腫瘤遺傳學主題知識講座

腫瘤遺傳學

Cancer（Tumor）Genetics1腫瘤遺傳學主題知識講座第1頁2

腫瘤是威脅人類生命最嚴重疾病之一，多年來，科學家們一直致力于解開腫瘤發(fā)生之謎。當代醫(yī)學已經(jīng)證實，腫瘤發(fā)生與遺傳原因有著非常親密關系，各種環(huán)境原因直接或間接地作用于體細胞遺傳物質(zhì)，引發(fā)染色體或DNA改變。在此基礎上，體細胞去分化并無限制地增殖而形成腫瘤細胞，又經(jīng)過促進和進展等過程，最終形成各種惡性腫瘤。所以，人體腫瘤發(fā)生是有一定遺傳基礎，它是一個體細胞遺傳病。腫瘤遺傳學主題知識講座第2頁3腫瘤遺傳學

cancergenetics從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳等不一樣方面分析腫瘤發(fā)生機制與規(guī)律，從而探討腫瘤防治新路徑一門多學科滲透新興學科。

腫瘤遺傳學主題知識講座第3頁4腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控細胞形成新生物(neoplasm)。腫瘤良性腫瘤惡性腫瘤85%為癌：上皮組織腸癌、乳腺癌2%為肉瘤：間葉組織纖維瘤、脂肪瘤5%為淋巴瘤：淋巴細胞或組織3%為白血病：白細胞粒細胞性淋巴細胞性單核細胞性

腫瘤細胞是一個累積了不一樣基因突變體細胞，這些突變共同造成了細胞增殖失控，屬于體細胞遺傳病。腫瘤遺傳學主題知識講座第4頁55癌發(fā)生于一個細胞（惡變）克隆。

——癌起源于單細胞惡變癌有家族性和散發(fā)性。

——發(fā)生在生殖細胞突變是可遺傳腫瘤發(fā)生多原因、多基因、多階段、多路徑幾個觀點腫瘤遺傳學主題知識講座第5頁6癌發(fā)生包括多個基因改變。細胞水平——癌是體細胞遺傳病基因水平——癌是多基因病癌發(fā)生與常見復雜性疾病一樣，也是由遺傳原因（基因改變）和環(huán)境相互作用結果

——

癌是多原因病癌遺傳事件不是單一而是多路徑如DNA甲基化。

——

癌是多路徑機制癌發(fā)生經(jīng)歷基因屢次突變累積，其發(fā)展是一個多階段過程。

——

癌是多階段

——

早發(fā)覺、早治療、早預防腫瘤遺傳學主題知識講座第6頁7致癌因子腫瘤遺傳學主題知識講座第7頁8盡管人們都接觸各種致癌因子，但并非人人都發(fā)生腫瘤，這表明還存在個體易感性。個體易感性在很大程度上是遺傳原因決定。腫瘤與遺傳由此可見：腫瘤發(fā)生是環(huán)境和遺傳原因共同決定。腫瘤遺傳學主題知識講座第8頁9第一節(jié)環(huán)境原因與腫瘤發(fā)生射線2化學致癌物1病毒3煙草和酒精等4腫瘤遺傳學主題知識講座第9頁10一、化學致癌物

是80-90%人類腫瘤形成病因。

大量動物試驗證實：腫瘤發(fā)生需要兩個主要階段，即始動階段和促進階段。當細胞暴露于一定量始動劑可能癌變時，標志始動階段開始。始動階段通常是快速，且不可逆轉。促進階段特點是腫瘤細胞（始動細胞）永生化和克隆化。另外，促進階段原因（促進劑）不直接影響DNA，故對細胞影響是可逆。腫瘤遺傳學主題知識講座第10頁11（一）始動階段腫瘤始動階段致癌物是一系列天然或人工合成化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。前者本身為致癌物，后者經(jīng)過體內(nèi)代謝最終轉變?yōu)橹掳┪?。腫瘤遺傳學主題知識講座第11頁12（二）促進階段

當經(jīng)歷始動階段細胞暴露于促進劑時，遺傳損傷細胞數(shù)將增加。伴隨連續(xù)分裂，這些含有遺傳突變細胞將面臨著選擇。所以，促進階段包括癌前病變細胞增殖、惡性轉化及腫瘤進展等。腫瘤遺傳學主題知識講座第12頁13

促進劑不致突變，是經(jīng)過誘導細胞增殖機制而起到促進腫瘤作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信號傳導通路復合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纖維蛋白酶原激動子）激活蛋白激酶C，活化蛋白激酶C引發(fā)靶蛋白磷酸化，最終刺激細胞增殖。腫瘤遺傳學主題知識講座第13頁14二、輻射

輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細胞轉化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，經(jīng)過造成DNA損傷而引發(fā)細胞惡性轉化。

腫瘤遺傳學主題知識講座第14頁15

紫外線有三種波長：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA堿基吸收，引發(fā)DNA堿基改變，所以，被認為與皮膚癌發(fā)生相關。腫瘤遺傳學主題知識講座第15頁16電離輻射包含電磁輻射（X-線和γ線）和特殊輻射（α-粒子、β-粒子、原子和中子）。自然環(huán)境一部分，含有致癌性。電離輻射是廣泛致癌物，能夠誘導幾乎任何年紀、任何物種任何組織癌變。

與紫外輻射不一樣，單獨置于電磁輻射足以形成腫瘤。

腫瘤遺傳學主題知識講座第16頁17三、病毒

現(xiàn)已發(fā)覺大量與人類腫瘤相關DNA和RNA病毒。這些病毒是經(jīng)過整合到宿主細胞DNA而發(fā)揮作用。

對DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組整合部分，對RNA腫瘤病毒而言，癌基因為病毒供體，即病毒RNA經(jīng)逆轉錄變?yōu)榍安《荆僬系剿拗骰蚪M。

腫瘤遺傳學主題知識講座第17頁18常見DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見RNA病毒：人類T細胞白血病病毒和人類免疫缺點病毒。

EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌發(fā)生相關。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺點病毒能夠引發(fā)艾滋病和腫瘤在內(nèi)各種疾病。腫瘤遺傳學主題知識講座第18頁19腫瘤遺傳學主題知識講座第19頁20第二節(jié)腫瘤發(fā)生遺傳原因腫瘤發(fā)病率種族差異2腫瘤家族聚集現(xiàn)象1環(huán)境原因致癌個體差異3同卵雙生子研究4腫瘤遺傳學主題知識講座第20頁

假如一個家族幾代中有多個組員患相同器官或不一樣器官腫瘤，則稱這么家族為癌家族。

特點：

（1）某類腫瘤發(fā)病率高（如腺癌）；（2）家系中原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)病率高（約20%）；

（3）發(fā)病年紀較早；

（4）通常按AD方式進行。

21一.腫瘤家族聚集現(xiàn)象

1.癌家族（cancerfamily）

腫瘤遺傳學主題知識講座第21頁Lynch癌家族綜合征特點：1.

腫瘤發(fā)生率高；

2.

某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；

3.

腫瘤有多發(fā)性（部位）；

4.

發(fā)病年紀早；

5.

符合常染色體顯性遺傳特點。22腫瘤遺傳學主題知識講座第22頁23

以乳腺癌為主癌家族綜合征；多發(fā)腦瘤，骨肉瘤，白血病，肺癌，結腸癌等其它原發(fā)性腫瘤；呈AD；在30歲以前發(fā)生一些侵襲性癌機會靠近50％。Li-Fraumeni綜合征（LFS）腫瘤遺傳學主題知識講座第23頁242.家族性癌（familailcarcinoma）

指一個家族中多個組員患同一類型腫瘤。特點：(1)

普通為較常見腫瘤，如乳腺癌、結腸癌、胃癌等；(2)大多數(shù)是散發(fā)，只有少數(shù)有家族聚集現(xiàn)象;(3)家族中患者一級親屬發(fā)病率通常高于普通人群3倍；(4)

遺傳方式為多基因遺傳。腫瘤遺傳學主題知識講座第24頁二、腫瘤發(fā)生率種族差異

不一樣種族中一些腫瘤發(fā)病率有顯著差異

比如：

鼻咽癌

中國人馬來人印度人

13.3

:

3

:

0.4

移居到美國華人比美國人高34倍

松果體瘤

日本比其它民族高十余倍。

——種族差異主要是遺傳基礎差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。25腫瘤遺傳學主題知識講座第25頁三、環(huán)境原因致癌個體差異

26①物理致癌：如紫外線、X射線、其它射線等；②化學致癌：包含攝入或吸入各種致癌化學物質(zhì)；③生物致癌：如各種腫瘤病毒、一些霉菌等。

暴露于相同致癌原因中人群，有些人患腫瘤，而另一些人卻能活過正常壽命期。說明個體對環(huán)境中致癌原因存在著差異。個體對腫瘤易感性存在個體差異。微效多基因累加效應腫瘤遺傳學主題知識講座第26頁四、同卵雙生子發(fā)病一致率研究77對白血病患者雙生子調(diào)查:同卵雙生者發(fā)病一致率高遺傳原因20對同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查:患者患同一部位一樣腫瘤遺傳原因2780%100%腫瘤遺傳學主題知識講座第27頁第三節(jié)染色體異常與腫瘤

數(shù)目異常

結構異常

腫瘤細胞是含有染色體異常缺點細胞，細胞內(nèi)染色體不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤根本原因

——Boveri1914腫瘤染色體理論28腫瘤遺傳學主題知識講座第28頁29每一個正常細胞中有一種特殊排列可以抑制細胞分裂，…假定存在一些抑制分裂染色體，它丟失將引起腫瘤細胞無限生長…，其次，假定還存在促進分裂染色體，…當受到某種刺激激活時，細胞就發(fā)生分裂…，由此可推斷惡性腫瘤細胞快速無限增殖趨勢，是由于促進分裂染色體持久優(yōu)勢所致。TheodorBoveri，1911

今天，大量科學證據(jù)表明：抑制細胞生長染色體抑癌基因促進細胞生長染色體癌基因腫瘤遺傳學主題知識講座第29頁30一、腫瘤染色體數(shù)目異常

特點：（1）腫瘤細胞染色體數(shù)目改變大多是非整倍體變異；

亞二倍體超二倍體亞三倍體亞四倍體（2）實體瘤：染色體數(shù)目多為三倍體左右；（3）腫瘤細胞染色體改變不是隨機；

8、9、12、21染色體增多7、22、Y染色體降低（4）腫瘤組織中非整倍體細胞百分比與腫瘤惡化程度、轉移風險、治療效果、復發(fā)率有相關性。

腫瘤遺傳學主題知識講座第30頁31標識染色體（markerchromosome）：染色體斷裂、重排

形成某種結構異常染色體。特異性標識染色體：經(jīng)常出現(xiàn)在同一種腫瘤內(nèi)標識染色體，對該腫瘤具有代表性。非特異性標識染色體：同一染色體異常出現(xiàn)在不一樣類型腫瘤內(nèi)或同一腫瘤出現(xiàn)不一樣染色體異常。特異性標志染色體：費城染色體14q+染色體二、腫瘤染色體結構異常腫瘤遺傳學主題知識講座第31頁三、費城染色體（Philadelphiachromosome,Ph）

1960年,在美國費城慢性粒細胞白血病患者骨髓和外周血淋巴細胞中，發(fā)覺一個很小近端著絲粒染色體，小于G組染色體,被稱為Ph染色體。95%

原因：

der(22)t(9；22)(q34；q11.2)

易位

結果造成9q+和22q-（Ph）32腫瘤遺傳學主題知識講座第32頁33t(9；22)(q34；q11.2)9q+和

22q-（Ph）（95%）腫瘤遺傳學主題知識講座第33頁34Ph染色體臨床意義：

（1）作為慢性粒細胞白血病判別診療依據(jù)；（2）用于慢性粒細胞白血病早期診療依據(jù)；（3）可作為慢性粒細胞白血病愈后判斷依據(jù)。腫瘤遺傳學主題知識講座第34頁3590%長臂增加14號染色體（14q+）

原因：der(14)t(8；14)(q24；q32)易位形成8q-和14q+染色體;同時伴有15號染色體長臂末端缺失

del(15)(q13q15)

四、Burkitt淋巴瘤

(BurkittLymphoma)腫瘤遺傳學主題知識講座第35頁36EB病毒感染病理改變腫瘤遺傳學主題知識講座第36頁37

結果

8q24轉移至14q32myc與IgH結合

BCR1（22q11）ABL（9q34）易位癌基因激活融合基因腫瘤遺傳學主題知識講座第37頁38腫瘤中其它特異性標識染色體腫瘤遺傳學主題知識講座第38頁39染色體異常在腫瘤發(fā)生中作用染色體數(shù)目或結構改變可能造成不一樣分子事件發(fā)生，包含基因激活、失活、轉錄調(diào)整異常、擴增、缺失，并造成基因及相關區(qū)域結構改變。染色體病與腫瘤Down綜合征患者急性淋巴細胞性白血病發(fā)病率高達1/95（群體發(fā)病率為1/3000）；Klinefelter綜合征病人易繼發(fā)乳房癌或性腺母細胞瘤；Turner綜合征病人條索狀卵巢傾向于惡變?yōu)槁殉舶?。腫瘤遺傳學主題知識講座第39頁一、癌基因發(fā)覺與識別

4019，Rous發(fā)覺雞肉瘤病毒(RSV），提醒病毒中存在著病毒癌基因（v-oncogene）1970年，Martin分析野生型和變異株RSV病毒基因，證實其基因組中src病毒癌基因存在。第五節(jié)癌基因20世紀初，患白血病家禽細胞提取物注入正常家禽體內(nèi)可引發(fā)白血病，提醒腫瘤細胞中含有病毒。1969年，Huebner&Hodaro提出癌基因假說，提醒全部細胞中都含有致癌基因。腫瘤遺傳學主題知識講座第40頁4180年代初，Weinberg等幾個試驗室經(jīng)過轉染試驗證實人體細胞中原癌基因之一H-ras存在。1975年，Evarmus&Bishop證實正常細胞中存在與v-src同源序列，稱原癌基因（pro-oncogene）或細胞癌基因(c-oncogene)1971年，Duesberg分析野生型和變異株RSV病毒基因組，提醒src基因在基因組RNA3’端，且與生長和增殖無關。腫瘤遺傳學主題知識講座第41頁42經(jīng)過轉染試驗證實人體細胞中癌基因H-ras。腫瘤遺傳學主題知識講座第42頁43

了解：

細胞癌基因是細胞正常生長、分化所必需，是生長發(fā)育過程中所不可缺乏。在發(fā)育過程中一定時間、一定組織中定量表示，產(chǎn)生生命活動中所必需蛋白質(zhì)，促進一些生命過程進行，使生長發(fā)育得以實現(xiàn)。在機體生長發(fā)育過程完成后多處于關閉狀態(tài)，即不表示或低表示。一旦在錯誤時間，不恰當?shù)攸c，不適量表示即可能造成細胞無限制增加而趨于惡性轉化。腫瘤遺傳學主題知識講座第43頁44

正常細胞內(nèi)存在細胞癌基因，

病毒經(jīng)過轉導作用從正常細胞中復制細胞癌基因，并納入病毒基因組中，使其轉變?yōu)槭拱屑毎l(fā)生惡性轉化病毒癌基因。①序列上高度同源②c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子③v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌腫瘤遺傳學主題知識講座第44頁45了解：

細胞癌基因是細胞正常生長、分化所必需，是生長發(fā)育過程中所不可缺乏。在發(fā)育過程中一定時間、一定組織中定量表示，產(chǎn)生生命活動中所必需蛋白質(zhì)，促進一些生命過程進行，使生長發(fā)育得以實現(xiàn)。在機體生長發(fā)育過程完成后多處于關閉狀態(tài)，即不表示或低表示。一旦在錯誤時間，不恰當?shù)攸c，不適量表示即可能造成細胞無限制增加而趨于惡性轉化。腫瘤遺傳學主題知識講座第45頁461.廣泛存在于生物界中，從酵母到人細胞普遍存在。2.在進化過程中，基因序列高度保守。3.它們存在對維持細胞正常生理功效、調(diào)控細胞生長、增殖和分化起主要作用。4.在機體生長發(fā)育過程完成后多處于關閉狀態(tài)，即不表達或低表示。5.在一些原因（逆轉錄病毒、射線、化學誘變劑等）作

用下，發(fā)生數(shù)量上或結構上改變時，一旦被激活，

就會轉變?yōu)榘┗?，使細胞癌變。癌基因特點：腫瘤遺傳學主題知識講座第46頁二、原癌基因功效和分類（一）生長因子

經(jīng)過與特異細胞膜受體結合，刺激細胞生長活性等多效應多肽類物質(zhì)。

sis家族=人血小板源生長因子間葉組織細胞分裂生殖（二）生長因子受體

含有酪氨酶激酶活性，與生長因子結合可開啟細胞核內(nèi)相關基因，從而促進細胞分裂增殖。src家族，表皮生長因子受體

47

依其編碼產(chǎn)物功效及生化特征不一樣分類：腫瘤遺傳學主題知識講座第47頁（四）核轉錄因子

調(diào)控目標基因或基因家族表示核蛋白，是轉錄起始過程中RNA聚合酶所需輔助因子。c-mycmybfosjun（五）細胞凋亡調(diào)控因子

調(diào)整正常細胞增殖與程序性死亡之間平衡因子。bcl-2

48（三）信號轉導因子

一系列胞內(nèi)信息傳遞體系，將接收到生長信號由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進細胞生長。

ras家族腫瘤遺傳學主題知識講座第48頁49腫瘤遺傳學主題知識講座第49頁50癌基因在細胞內(nèi)分布腫瘤遺傳學主題知識講座第50頁三、原癌基因激活機制普通分為3類:基因突變基因擴增染色體重排51腫瘤遺傳學主題知識講座第51頁（一）基因突變（genemutation）

原癌基因發(fā)生單個堿基突變、移碼突變、基因重排或其它結構改變，使其編碼蛋白質(zhì)結構發(fā)生改變而被激活。52GGCGTC甘氨酸纈氨酸膀胱癌基因ras

K-ras

N-ras

H-ras

12

13

61腫瘤遺傳學主題知識講座第52頁53（二）基因擴增（geneamplification）雙微體（doubleminute,DM）：擴增DNA脫離染色體,分散為成雙球型染色質(zhì)小體。均染區(qū)（homogeneouslystainingregion，HSR）:是染色體顯帶染色時在正常區(qū)帶之外一段均勻染色區(qū)域

基因拷貝倍增神經(jīng)母細胞瘤N-myc200倍原癌基因經(jīng)過復制使其拷貝數(shù)大量增加而激活。腫瘤遺傳學主題知識講座第53頁（三）染色體重排

染色體斷裂與重排，造成無活性或活性較低細胞癌基因在染色體上位置發(fā)生改變，易位到開啟子、增強子或轉錄調(diào)控原件附近，或與其它高表示基因形成融合基因而被激活。541.轉錄激活：（1）開啟子插入病毒中含有開啟子功效片段，一旦整合到細胞癌基因旁可使之激活。ALV---禽類白血病病毒腫瘤遺傳學主題知識講座第54頁55原癌基因因為易位至免疫球蛋白或T細胞受體基因附近，使原癌基因轉錄受其調(diào)整因子調(diào)控，異常表示而激活。（2）易位q24q32腫瘤遺傳學主題知識講座第55頁2.融合基因產(chǎn)生56

原癌基因abl(9q34)和bcr(22q11)融合，形成融合基因bcr/abl，編碼融合蛋白含有較高酪氨酸激酶活性，從而致病。慢性粒細胞白血病腫瘤遺傳學主題知識講座第56頁第四節(jié)腫瘤抑制基因

57腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene,TSG）：正常細胞中存在一類含有抑制腫瘤發(fā)生基因。抑癌基因與原癌基因區(qū)分：原癌基因是顯性基因，一個等位基因突變即可顯示致癌效應；抑癌基因是隱性基因，一個抑癌等位基因發(fā)生突變，不會發(fā)生致癌效應。即只有當一對等位基因突變形成隱性純合，才喪失功效，失去抑制腫瘤發(fā)生作用，故亦稱隱性癌基因。腫瘤遺傳學主題知識講座第57頁Harris（1969）58一、腫瘤抑制基因發(fā)覺（一）體細胞雜交試驗證實：特定正常染色體可抑制各種癌細胞致瘤性生長。推測：在正常細胞中可能存在另一個抑制腫瘤基因。腫瘤遺傳學主題知識講座第58頁（二）克隆第一個TSG–RB1976年，F(xiàn)rancke檢測多個視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）患者

Chr缺失情況，最終確定于13q14591985年，Cavanee證實在RB腫瘤細胞中存在13q14雜合性丟失，且丟失是正常等位基因。雜合性丟失：腫瘤細胞中雜合性等位基因中一個丟失現(xiàn)象。腫瘤遺傳學主題知識講座第59頁601983年，Cavanee

用13q12-q14片段為探針，經(jīng)雜交試驗確

證存在此區(qū)域存在一個4.7kb基因1986年，F(xiàn)riend首先分離一cDNA克?。?/p>

LeeWH進行了RB基因測序。1988年，SuHuangHJ用反轉錄酶為載體將RB基因導入

RB細胞系，基因表示并抑制腫瘤特征，證實RB

是一個腫瘤抑制基因。腫瘤遺傳學主題知識講座第60頁61二、部分主要腫瘤抑制基因（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（retinoblastomagene，RB）腫瘤遺傳學主題知識講座第61頁62Rb與細胞周期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Rb及其產(chǎn)物在細胞周期G1期發(fā)揮調(diào)控Rb蛋白質(zhì)是細胞周期G1/S期調(diào)整因子，起DNA復制阻斷作用，它能與轉錄因子E2F結合，抑制DNA復制。Rb突變使其蛋白質(zhì)失活，E2F被釋放，誘導DNA不停復制，使細胞無休止地分裂。腫瘤遺傳學主題知識講座第62頁

50％腫瘤細胞中，能夠檢測到p53發(fā)生了突變

與RB作用相同，亦為隱性純合性致癌63（二）p53基因39317腫瘤遺傳學主題知識講座第63頁64P53與細胞周期MDM2P53P21/WAF1/CIP1BAXP53RepairCDK癌蛋白P53參加：細胞周期調(diào)控DNA修復細胞凋亡腫瘤遺傳學主題知識講座第64頁65P53與細胞增殖：能與DNA損傷部位結合ATM磷酸化P53，磷酸化P53上調(diào)p21Cipl基因轉錄，P21Cipl能與各種CDK-cyclin復合物結合，抑制CDKs激活，阻滯G1/S過渡，為DNA修復提供足夠時間。

腫瘤遺傳學主題知識講座第65頁66P53促凋亡機制

P53經(jīng)過與Bcl-2基因相互作用，下調(diào)Bcl-2表示。P53誘導細胞凋亡靶蛋白表示（線粒體和死亡受體介導）。P53誘導線粒體內(nèi)凋亡相關蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表示，并觸發(fā)細胞色素C釋放和caspase活化。P53誘導死亡受體Fas表示。P53能使死亡受體再定位于細胞膜上。腫瘤遺傳學主題知識講座第66頁第六節(jié)腫瘤發(fā)生遺傳學說

67一、腫瘤單克隆起源假說

腫瘤是由單個突變細胞增殖后代，即為突變細胞單克隆增殖細胞群。轉化增殖腫瘤遺傳學主題知識講座第67頁68腫瘤克隆特征例證：1.Burkitt淋巴瘤中全部淋巴瘤細胞都發(fā)生相同染色體重排。t（8；14）（q24；q32）、t（2；8）（p12；q24）、t（8；22）（p24；p11）q32q32q24q24c-mycκ-IgLp12λ-IgLp11q24c-myc

822

82腫瘤遺傳學主題知識講座第68頁69腫瘤克隆特征例證：AaaAX連鎖基因：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶基因G6PD活性染色體判定2.女性惡性腫瘤，全部腫瘤細胞都含有相同失活X染色體。腫瘤遺傳學主題知識講座第69頁視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）70

遺傳性

非遺傳性（散發(fā)型）AD遺傳散發(fā)家族史無雙側單側(約90%）早發(fā)晚發(fā)20～25%75～80%二、腫瘤二次突變學說20世紀70年代，Knudson同是一個腫瘤,為何現(xiàn)有遺傳型又有散發(fā)型?發(fā)病年紀又不一樣呢?腫瘤遺傳學主題知識講座第70頁

1971年,Knudson提出二次突變學說(twohitstheory)，用來解釋腫瘤發(fā)生中遺傳原因作用方式。711.遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細胞或由父母遺傳而來，結果患兒出生時每一個細胞均帶有一個突變，成為突變雜合子；2.在此基礎上，若在出生后體細胞發(fā)生第二次突變，兩次突變累加，即可完成始動（initiation)，而從良性細胞變成惡性細胞。二次突變學說:腫瘤遺傳學主題知識講座第71頁723.惡性細胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段，形成惡性細胞克隆。4.在非遺傳性病例中，兩次突變都是體細胞突變，而且必須在同一個體細胞中兩次發(fā)生獨立才能完成始動過程。這種機會比較少，需要經(jīng)過漫長過程積累。malignanttransformation腫瘤遺傳學主題知識講座第72頁73腫瘤遺傳學主題知識講座第73頁三、腫瘤發(fā)生多步驟損傷學說74

腫瘤發(fā)生過程中，包括多個基因聯(lián)合作用，每個基因改變只完成其中一個步驟。1983，Land等H-ras細胞過量增殖H-ras腫瘤細胞v-myc腫瘤遺傳學主題知識講座第74頁75

結腸癌形成模式圖APC-----結腸癌基因原癌基因DCC-----結腸癌缺失基因，抑癌基因腫瘤遺傳學主題知識講座第75頁761.細胞癌變往往需要多個腫瘤相關基因協(xié)調(diào)作用，經(jīng)過多個階段演變，不一樣階段包括不一樣腫瘤相關基因激活與失活。2.基因失活在時間上有先后次序，在空間位置上也有一定配合，這些基因共同作用，最終形成腫瘤表型。轉錄水平改變：開啟子插入DNA擴增轉錄產(chǎn)物結構改變：基因突變基因融合

癌基因活化形式腫瘤遺傳學主題知識講座第76頁第七節(jié)臨床上遺傳腫瘤

77一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征少數(shù)起源于神經(jīng)或胚胎組織腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。遺傳性腫瘤即使少見，但在腫瘤病因學研究上有主要意義。腫瘤遺傳學主題知識講座第77頁（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB)

1.起源：視網(wǎng)膜核層原始細胞，多在兒童期（多在4歲以前），發(fā)生率約1/0～1/100002.臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才輕易被發(fā)覺，稱為“貓眼”。今后穿破角膜、鞏膜向眼外生長。78腫瘤遺傳學主題知識講座第78頁視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）79

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側單側(約90%）早發(fā)晚發(fā)20～25%75～80%腫瘤抑制基因rb為腫瘤抑制基因腫瘤遺傳學主題知識講座第79頁（二）腎母細胞瘤（Wilms瘤，WT)1.起源：起源腎內(nèi)殘留后腎胚芽組織，嬰幼兒惡性胚