(zhì)量信息息27/02/202040美國DMF文件件M1要要求對于美國國DMF文件，模模塊1的要求應(yīng)應(yīng)包括（1）COVERLETTER(首頁）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(聲明信）（3）AdministrativePage（行政信信息）（4）USAgentAppointmen

16、tLetter（美國代代理人的的指定）（5）LetterofAuthorization（授權(quán)信信）（6）HolderNameTransferLetter（證書持持有人轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移）（7）NewHolder AcceptanceLetter（新持有有人的接接受函）（8）REQUEST TO (WITHDRAW,CLOSE) aDMF（DMF的取消與與關(guān)閉）（9）Patentstatement（專利聲聲明）27/02/202041歐洲CEP申請請的M1要求歐洲CEP證書申請請：（1）申請表表（2）letterofAuthorisation（授權(quán)信信）（3）declarationincaseswheret

17、hemanufacturer is nottheintendedholder of aCertificateofSuitability（證書持持有人與與生產(chǎn)商商不同的的聲明信信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接接受檢查查的聲明明）（5）declarationontheuse of substancesofanimal/human origin（TSE風(fēng)險的聲聲明）（6）letterofcommitmenttoprovide samplesuponrequest by theEDQM（愿意提提供樣品品的聲明明）27/02/2

18、02042模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.1基本信息息2.3.S.1.1藥品名稱稱原料藥的的中英文文通用名名、化學(xué)學(xué)名2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)原料藥的的結(jié)構(gòu)式式、分子子式、分分子量2.3.S.1.3理化性質(zhì)質(zhì)原料藥的的主要物物理和化化學(xué)性質(zhì)質(zhì)：性狀狀(如外觀，顏色，物理狀狀態(tài))；熔點或或沸點；比旋度度，溶解解性，溶溶液pH,分配系數(shù)數(shù)，解離離常數(shù)，將用于于制劑生生產(chǎn)的物物理形態(tài)態(tài)（如多多晶型、溶劑化化物、或或水合物物），生生物學(xué)活活性等。27/02/202043模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.2生產(chǎn)信息息2.3.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的的名稱（一定要要寫全稱稱）、地地址以及及生產(chǎn)場場所的地地址。

19、2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝藝和過程程控制（1）工藝流流程圖：明確寫寫明，并并參見申申報資料料3.2.S.2.2（第？頁頁）（2）工藝描描述：按按反應(yīng)路路線簡述述各步反反應(yīng)的反反應(yīng)類型型（氧化化、還原原、取代代、縮合合、烴化化、?；龋?，各步反反應(yīng)的原原料、試試劑、溶溶劑和產(chǎn)產(chǎn)物的名名稱，終終產(chǎn)物的的精制方方法和粒粒度控制制等；特特殊的反反應(yīng)條件件（如高高溫、高高壓、深深冷等）應(yīng)說明明。詳細細內(nèi)容參參見申報報資料3.2.S.2.2（3）返工；（4） 生產(chǎn)產(chǎn)收率和和產(chǎn)品批批量27/02/202044模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.2.3物物料控控制生產(chǎn)用物物料（如如起始物物料、反反應(yīng)試劑劑、溶劑

20、劑、催化化劑等）的質(zhì)量量控制信信息（包包括來源源、質(zhì)量量標準等等）一般以列列表的形形式27/02/202045模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.2.4關(guān)關(guān)鍵步驟驟和中間間體的控控制列出所有有關(guān)鍵步步驟及其其工藝參參數(shù)控制制范圍。關(guān)鍵步驟驟確定依依據(jù)參見見申報資資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（第？頁頁）中間體的的質(zhì)量控控制參見見申報資資料3.2.S.2.4（第第？頁）27/02/202046模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.2.5工藝驗證證和評價價無菌原料料藥：工工藝驗證證方案（編號：-，版本號號：-）和驗證證報告（編號：-，版本號號：-）其他原料料藥：工工藝驗證證方案（編號：-，版本號

21、號：-）和驗證證報告（編號：-，版本號號：-）或者，工藝驗驗證方案案（編號號：-，版本號號：-）2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝藝的開發(fā)發(fā)簡要說明明工藝路路線的選選擇依據(jù)據(jù)（例如如參考文文獻或自自行設(shè)計計），簡簡要描述述工藝開開發(fā)過程程中生產(chǎn)產(chǎn)工藝的的主要變變化（包包括批量量、設(shè)備備、工藝藝參數(shù)以以及工藝藝路線等等的變化化）。27/02/202047模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.3.結(jié)構(gòu)確證證2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理理化性質(zhì)質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確確證列出結(jié)構(gòu)構(gòu)確證研研究的主主要方法法（例如如元素分分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)結(jié)果。詳詳細信息息參見申申報資料料3.2.S.3.1（第？頁頁）。說明

22、結(jié)構(gòu)構(gòu)確證用用樣品的的精制方方法、純純度，對對照品的的來源及及純度。（2）理化性性質(zhì)詳細信息息參見申申報資料料3.2.S.3.1（第？頁頁）。多晶型的的研究方方法和結(jié)結(jié)果：溶劑化物物/或水合物物的研究究方法和和結(jié)果：粒度檢查查方法和和控制要要求：27/02/202048模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.3.2雜質(zhì)按表格列列出已鑒鑒定的雜雜質(zhì)：雜質(zhì)情況況分析雜質(zhì)名稱稱，雜質(zhì)質(zhì)結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)來來源質(zhì)量標準準對于雜雜質(zhì)的控控制能力力殘留溶劑劑的測定定與方法法驗證27/02/202049模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.4原料藥的的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標準準按表格方方式提供供質(zhì)量標標準2.3.S.4.2

23、分析方法法列明各色色譜方法法的色譜譜條件：有關(guān)物物質(zhì)、殘殘留溶劑劑、含量量等。27/02/202050模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.4.3分析方法法的驗證證按檢查方方法逐項項提供，以表格格形式整整理驗證證結(jié)果。專屬性，線性和和范圍，定量限限，準確確度，精精密度，溶液穩(wěn)穩(wěn)定性，耐用性性等27/02/202051模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.4.4批檢驗報報告三個連續(xù)續(xù)批次（批號：）的檢檢驗報告告參見申申報資料料3.2.S.4.4（第？頁頁）2.3.S.4.5質(zhì)量標準準制定依依據(jù)質(zhì)量標準準制定依依據(jù)以及及質(zhì)量標標準合理理性的討討論。27/02/202052模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.5對照

24、品藥典對照照品：來來源、批批號。自制對照照品：簡簡述含量量和純度度標定的的方法及及結(jié)果。詳細信息息參見申申報資料料3.2.S.5（第？頁頁）。2.3.S.6包裝材料料和容器器描述成品品的包裝裝形式，包括內(nèi)內(nèi)外包裝裝情況；27/02/202053模塊M2：質(zhì)量量綜述2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總總結(jié)包括長期期穩(wěn)定性性實驗，加速穩(wěn)穩(wěn)定性實實驗，2.3.S.7.2上市后穩(wěn)穩(wěn)定性承承諾和穩(wěn)穩(wěn)定性方方案詳細信息息參見申申報資料料3.2.S.7.2（第？頁頁）。擬定貯存存條件和和有效期期：2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)數(shù)據(jù)總總結(jié)27/02/202054模塊2歐洲CEP證書書申請模模塊2按照歐洲

25、洲EDQM的要要求，關(guān)關(guān)于CEP申請請有對于于模塊2的專家家報告的的編寫模模板，具具體要求求每一項項內(nèi)容。27/02/202055模塊3：質(zhì)量部部分3.1目錄3.2.SDRUG SUBSTANCE原料藥3.2.S.1 GeneralInformation一般信息息3.2.S.1.1命名國際非專專用名；藥典（例例如USP藥典）名名；系統(tǒng)化學(xué)學(xué)名；公司或試試驗室用用名；其他非專專用名；化學(xué)文摘摘登記號號。27/02/202056模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.1.2化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)結(jié)構(gòu)式（表明立立體化學(xué)學(xué)），分分子式和和相對分分子量。3.2.S.1.3一般特性性物化特性性和其他他特性：外觀、溶解度度、熔點

26、點、旋光光度，晶晶型，pKa, pH等。27/02/202057模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱:地址:郵編:電話:傳真:電子郵件件:網(wǎng)址：DMF持有人名稱:地址:郵編:電話:傳真:電子郵件件:網(wǎng)址：生產(chǎn)地址址名稱:地址:郵編:電話:傳真:電子郵件件:網(wǎng)址：27/02/202058模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝藝和過程程控制的的描述生產(chǎn)工藝藝和過程程控制的的簡要描描述。生產(chǎn)工藝藝流程圖圖，包括括起始物物料、中中間體、試劑、原料藥藥的分子子式、分分子量、收率、化學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)等。注明操操作參數(shù)數(shù)和溶劑劑。27/02/202059模塊3：質(zhì)量部部分生產(chǎn)工藝藝的文字字描述

27、，并包括括關(guān)鍵工工序、中中間控制制、設(shè)備備、操作作參數(shù)的的說明。如有備用用生產(chǎn)工工藝，應(yīng)應(yīng)同樣進進行描述述。生產(chǎn)批量量和產(chǎn)率率給出最大大批產(chǎn)量量和每一一生產(chǎn)步步驟的收收率范圍圍。返工應(yīng)寫明什什么情況況下可以以返工，并寫明明返工的的具體操操作。27/02/202060模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.2.3物料控制制生產(chǎn)所用用物料的的列表，包括原原材料、起始物物料、溶溶劑、試試劑、催催化劑等等。有關(guān)起始始物料信信息，生產(chǎn)過程程中使用用的回收收溶劑，包括回回收母液液等的質(zhì)質(zhì)量標準準均應(yīng)寫寫明，包包括催化化劑等27/02/202061模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.2.4關(guān)鍵工藝藝步驟和和中間體體的控制制

28、關(guān)鍵步驟驟的定義義：關(guān)鍵鍵步驟是是如下這這樣的步步驟，它它的工藝藝條件、測試要要求或其其它相關(guān)關(guān)參數(shù)必必須控制制在既定定范圍內(nèi)內(nèi)，從而而可以保保證最終終產(chǎn)品符符合其質(zhì)質(zhì)量標準準。關(guān)鍵步驟驟舉例：多種物物料的混混合的步步驟；相變化化和相分分離的步步驟；溫度和和pH需著重控控制的步步驟；引入重重要分子子結(jié)構(gòu)或或?qū)е轮刂匾瘜W(xué)學(xué)轉(zhuǎn)化的的中間步步驟；向最終終產(chǎn)品中中引入（或除去去）重要要雜質(zhì)的的步驟；最終純純化步驟驟;混批。中間體：中間體體的質(zhì)量量標準和和控制方方法，并并注明每每一中間間體的編編號、名名稱（包包括英文文名稱）、分子子式等。對中間間體的材材料提供供要求與與3.2.S.2.3物料控制制一致

29、。27/02/202062模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.2.5工藝驗證證關(guān)鍵工藝藝參數(shù)應(yīng)應(yīng)經(jīng)過驗驗證。應(yīng)應(yīng)簡單介介紹該產(chǎn)產(chǎn)品工藝藝驗證的的情況。提供工工藝驗證證報告。3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝藝的改進進與變更更控制生產(chǎn)工藝藝和/或生產(chǎn)地地點的重重大變更更的描述述和討論論。27/02/202063模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.3結(jié)構(gòu)表征征3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)表征征和其他他特性元素分析析，紫外外，紅外外，核磁磁共振，質(zhì)譜，X射線粉末末衍射，差式熱熱分析等等 27/02/202064模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.3.2雜質(zhì)無機雜質(zhì)質(zhì)重金屬（催化劑劑），硫硫酸鹽，氯化物物等。包包括毒性性物質(zhì)。有機雜

30、質(zhì)質(zhì)遺傳毒性性雜質(zhì)27/02/202065模塊3：質(zhì)量部部分殘留溶劑劑ICH1類溶劑：苯等ICH2類溶劑：甲醇（3000 ppm）；ICH3類溶劑：乙醇。殘留溶劑劑的分析析方法驗驗證資料料需要提提供。27/02/202066模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.4原料藥控控制3.2.S.4.1質(zhì)量標準準提供該原原料藥的的質(zhì)量標標準。3.2.S.4.2分析方法法質(zhì)量標準準中用到到的分析析方法的的詳細描描述。3.2.S.4.3分析方法法驗證如果分析析方法與與藥典不不同，應(yīng)應(yīng)進行分分析方法法驗證。3.2.S.4.4批分析報報告提供近期期的連續(xù)續(xù)三批的的批分析析報告。3.2.S.4.5質(zhì)量標準準合理性性分析2

31、7/02/202067模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.5對照品對照品的的信息3.2.S.6包裝容器器和密封封方式包裝密封封系統(tǒng)的的描述。提供包包材的質(zhì)質(zhì)量標準準和檢查查方法。27/02/202068模塊3：質(zhì)量部部分3.2.S.7穩(wěn)定性實實驗3.2.S.7.1穩(wěn)定性實實驗概述述和結(jié)論論包括實驗驗條件和和具體方方法。ICHQ13.2.S.7.2申請批準準后的穩(wěn)穩(wěn)定性實實驗方案案和穩(wěn)定定性保證證3.2.S.7.3穩(wěn)定性實實驗結(jié)果果列表穩(wěn)定性實實驗分析析方法及及必要的的驗證。穩(wěn)定性實實驗結(jié)果果。27/02/202069十大缺陷陷Q1:定義起始始物料：不接受受只經(jīng)一一步合成成反應(yīng)就就是粗品品的起始始物料

32、。Q2:缺少來源源于關(guān)鍵鍵物料的的雜質(zhì)/副反應(yīng)產(chǎn)產(chǎn)物的討討論（包包括起始始物料和和中間體體）Q3:缺少苯等等1類殘留溶溶劑的對對其他溶溶劑污染染的討論論27/02/202070十大缺陷陷(續(xù))Q4:缺少基因因毒性雜雜質(zhì)討論論CHMP GuidelineontheLimits of GenotoxicImpurities (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006Q5:缺少不同同起始物物料供應(yīng)應(yīng)商的討討論Q6:缺少起始始物料的的質(zhì)量標標準和其其它相關(guān)關(guān)信息（信息不不充分）生產(chǎn)用溶溶劑或試試劑的純純度試驗驗，尤其其是最終終純化步步驟用的的物料27/02/202071十大缺陷陷(續(xù))Q7:

33、缺少歐洲洲藥典方方法是否否適用于于控制雜雜質(zhì)的討討論Q8:包裝密封封系統(tǒng)描描述:應(yīng)符合如如下指導(dǎo)導(dǎo)原則CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04)Q9:雜質(zhì)限度度設(shè)定應(yīng)應(yīng)依據(jù)歐歐洲藥典典2034 Substancesfor pharmaceutical use.Q10:應(yīng)提供回回收溶劑劑的質(zhì)量量標準，若與新新鮮溶劑劑不同，應(yīng)給出出理由27/02/202072GMP系系統(tǒng)中一一些ICHQ7的概概念回顧顧生產(chǎn)Manufacturing的定義:包含所有有原料藥藥的生產(chǎn)產(chǎn)操作物料的接接收生產(chǎn)包裝和重重新包裝裝帖簽和重重新帖簽簽質(zhì)量控制制和放行行儲存和銷銷售27/02/20207

34、3ICH版本本指南中中“should應(yīng)當(dāng)”一一詞表示示希望采采用的建建議，除除非采用用在提供供至少在在相同的的質(zhì)量控控制的情情況下證證明其有有效的可可以代替替的方法法FDA版本本指南中中“should應(yīng)當(dāng)”一一詞表示示希望采采用的建建議，如如果按其其執(zhí)行將將確保符符合cGMP。對于采用用的其它它方法，如果該該方法確確實適用用則也可可以采用用?！皊hould應(yīng)當(dāng)”的含義GMP系統(tǒng)中一一些ICHQ7的概念回回顧27/02/202074GMP系統(tǒng)中一一些ICHQ7的概念回回顧Q7沒有涉及及生產(chǎn)獸用用藥的原原料藥原料藥上上市和新新藥申請請過程中中所要求求的特定定的注冊冊登記的的工作藥典的要要求制劑中無

35、無藥理活活性的成成分27/02/202075GMP系系統(tǒng)中一一些ICHQ7的概概念回顧顧應(yīng)用于:人用藥品品（醫(yī)用用）的API的生產(chǎn)，包括無無菌原料料藥，但但僅包括括無菌原原料藥滅滅菌前的的操作。通過化學(xué)學(xué)合成、提取、細胞培培養(yǎng)/發(fā)發(fā)酵、天天然物料料提取、或通過過這些工工藝相結(jié)結(jié)合而得得到的原原料藥的的生產(chǎn)27/02/202076GMP系統(tǒng)中一一些ICHQ7的概念回回顧應(yīng)用于:用于臨床床實驗的的制劑藥藥的生產(chǎn)產(chǎn)所用的的原料藥藥使用純血血或血漿漿做為原原料的原原料藥使用天然然的或重重組的有有機體通通過細胞胞培養(yǎng)或或發(fā)酵的的方法生生產(chǎn)的原原料藥或或中間體體27/02/202077GMP系統(tǒng)中一一些I

36、CHQ7的概念回回顧不包括:所有的疫苗、全全細胞、全血和和血漿、全血和和血漿的的衍生物物（血漿漿成分）和基因因治療的的原料藥藥醫(yī)用氣體體散裝的制制劑藥放射性藥藥物27/02/202078表 1Q7A的應(yīng)應(yīng)用 GMP 要求逐漸增加生產(chǎn)類型該類生產(chǎn)中本指南GMP適用的工序（以灰色表示）化學(xué)生產(chǎn)API起始物的生產(chǎn)API起始物質(zhì)工序進入點中間體的生產(chǎn)分離和純化物理處理和包裝源于動物的API器官、組織液或組織的收集切削、混和/或初期處理API起始物質(zhì)工序進入點分離和純化物理處理和包裝源于植物的的API植物的收集切削和初期提取API起始物質(zhì)工序進入點分離和純化物理處理和包裝作為API使用的草藥提取物植物的收集切削和初期提取進一步提取物理處理和包裝由粉碎的或粉狀的草藥組成的API植物的收集和/或種植與收獲切削/粉碎物理處理和包裝生物技術(shù)：發(fā)酵/細胞培養(yǎng)主細胞庫和工作細胞庫的建立工作細胞庫的維護細胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝傳統(tǒng)發(fā)酵生產(chǎn)的API細胞庫的建立細胞庫的維護細胞引入發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝27/02/202079GMP系系統(tǒng)中一一些ICHQ7的概概念回顧顧質(zhì)量管理理(章節(jié)2）質(zhì)量部門門的職責(zé)責(zé)生產(chǎn)部門門的職責(zé)責(zé)產(chǎn)品質(zhì)量量回顧自檢27/02/202080GMP系系統(tǒng)中一一些ICHQ7的概概念回顧顧人員管理理(章節(jié)3